1.3 Produkt Information

1.3.1 Fachinformation, Beschriftung auf Behältnis und äußerer Umhüllung, Gebrauchsinformation

1.3.1.1 Fachinformation

Künftig vorgesehener Wortlaut für die Fachinformation

Der Text befindet sich in der Anlage.

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Herphonal 100 mg

Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 139,44 mg Trimipraminhydrogenmaleat (entsprechend 100 mg Trimipramin).

Sonstige Bestandteile:

Jede Filmtablette enthält u. a. Lactose (als Monohydrat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Herphonal 100 mg sind weiße, längliche Filmtabletten mit drei Bruchkerben auf jeder Seite.

Die Filmtablette kann in vier gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere Unruhe.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung und Dauer der Anwendung müssen der individuellen Reaktionslage, dem Indikationsgebiet und der Schwere der Erkrankung angepasst werden. Hierbei gelten die Grundsätze, dass zwar bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis so klein wie möglich gehalten werden sollte, dass andererseits aber bei einem Nicht-Ansprechen der zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Mittelgradige Depressionen:

Initial 50 mg/Tag, allmähliche Steigerung auf eine Dosis, bei der - in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung - mit einem optimalen Therapieeffekt zu rechnen ist.

Bei mittelgradigen Depressionen beträgt die mittlere Tagesdosis 100-150 mg.

Schwere Depressionen:

Unter Berücksichtigung starker interindividueller Schwankungen beträgt die mittlere Tagesdosis bei schweren Depressionen 300-400 mg.

Besondere Patientengruppen:

Für Kinder unter 14 Jahren ist Trimipramin nicht vorgesehen. Ältere Patienten und Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand benötigen oft nur eine deutlich geringere Dosis. Das Arzneimittel sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist die Dosis sorgfältig anzupassen (siehe auch Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung:

Die Einleitung der Therapie ist durch schrittweise Dosissteigerung und die Beendigung der Behandlung durch langsame Verringerung der Dosis vorzunehmen.

Herphonal 100 mg sollte am besten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Um den schlafanstoßenden Effekt von Trimipramin optimal auszunutzen, sollte die Einnahme einer höheren Teildosis auf den Abend gelegt werden.

Während der schlafanstoßende Effekt relativ schnell einsetzt, ist mit einer antidepressiven Wirkung in der Regel erst nach 1-3 Wochen zu rechnen.

Dauer der Anwendung:

Die mittlere Dauer einer Behandlungsperiode bis zur Remission der Symptomatik beträgt im Allgemeinen 4-6 Wochen.

Bei endogenen Depressionen soll nach Rückbildung der depressiven Symptomatik die Behandlung eventuell mit einer verringerten Dosis für 4-6 Monate (max. 12 Monate) - in Abhängigkeit vom Grad der Sedierung - weitergeführt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Herphonal 100 mg darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Trimipramin, einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder anderen trizyklischen Antidepressiva

- akuter Alkohol-, Hypnotika-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation

- akuten Delirien

- gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern

- unbehandeltem Engwinkelglaukom

- Harnentleerungsstörungen, wie akuter Harnverhalt oder Prostatahypertrophie mit Restharnbildung

- Pylorusstenose

- paralytischem Ileus

- Kindern unter 14 Jahren

- Schwangerschaft und Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Herphonal 100 mg darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

- Prostatahypertrophie ohne Restharnbildung

- schweren Leber- oder Nierenschäden

- erhöhter Krampfbereitschaft (z. B. bei Epilepsie, Hirnschäden, Alkoholismus)

- Störungen der Blutbildung

- angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheiten, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien, Remissionsphase nach einem Myokardinfarkt oder andere Vorschädigungen des Herzens),

- gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlängern oder eine Hypokaliämie hervorrufen können (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen)

- älteren Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber orthostatischer Hypotonie und gegenüber Sedativa bzw. mit chronischer Verstopfung (Gefahr eines paralytischen Ileus)

- Hypokaliämie

- Bradykardie.

Herzkranke und ältere Patienten sollten, insbesondere bei hoch dosierter Langzeittherapie, regelmäßig kardiologisch kontrolliert werden.

Beim Auftreten einer manischen Verstimmung ist Trimipramin nicht angezeigt.

