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Herbin-Stodin Schmerztabletten

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Herbin-Stodin Schmerztabletten

Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Coffein


2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Apothekenpflichtig


3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Analgetisches Kombinationspräparat

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Tablette enthält 250 mg Acetylsalicylsäure, 200 mg Paracetamol, 50 mg Coffein.

3.3 Sonstige Bestandteile

Talkum, Maisstärke, Stearinsäure (Ph. Eur.)


4. Anwendungsgebiete

Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren bei:

akuten leichten bis mäßig starken Schmerzen.

Hinweis:

Schmerzmittel sollen längere Zeit oder in höheren Dosen nicht ohne Befragen des Arztes ange­wendet werden.


5. Gegenanzeigen

Herbin-Stodin Schmerztabletten dürfen nicht angewendet werden bei


Das Arzneimittel darf nur nach Rücksprache mit dem Arzt verwendet werden bei:

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Da der Einfluß einer Prostaglandinsynthese-Hemmung auf die Schwangerschaft ungeklärt ist, sollten Herbin-Stodin Schmerztabletten im 1. und 2. Trimenon nicht eingenommen werden. Eine Einnahme im letzten Trimenon ist kontraindiziert.


Die Wirkstoffe gehen in die Muttermilch über.


Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden (s. a. Ziff. 13 und 14).

Hinweise:

Über die Anwendung der fixen Kombination bei Kindern und Jugendlichen liegen keine aus­reichenden Erkennt­nisse vor. Darüber hinaus soll wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure die fixe Kombination bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnah­men nicht wirken. Sollte es bei diesen Erkrankungen zu langanhaltendem Erbrechen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein, einer sehr seltenen, aber unter Umständen lebensbedrohlichen Krankheit, die unbe­dingt sofortiger ärztlicher Be­handlung bedarf.


Bei Patienten mit Hyperthyreose sollte das Schmerz­mittel nur auf ärztliche Anordnung einge­nommen werden.


6. Nebenwirkungen

Zahlreiche der folgenden unerwünschten Arzneimittel­wirkungen sind eindeutig dosis­abhängig und individuell unterschiedlich.

Durch den Acetylsalicylsäureanteil bedingt können fol­gende unerwünschte Arzneimittel­wirkungen auftreten:


Häufig:

gastrointestinale Beschwerden, wie Magenschmerzen, Mikroblutungen.


Gelegentlich:

Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle.


Selten:


In Einzelfällen sind beschrieben:

Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Hypoglykämie sowie besonders schwere Hautreak­tionen (bis hin zum Erythema exsudativum multiforme).


ZNS-Störungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Erbrechen, Tinnitus, Sehstörung oder Somnolenz sowie Eisen­mangelanämie können bei längerdauernder oder chroni­scher An­wendung auftreten (s. a. Überdosierung). Zu Störungen des Säure-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kann es bei Anwendung hoher Dosen und bei entspre­chender Disposition kommen (s. a. Überdo­sierung).


In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nicht-steroi­dalen Anti­phlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht mögli­cher­weise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkmechanismus der nicht-steroidalen Antiphlogistika.

Wenn während der Anwendung von Herbin-Stodin Schmerztabletten Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüg­lich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine anti­infektiöse / anti­bio­tische Therapie vorliegt.


Bedingt durch den Paracetamolanteil kann es selten zum Auftreten von Hautrötungen, sehr selten zu allergi­schen Reaktionen mit Exanthemen kommen. In Einzel­fällen sind für den Wirkstoff Par­acetamol weiter­gehende Überempfindlichkeitsreaktionen (Quincke-Ödem, Atemnot, Schweißaus­bruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock) be­schrieben worden. Äußerst selten sind eine allergische Thrombozytopenie oder Leuko­penie, in Einzelfällen eine Agranulozytose oder Panzyto­penie beschrieben worden. In Einzelfällen ist ein Bronchospasmus bei prädisponierten Personen ausge­löst worden (An­algetika Asthma).


Der Coffeinanteil in Herbin-Stodin Schmerztabletten kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Pulsbeschleunigung und Magenbe­schwerden führen.


Es liegen keine Erkenntnisse vor, daß bei bestimmungs­gemäßem Gebrauch durch die fixe Kombi­nation Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.


7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Acetylsalicylsäure erhöht/verstärkt

Acetylsalicylsäure vermindert die Wirkung von:


Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber füh­ren, wie z. B. spezielle Schlafmittel und Antiepileptika (u. a. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) sowie Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Pa­racetamol Leberschäden hervorgerufen werden. Gleiches gilt bei Alkoholmißbrauch. Durch die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magen­entleerung führen, wie z. B. Propanthelin, können die Aufnahme und der Wirkungs­eintritt von Paracetamol verzögert werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Mitteln, die zu einer Beschleunigung der Magenentlee­rung führen, wie z. B. Metoclopramid, bewirkt eine Beschleunigung der Auf­nahme und des Wirkungseintritts von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlor­amphenicol kann die Aus­scheidung von Chloramphenicol deutlich verlangsamt sein mit dem Risiko der erhöhten Toxizität.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird die Neigung zur Aus­bildung einer Neu­tropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleich­zeitig mit Zidovudin angewendet werden.


Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbitura­ten, Antihistaminika etc. Coffein wirkt synergistisch gegenüber den tachykarden Wirkun­gen von z. B. Sympa­thomimetika, Thyroxin etc. Bei Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum können die Wechselwirkungen im ein­zelnen unterschiedlich und nicht voraussehbar sein (z. B. Benzodiazepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rauchen be­schleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herab­gesetzt. Coffein erhöht das Abhängigkeitspotential von Substanzen vom Typ des Ephedrin.


Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.


Es gibt keine Evidenz, daß ein mögliches Abhängig­keitspotential von Analgetika wie Acetylsalicyl­säure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theo­retischer Über­legungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Er­kenntnis­materials ein eigen­ständiges Mißbrauchpotential von Coffein in Kom­bination mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.


Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephro­toxischen Sub­stanzen, vorbestehender Nierenschädigung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierenschä­digung disponieren, zu einem erhöhten Erkran­kungs­risiko für eine Analge­tika-Nephropathie führen.


8. Warnhinweise

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln ist gefährlich. Sie kann zu irrepa­rablen Gesundheits­schäden führen.


Ganz allgemein kann die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nieren­schädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Anal­getika-Nephropathie) führen.


9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.


10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet nehmen Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre 1-2 Herbin-Stodin Schmerztabletten (entsprechend 250-500 mg Acetylsalicylsäure, 200-400 mg Paracetamol und 50-100 mg Coffein) ein, wenn erforderlich bis zu 3 mal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).

Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre 3 mal 2 Herbin-Stodin Schmerztabletten (entsprechend 1500 mg Acetylsalicylsäure, 1200 mg Paraceta­mol und 300 mg Coffein).


11. Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit gelöst oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit ein­zu­nehmen. Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärzt­lichen Rat nicht länger als 3 - 4 Tage und nicht in höherer Dosierung angewendet werden.


12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Die Symptome und die Therapie einer Überdosierung von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemöglich­keiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zu­sammen.


Die Einnahme überhöhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 - 48 Stunden führen. Es können sich Leberfunktions­störungen durch Leberzellnekro­sen bis hin zum Leber­koma - auch mit tödlichem Ausgang - entwickeln. Unabhängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli be­schrieben worden.


Als Symptome einer Paracetamolintoxikation können in der


1. Phase (1. Tag):

Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allge­meines Krankheitsgefühl auftreten.


2. Phase (2. Tag):

Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Leibschmerzen, Lebervergrößerung, Trans­aminasen- und Bilirubinanstieg, verlängerte Thromboplastinzeit, Rückgang der Urin­ausscheidung.


3. Phase (3. Tag):

Hohe Transaminasewerte, Ikterus, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie, Übergang in Leberkoma.

Symptome der akuten Acetylsalicylsäure-Intoxikation:

Plasmakonzentrationen ab 300 - 350 µg Salicylsäure/ml können toxische Symptome, Konzentra­tionen ab etwa (400-) 500 µg/ml komatös-letale Zustände bewirken.


Neben Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hy­pokaliämie), Hypogly­kämie, Hautausschlägen sowie gastrointestinalen Blu­tungen werden Hyperventilation, Ohrensausen, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Kopf­schmerzen, Schwindel, Verwirrtheitszustände beobach­tet. Bei schweren Ver­giftungen können Delirien, Tremor, Atemnot, Schweißausbrüche, Exsikkose, Hyper­ther­mie und Koma auftreten.


Unterschieden werden davon die chronischen Über­dosierungen von Acetylsalicylsäure mit über­wiegend zentralnervösen Störungen ("Salicylismus"; vergl. Nebenwirkungen).


Vergiftungssymptome durch Coffein (zentralnervöse Symptome, Herz-Kreislauf-Reaktio­nen bis hin zu Myokardschäden) können zusätzlich auftreten bei Aufnahme großer Men­gen in kurzer Zeit.