Während die beruhigende, dämpfende Wirkung von Trimipramin meist unmittelbar in den ersten Stunden einsetzt, ist die stimmungsaufhellende, antidepressive Wirkung in der Regel erst nach 1 bis 3 Wochen zu erwarten. Insbesondere selbstmordgefährdete Patienten sollten deshalb vor allem bei Behandlungsbeginn engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Herphonal 100 sollte nicht zur Behandlung von Depressionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. In Studien zur Behandlung von Depressionen in dieser Altersgruppe zeigten trizyklische Antidepressiva keinen therapeutischen Nutzen. Studien mit anderen Antidepressiva (SSRI, SNRI) haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von suizidalem Verhalten, Selbstschädigung und feindseligem Verhalten im Zusammenhang mit der Anwendung dieser Wirkstoffe gezeigt. Diese Risiken können für Trimipramin nicht ausgeschlossen werden. Außerdem ist Trimipramin in allen Altersgruppen mit einem Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verbunden. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen bezüglich Wachstum, Reifung sowie zur kognitiven Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor (siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

In Abhängigkeit vom jeweiligen Risiko (Auftrittswahrscheinlichkeit der Nebenwirkung und Risikolage des Patienten) sind in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Blutdruck, EKG, Blutbild, Leberfunktion und ggf. EEG vorzunehmen.

Da Trimipramin möglicherweise die Krampfschwelle erniedrigt, wird im Besonderen bei Epileptikern oder bei Verdacht auf Epilepsie eine EEG-Überwachung empfohlen.

Ein plötzliches Beenden einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit Trimipramin sollte vermieden werden, da hier mit Absetzerscheinungen wie Unruhe, Schweißausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen gerechnet werden muss.

Bei älteren Patienten mit Störungen des Stoffwechsels, der Nieren-, Leber- oder der Herzfunktion sind vor und während der Therapie mit Herphonal 100 mg entsprechende Kontrolluntersuchungen durchzuführen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Insbesondere sollte eine niedrige Anfangsdosierung mit anschließender langsamer Dosissteigerung und eine niedrige Erhaltungsdosis gewählt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Herphonal 100 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkung von Alkohol und die Wirkung anderer zentraldämpfend wirkender Pharmaka können bei gleichzeitiger Einnahme von Trimipramin verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die auch anticholinerg wirken (Phenothiazine, Antiparkinson-Mittel, Antihistaminika, Atropin), ist mit einer Verstärkung peripherer und zentraler Effekte (insbesondere Delir) zu rechnen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Serotonin-Rückaufnahme-Hemmstoffen (z.B. Fluvoxamin, Fluoxetin), Methylphenidat, Neuroleptika, Alprazolam, Disulfiram und Cimetidin kann es zu einer deutlichen Erhöhung vorher stabiler Plasmakonzentrationen von Trimipramin kommen.

Barbiturate und Phenytoin können die Elimination von Trimipramin beschleunigen.

Die Wirksamkeit sympathomimetischer Amine kann durch die gleichzeitige Gabe von Trimipramin erheblich verstärkt werden. Hier sei besonders auf vasokonstringierende Zusätze bei Lokalanästhetika hingewiesen.

MAO-Hemmer vom irreversiblen Hemmtyp müssen 14 Tage vor Beginn der Therapie mit Trimipramin in jedem Fall abgesetzt werden. Anderenfalls muss mit schweren Nebenwirkungen wie Erregung, Delir, Koma, Hyperpyrexie, Krampfanfällen und starken Blutdruckschwankungen gerechnet werden.

Trimipramin kann die Wirksamkeit der Antihypertensiva vom Typ des Guanethidins bzw. Clonidins mit der Gefahr einer Rebound-Hypertension bei mit Clonidin behandelten Patienten abschwächen. Die Wirksamkeit von Antiarrhythmika, besonders vom Typ I a (z. B. Chinidin) und Typ III (z. B. Amiodaron), kann durch Trimipramin verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika), zu einer Hypokaliämie führen (z. B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Trimipramin hemmen können (z. B. irreversible MAO-Hemmer, Imidazol-Antimykotika), ist zu vermeiden.

Bei einer Kombinationstherapie mit Neuroleptika kann es zur Erhöhung der Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums kommen. Auch bei einer zugleich bestehenden Therapie mit Cimetidin kann die Plasmakonzentration trizyklischer Antidepressiva erhöht werden.