Therapie:

Bereits bei Verdacht auf Intoxikationen mit Herbin-Stodin Schmerztabletten ist aufgrund des Par­acetamolanteils nach einer Magen­spülung innerhalb der ersten 6 Stunden und der Be­stimmung der Plasmakonzentration von Paracetamol die intravenöse Gabe von SH-Grup­pen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll.


Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von Paracetamol abgesenkt werden.


Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den übli­chen Maßnahmen in der Intensivmedizin.


Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Intoxi­kationssymptome von Acetylsalicylsäure und Coffein entsprechen den üblichen Maßnahmen zur Verminderung der Resorp­tion des Wirkstoffes (Magenspülung und Gabe von Medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaus­haltes sowie der gestörten Temperatur­regulation und Atmung.


Zentral-nervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdo­sierung von Coffein können mit Benzo­diazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie mit b-Adrenozeptor-Antagonisten (Betarezeptoren-Blockern) behandelt werden.


13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bio­verfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforder­lich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Paracetamol ist eine analgetische, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Sub­stanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig ge­klärt. Nachgewiesen ist, daß durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der cerebralen als der peri­pheren Prostaglandin­synthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Ef­fektes endogener Pyro­gene auf das hypothalamische Temperaturregulations­zentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyre­tischen Wirkung.


Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nicht­steroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Sa­licylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirk­eigenschaften. Als Wirk­prinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prosta­noide Prostaglandin E2, Prostaglandin I2und Thrombo­xan A2beschrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozy­tenaggrega­tionshemmende Wirkung.


Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeu­tischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosin­rezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurz­fristig Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und ‑fähigkeit.


Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschie­dene sich ergänzende Wirkungsme­chanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyper­thermie belegt. In einer humanpharmakolo­gischen Unter­suchung konnte experimentell eine additive analge­tische Wirkung bestimmt werden. Die relative analge­tische Wirkungsstärke der Kombination von Acetylsalicylsäure, Pa­racetamol und Coffein wird in ver­schiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und führt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Stu­dien um 19 - 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen anal­getischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte gekürzt.


13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Eine akute Vergiftung mit tödlichem Ausgang kann beim erwachsenen Menschen ab einer einmali­gen Dosis von 10 g, bei Kindern ab 3 g Acetylsalicylsäure eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Ver­sagen der Atemfunktion ein (siehe Ziffer 12).


Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plasmakonzentrationen von 200 - 300 µg/ml nach 4 h, 100 - 150 µg/ml nach 8 h, 50 - 80 µg/ml nach 12 h und 30 - 45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma he­paticum führen. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Enzym­induktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxi­schen Dosen von Paracetamol Leberschä­den auslösen.


Vergiftungssymptome können ab 1 g Coffein auf­treten, wenn es in kurzer Zeit aufgenom­men wird.


Die akute Toxizität der Kombination der Einzel­substanzen wurde im Tierexperiment über­prüft.

b) Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildverände­rungen, Degeneration des Leber- und Nieren­parenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Verän­derungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurück­zuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die ent­sprechenden Organveränderungen sind auch beim Menschen nach­gewiesen. Daher sollte Paracet­amol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden. Fälle reversibler, chronischer aggressiver Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungs­dauer von einem Jahr beschrieben. Orale Tagesdosen mit deutlich leberschädigender Wirkung liegen bei Nicht­alkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxi­kationssysteme bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können.


Acetylsalicylsäure und der Metabolit Salicylsäure wirken aufgrund ihres Wirkungsmecha­nismus und auch lokal gewebsschädigend und schleimhautreizend. Schon bei therapeuti­scher Dosierung können Ulzera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt entstehen. Bei chronischer Anwendung kann es daher zur Anämie (Eisenmangelanämie) kommen. Lie­gen Ulzera im Magen-Darm-Trakt vor, besteht wegen der durch Acetylsalicylsäure verrin­gerten Gerinnungsfähigkeit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blutungen. Außer diesen unerwünschten Wirkungen zeigten sich in Tierstudien nach akutem und chronischem Ein­satz von Acetylsalicylsäure in hohen Dosen Nierenschäden.


Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen therapeutisch nicht rele­vanten Dosen Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor.


Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestinalen Reizwirkung der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.


Es liegen Untersuchungen mit der Kombination von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhöhung des Risikos der Hepatotoxizität der Kombination auf­zeigen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperi­menten, daß das hepatotoxische Potential von Paracetamol durch Kombination mit Acetylsalicylsäure abgeschwächt wird. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann z. Zt. nicht ab­geklärt werden.