Die Dosierung von Antiepileptika ist ggf. anzupassen, da Trimipramin die Krampfschwelle erniedrigen kann und mit einer erhöhten Krampfbereitschaft zu rechnen ist. Diese Patienten sind klinisch zu überwachen.

Bei Gabe von Valproinsäure sind die Patienten klinisch zu überwachen und, falls erforderlich, die Dosierung des trizyklischen Antidepressivums einzustellen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin kann es zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration des trizyklischen Antidepressivums kommen (auf Grund erhöhter Metabolisierung durch die Leber). Die Patienten sind klinisch zu überwachen und die Dosierungen ggf. anzupassen.

Nahrungsmittel:

Die im schwarzen Tee enthaltenen Gerbsäuren vermindern die Resorption und damit die Wirkung von Trimipramin.

Es ist nicht auszuschließen, dass auch der Genuss von Kaffee oder Fruchtsäften zu einer Wirkungsminderung durch Bildung schwer löslicher Komplexe mit Trimipramin führt, wie für andere Antidepressiva nachgewiesen wurde.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Trimipramin darf in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden, da keine ausreichenden Erfahrungen dafür vorliegen und begrenzte Untersuchungen an Tieren Hinweise auf Schädigungen der Nachkommenschaft (Embryoletalität und Missbildungen) gezeigt haben. Es ist nicht bekannt, ob wirksame Mengen der Substanz in die Muttermilch ausgeschieden werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit anderen zentralwirksamen Medikamenten oder mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Kraftfahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten zumindest während der ersten Tage der Behandlung unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems):

Gelegentlich: - Blutbildveränderungen wie Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie

Sehr selten: - Agranulozytose

Daher sollten unter der Behandlung mit Trimipramin, wie bei anderen trizyklischen Antidepressiva, regelmäßige Laborkontrollen mit Blutbildern und Leberenzymbestimmungen durchgeführt werden.

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Allergische Alveolitis mit und ohne Eosinophilie.

Allergische Reaktionen der Haut können auftreten.

Beim Auftreten allergischer Reaktionen ist Trimipramin sofort abzusetzen.

Endokrine Erkrankungen:

Gelegentlich: - Galaktorrhoe

- Erhöhung des Prolaktinspiegels, Gynäkomastie

- Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: - Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: - innere Unruhe

Gelegentlich: - Verwirrtheitszuständen und anderen deliranten Syndromen

Ein Umschlagen der Depression in Hypomanie oder Manie ist möglich.

Beim Auftreten einer manischen Verstimmung ist Trimipramin sofort abzusetzen.

Das Gleiche gilt für das Auftreten akut produktiver Symptome bei der Behandlung depressiver Syndrome im Verlauf schizophrener Erkrankungen.

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Trimipramin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom ist die mögliche Provokation eines pharmakogenen Delirs zu bedenken.

Absetzphänomene wie Unruhe, Schweißausbrüche, Übelkeit, Erbrechen und Schlafstörungen können bei einem plötzlichen Therapieabbruch einer längerfristigen hochdosierten Behandlung mit Trimipramin auftreten. Absetzphänomene können durch schrittweise Dosisreduktion vermieden werden.

Besonders zu Beginn der Behandlung können bei älteren Patienten Stimmungsschwankungen auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: - Tremor

Gelegentlich: - Parästhesien

Sehr selten: - cerebrale Krampfanfälle

- motorische Störungen (Akathisie, Dyskinesien)

- Polyneuropathien

Trimipramin kann insbesondere bei hoher Dosierung die Krampfschwelle erniedrigen, daher kann es bei erhöhter Anfallsbereitschaft (z. B. Entzugssyndrom nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen oder Barbituraten) vermehrt zu Krampfanfällen kommen.

Da die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von cerebralen Anfällen dosisabhängig ist, sollten die empfohlenen Höchstdosen insbesondere bei Risikogruppen nicht überschritten werden.

Augenerkrankungen:

Sehr häufig: - Akkommodationsstörungen

Sehr selten: - Glaukomanfälle

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich: - Tinnitus

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: - Hypotonie

- orthostatische Dysregulationen

- Tachykardie

Gelegentlich: - Kollapszuständen

Sehr selten: - Torsades de Pointes

Während der Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva sind besonders bei bestehenden Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, bei älteren Menschen sowie bei hoher Dosierung Herzrhythmus- und Reizleitungsstörungen (QRS-Verbreiterung, PR-Verlängerung, ST-Abflachung, Schenkelblock) möglich. Eine bestehende Herzinsuffizienz kann verstärkt werden.