In einer 6 Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicylsäure - Paracetamol - Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxischen Effekte auf. Ob ein erhöhtes Risiko der Ausbildung einer Analge­tikanephropathie besteht, ist bisher nicht unter­sucht.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen unter­sucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nicht-toxischen Dosisbereich.


Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in-vitro ein chromosomenbrechendes Potential. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deutet darauf hin, daß in-vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind.


Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanze­rogene Wirkung von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein.


Langzeituntersuchungen mit der Kombination der drei Stoffe wurden nicht durchgeführt.

d) Reproduktionstoxizität

Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta.


Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hin­weise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.


Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen ge­zeigt. Implan­tationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind be­schrieben worden.


Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fe­totoxische, aber keine teratogenen Wirkungen beobachtet.


Zu Erfahrungen am Menschen und Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit s. Ziffer 14. "Sonstige Hinweise".


13.3 Pharmakokinetik

Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen ist konzentra­tionsabhängig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicylsäure) wurden gefunden. Im Liquor und in der Synovialflüssig­keit ist Sali­cylsäure nach Einnahme von Acetylsalicylsäure nachweisbar. Die absolute Bioverfügbar­keit von anal­getisch/antipyretischen Dosen nach oraler Applika­tion beträgt 60 - 70 %.


Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5 - 1,5 Stunden bis zum Er­reichen maximaler Serum­konzentrationen) und vollständig resorbiert.


Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen, kaum je­doch über 50 %.

Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, in erster Linie durch di­rekte Konjugation mit Glukuron- und Schwefelsäure (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxylierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertzeit beträgt 1,5 - 2,5 Stunden, voll­ständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wir­kung und die durch­schnittliche Wirk­dauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.


Acetylsalicylsäure wird vor, während und nach der Re­sorption in ihren aktiven Haupt­metaboliten Salicyl­säure umgewandelt. Salicylsäure und ihre Metaboliten werden über­wiegend über die Niere ausgeschieden. Hauptmetaboliten sind das Glycinkonjugat der Salicyl­säure (Salicylursäure), das Ether- und das Esterglu­kuronid der Salicylsäure (Sali­cylphenolglukuronid und Salicylacetylgluku­ronid) sowie die durch Oxidation von Salicyl­säure entstehende Gentisinsäure und deren Glycin­konjugat.

Der Acetylrest der Acetylsalicylsäure wird teilweise bereits während der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes hydrolytisch abgespalten. Maximale Plasmaspie­gel werden nach 0,3 - 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Metabolisierung von Sa­licylsäure kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminations­halbwertzeit zwischen 2 und 30 Stunden).


Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertzeit von 2-13 min. und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die Cmaxinnerhalb von 30 - 40 min. er­reicht, sie lag bei 9 - 10 µg/ml. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollstän­dig bioverfügbar.

Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 - 40 %, und das Verteilungsvolumen beträgt 0,52 - 1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta­schranke und tritt auch in die Muttermilch über.


Die Plasmahalbwertzeit für Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 h, sie zeigt jedoch starke inter- und intra­individuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9 - 10 h gemessen. Coffein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert. Im 48-h-Sammel­harn fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8 % unverän­dertes Coffein waren. 1-Methylharn­säure (12 - 38 %), 1-Methylxanthin (8 - 19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces ent­hielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit trat die 1,7-Dimethylharnsäure auf, die 44 % der Gesamt­menge ausmachte.


Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleich­bare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeit­punkte maxi­maler Plasmakonzentrationen, sich nicht behindernde Biotransforma­tionsschritte und keine gegenseitige Be­hinderung bei der renalen Elimination.

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in bezug auf die pharma­koki­netischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.


13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1993 durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an 18 Probanden ergab im Ver­gleich zum Referenzpräparat die nachfolgend dargestellten mittleren Plasmaspiegelverläufe (Kon­zentrations-Zeit-Dia­gramm):

Salicylsäurekonzentration

Mittelwertskurven, linear


Coffeinkonzentrationen Paracetamolkonzentrationen

Mittelwertskurven, linear Mittelwertskurven, linear


14. Sonstige Hinweise

Ohne ärztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur kurzfristig zur Behebung akuter Schmerzen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, daß die kombinierte Lang­zeitanwendung der Wirkstoffe Para­cetamol und Acetylsalicylsäure in diesem Arzneimittel zu einer höheren Nierentoxizität führen könnte als die Anwendung der Einzel­substanzen.


Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorgetäuscht werden. Gegebenenfalls ist ärztlicher Rat einzuholen.