Trimipramin kann das QT-Intervall im EKG verlängern. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Trimipramin abzubrechen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: - Mundtrockenheit

- Obstipation

- Verdauungsstörungen

- Übelkeit

Gelegentlich: - paralytischem Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr häufig: - meist passagere Anstiege der Leberenzymaktivitäten (Transaminasen)

Gelegentlich: - Leberfunktionsstörungen

- Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: - Hautausschläge

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: - Miktionsstörungen

Gelegentlich: - Harnverhalt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: - Müdigkeit

- Benommenheit

- Kopfschmerzen

- Schwitzen

- Schwindel

- Gewichtszunahme

Häufig: - Schlafstörungen

- Durstgefühl

- sexuelle Funktionsstörungen

Gelegentlich: - Haarausfall

Sehr selten: - Dysarthrie

Beim Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Agranulozytose, zerebrale Krampfanfälle, Thrombozytopenie) ist die Therapie mit Herphonal 100 mg sofort abzubrechen, und es ist eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten.

4.9 Überdosierung

Überdosierung führt zur Verstärkung zahlreicher Nebenwirkungen, wobei insbesondere atmungshemmende und kardiotoxische Effekte zu lebensbedrohenden Zuständen führen können. Die letalen Dosen liegen beim Erwachsenen über 2 - 3 g, bei Kindern bei 8 mg/kg Körpergewicht.

a) Symptome der Intoxikation

Erste Symptome einer Intoxikation treten innerhalb von 0,5-2 Stunden, in seltenen Fällen auch bis zu 12 Stunden nach Einnahme auf. Begleiterkrankungen bzw. Komedikation haben einen großen Einfluss u. a. auf Toxizität und Schwere der Symptomatik.

Kinder bzw. Kleinkinder reagieren auf akute Überdosierungen besonders empfindlich.

Herz-Kreislauf-System:

Starker Blutdruckabfall bis zu Kreislaufversagen, AV-Blockade, Arrhythmie, Vorhoftachykardie oder Kammertachykardie bis zu Kammerflimmern

Zentralnervensystem:

Erregungszustände, Desorientiertheit, Halluzinationen, Delirium, extrapyramidal-motorische Störungen, Krämpfe und Koma (anticholinerges Syndrom)

Atemsystem:

Bradypnoe bis zu Atemstillstand

b) Therapie von Intoxikationen:

So rasch wie möglich ist eine intensivmedizinische Behandlung einzuleiten.

Magenspülungen, gefolgt von wiederholter Gabe von Aktivkohle, sind meist aussichtsreich.

Forcierte Diurese durch Gabe von Furosemid i.v. kann versucht werden.

Hämodialyse und Hämoperfusion sind auf Grund des großen Verteilungsvolumens, der niedrigen Plasmaspiegel und der ausgeprägten Plasmaproteinbindung von Trimipramin wenig wirksam.

Die Therapie erfolgt symptomatisch mit folgenden Besonderheiten:

Bei schwerer Hypotonie, Schock:

Angiotensin oder Dopamin / Dobutamin als i.v.-Dauertropfinfusion (Adrenalin ist auf Grund paradoxer Effekte kontraindiziert!)

Bei Herzrhythmusstörungen:

ß-Rezeptorenblocker bei tachykarden Rhythmusstörungen, Ausgleich von Hypokaliämie und Azidose, evtl. Implantation eines Herzschrittmachers

Bei Krämpfen:

Intravenöse Applikation von Diazepam

Bei Atemdepression:

Intubation, künstliche Beatmung

Bei schweren Vergiftungen (Bewusstlosigkeit, Herzrhythmusstörungen) und Auftreten eines anticholinergen Syndroms kann unter intensivmedizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalicylat gegeben werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Trizyklisches Antidepressivum

ATC-Code: N06AA06

Trimipramin gehört zu den trizyklischen Antidepressiva und besitzt ausgeprägte sedierende sowie anxiolytische und stimmungsaufhellende Eigenschaften.