Personen, die durch Krankheit oder berufliche Exposi­tion oder aufgrund familiärer Dispo­sition eine Schädi­gung der Niere erlitten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infek­tionen und Entzün­dungen der Niere und der ableitenden Harnwege, sollten dieses Arzneimittel nicht oder nur in Einzelfällen einnehmen. Die häufigere Ein­nahme sollte ebenfalls vermieden werden bei Diabetes mellitus, Alkoholismus, Rheuma­therapie, Dehydratation (z. B. nach Durch­fällen, hohen Außentemperaturen, exzessiver körperlicher Bela­stung mit starkem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blutdruck, Trau­men (s. auch Wechselwirkungen).

Bei längerem hochdosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Analgetika können Kopf­schmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis da­hin soll die Wieder­einnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die er­neute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.

Bei Einnahme vor operativen Eingriffen ist der Arzt/ Zahnarzt zu befragen bzw. zu infor­mieren.

Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter Magen- und Darm-Ulzerationen ge­litten haben, und bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden sowie bei Patien­ten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz ist eine besonders sorgfältige Über­wachung der Behandlung erforderlich. Bei Auftreten von schwarzem Stuhl (Teerstuhl) ist sofort der Arzt zu be­nachrichtigen.

Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Patienten, die überempfindlich oder mit asthmaähn­lichen Zuständen auf Salicylate oder verwandte Stoffe reagieren, nur unter bestimmten Vorsichtsmaß­nahmen erfolgen (Notfall­bereitschaft). Patienten mit Asthma oder Nasen­schleimhautschwellung (sog. Nasenpolypen) reagieren häufiger als andere Kranke auf nichtsteroidale Antirheumatika mit Asthmaanfällen, ört­licher Haut- oder Schleimhaut­schwellung. Entsprechendes gilt generell für Allergiker.

Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei prä­dispo­nierten Patien­ten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall aus­lösen.


Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit des Kombinationspräparates in der Schwan­gerschaft vor.


Aus Untersuchungen an zahlreichen (923) Mutter-Kind-Paaren haben sich keine Hinweise auf einen Zusammen­hang zwischen der Anwendung von Paracetamol während der ersten drei bis vier Monate der Schwangerschaft und dem Auftreten von Fehlbildungen ergeben. Dennoch sollte Par­acetamol während der Schwangerschaft nur unter strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhält­nisses angewendet werden. Paracetamol sollte nicht über län­gere Zeit, in hoher Dosierung oder in Kombi­nation mit anderen Arzneimitteln eingenom­men werden, da die Sicherheit der Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist. Eindeutige epidemiologische Befunde für ein erhöhtes Fehlbildungs­risiko von Acetylsalicylsäure lie­gen für den Menschen nicht vor. Die Einnahme von Salicylaten im 1. Trimenon der Schwangerschaft ist in verschiedenen epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko (Gaumenspalten, Herz­mißbildungen) in Zusammenhang gebracht wor­den. Dieses Risiko bei normalen therapeutischen Dosen erscheint jedoch gering zu sein, da eine prospektive Studie mit ca. 32.000 exponierten Mutter-Kind-Paaren keine Assozia­tion mit einer erhöhten Fehlbildungsrate ergab. Im letzten Trimenon der Schwangerschaft kann die Ein­nahme von Salicylaten zu einer Verlängerung der Gestationsdauer und zur Wehenhemmung führen. Bei Mutter und Kind ist eine gesteigerte Blutungsneigung beo­bachtet worden. Insbesondere bei Frühgeborenen kann es bei einer Einnahme kurz vor der Geburt zu intra­cranialen Blutungen kommen. Ein vorzei­tiger Verschluß des Ductus arteriosus beim Feten ist möglich.


Für Coffein ist bei therapeutisch relevanten Dosen oder auch Kaffeegenuß kein erhöhtes Risko in Bezug auf Schwangerschaftsverlauf und Entwicklung des Kindes beobachtet worden.


Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufge­nommenes Coffein beeinträchtigt werden. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Pa­racetamol und Acetyl­salicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurz­fristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht er­forderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte ab­gestillt werden.


15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 12 Monate.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.


16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über 25° lagern.


17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Tabletten zum Einnehmen.

Originalpackung mit 10 (N 1) und 20 (N 2) Tabletten


18. Stand der Information

Januar 2005


19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Lorenz Arzneimittel GmbH

Laupendahler Landstr. 5

D-45239 Essen

Tel.: 02 01/4 99 55

Fax.:02 01/4 99 54

E-Mail: Lorenz-Arznei@t-online.de

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