Pharmakologische Untersuchungen belegen, dass Trimipramin, obwohl es ein hochwirksames Antidepressivum ist, weder die Wiederaufnahme von Noradrenalin noch von Serotonin aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron in relevantem Umfang hemmt. Es führt zu keiner Verminderung postsynaptischer ß₁-adrenerger Rezeptoren (keine ß-Down-Regulation).

Im Gegensatz zu anderen trizyklischen Antidepressiva führt die Gabe von Trimipramin bei verbesserter Schlafkontinuität offenbar zu keiner Beeinträchtigung der Schlafarchitektur.

Auf Grund dieser fehlenden, für andere trizyklischen Antidepressiva aber typischen Eigenschaften wird Trimipramin auch als „atypisches Antidepressivum“ bezeichnet.

Wahrscheinlich entfaltet es seine pharmakologischen Effekte vor allem über Rezeptorbeeinflussungen.

Es wirkt Histamin-H₁-rezeptorantagonistisch (Sedierung, zentralnervöse Dämpfung), blockiert muskarinerge Acetylcholinrezeptoren (anticholinerge Nebenwirkungen) und wirkt ausgeprägt α₁-antagonistisch (Sedation, Blutdrucksenkung).

Trimipramin ist das einzige Antidepressivum, das offensichtlich durch eine Blockierung der postsynaptischen D₂-Rezeptoren sowie präsynaptischer Autorezeptoren in das dopaminerge System eingreift.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Trimipramin wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Wegen der guten Lipidlöslichkeit verteilt sich Trimipramin rasch und erreicht hohe Konzentrationen in einzelnen Organen, einschließlich des Gehirns.

Das Verteilungsvolumen beträgt 31 l/kg.

Die Plasmaeiweißbindung unterliegt großen interindividuellen Schwankungen. Sie kann bis zu 95 % betragen.

Bei einer Eliminationshalbwertszeit von 10-24 h ist Trimipramin einem intensiven Metabolismus unterworfen.

Es wird überwiegend in der Leber N-desalkyliert und demethyliert, hydroxyliert, nachfolgend methyliert, konjugiert.

Die Elimination der Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal. Etwa 10 % des Trimipramins werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Über die pharmakologische Wirksamkeit der Metaboliten gibt es keine Angaben.

Bei niereninsuffizienten Patienten (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min) sind die pharmakokinetischen Parameter die C_max, t_max, t_1/2, AUC deutlich erhöht. Dies trifft auch für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu.

Es gibt Hinweise dafür, dass bei einem Defekt des Enzyms Cytochrom-P₄₅₀ II D₆ die Pharmakokinetik verändert wird. Die Plasmahalbwertszeit wird stark erhöht, während Clearance und Verteilungsvolumen reduziert werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Eine nur unvollständige Mutagenitätsprüfung mit Trimipramin ergab keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Trimipramin wurden nicht durchgeführt.

Trimipramin ist unzureichend auf reproduktionstoxische Eigenschaften untersucht. Es liegen Hinweise auf Missbildungen von zwei Tierspezies vor. Auswirkungen auf die Entwicklung in der Fetalphase und postnatale Folgen einer in utero Exposition sind nicht untersucht. Bei männlichen Ratten wurde eine Störung des Paarungsverhaltens festgestellt. Es ist nicht untersucht, ob Trimipramin die männliche oder weibliche Fertilität beeinträchtigt.

Für einige trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin) ist bekannt, dass sie in mikro-molaren Konzentrationen exprimierte HERG-Kanäle blockieren. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herz verantwortlich. Die Substanzen haben daher das Potential, bestimmte Formen von Kammerherzrhythmusstörungen (Torsades de Pointes) auszulösen. Für Trimipramin gibt es bisher keine Untersuchungen dazu.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Povidon K 25, Magnesiumstearat (Ph.Eur), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Macrogol 6000, Farbstoff: Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

60 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polypropylen-Dosen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 Filmtabletten (N3).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

7. Inhaber der Zulassung

Temmler Pharma GmbH & Co. KG

Temmlerstraße 2

35039 Marburg

Postfach 22 69

35010 Marburg

Telefon: (06421) 494-0

Telefax: (06421) 494-201

8. Zulassungsnummer(n)

50881.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

11.01.2002 / 26.08.2008

10. Stand der Information

Oktober 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig