Hexabrix 320

Document: 01.09.2014 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Hexabrix® 320

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Natriumioxaglat und Ioxaglat-Meglumin

Hexabrix 320 ist eine 59%ige wässrige Lösung von Natriumioxaglat und Ioxaglat-Meglumin.

1 ml Injektionslösung enthält:

Ioxaglat-Meglumin 393,0 mg

Natriumioxaglat 196,5 mg

Iodgehalt 320 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung

Physikalische Eigenschaften
Osmolalität	bei 37 °C	600 mOsm/kg H₂O
Viskosität	bei 20 °C	15,7 mPas
	bei 37 °C	7.5 mPas

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Darstellung des arteriellen und venösen Gefäßsystems wie Arteriographie, zerebrale Angiographie, Koronarographie, Digitale Subtraktionsangiographie (DSA), Phlebographie.

Weiterhin besteht die Indikation für Hexabrix bei der Arthrographie aller Gelenke.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung:

Die Dosis richtet sich u. a. nach Alter, Gewicht, Herz- und Nierenfunktion, Allgemeinzustand, klinischer Fragestellung, Untersuchungsmethode und Untersuchungsregion. Die geeignete Dosierung ist im Einzelfall vom Arzt festzulegen.

Die Anzahl der Einzelinjektionen und damit die Gesamtdosis hängen von der darzustellenden Gefäßprovinz ab (s. auch Tabelle „Übersicht Dosierungsempfehlungen“).

• Digitale Subtraktionsangiographie (DSA)

Die intraarterielle DSA führt in vielen Fällen auch dann noch zu kontrastreichen Darstellungen großer Gefäße sowie der Arterien von Hals, Kopf, Nieren und Extremitäten, wenn die Iodkonzentration der jeweils eingesetzten Hexabrix 320-Lösung zur konventionellen Angiographie nicht ausreicht. Diese Methode empfiehlt sich deshalb für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

• Arthrographie

Wird Hexabrix 320 bei der Darstellung der Gelenke (Arthrographie) eingesetzt, so wird empfohlen, Hexabrix 320 intraartikulär in den in der Tabelle aufgeführten Dosierungen zu injizieren.

Bei den pro Gelenk empfohlenen Kontrastmittelmengen handelt es sich jeweils um Höchstmengen. Je nach Körperbautypus, schrumpfenden Veränderungen an den Gelenken und Angaben der Patienten über Druck und Spannungsgefühl während der Injektion sollte die Kontrastmitteldosis individuell verringert werden, zumal die gute Kontrastdichte von Hexabrix 320 auch bei geringeren Mengen noch eine einwandfreie Beurteilung des Arthrogramms ermöglicht. Bei Schmerzangabe sollte die Injektion abgebrochen werden, gegebenenfalls ist die Kontrastmittelinjektion unter Durchleuchtung vorzunehmen.

Tabelle: Übersicht Dosierungsempfehlungen

Anwendungsgebiete	Erwachsene		Kinder
Anwendungsgebiete	Mittlere Dosierung (ml/kg oder ml)	Gesamtvolumen (min/max - ml)	Mittlere Dosierung (ml/kg oder ml)	Gesamtvolumen (min/max - ml)
Digitale Subtraktionsangiographie - intravenös - intraarteriell		30-50 ml/Injektion in 2-5 Sekunden 20-40 ml/Injektion
Angiographie - abdominal: allgemein: selektiv: - Peripher: untere Extremitäten: obere Extremitäten: - selektive Nephro-Angiographie	< 4-5 ml/kg, in wiederholten Injektionen	Nicht mehr als 100 ml/Injektion 75 bis 400 ml
Arthrographie - Kniegelenk - Schultergelenk		Monokontrastdarstellung: 8-10 ml; Doppelkontrastdarstellung: 3-5 ml Monokontrastdarstellung: bis 10 ml (+ 10 ml Anästhetikum oder Kochsalz); Doppelkontrastdarstellung: bis 5 ml

	Erwachsene		Kinder
Anwendungsgebiete	Mittlere Dosierung (ml/kg oder ml)	Gesamtvolumen (min/max - ml)	Mittlere Dosierung (ml/kg oder ml)	Gesamtvolumen (min/max - ml)
- Hüftgelenk		Empfohlen nur als Monokontrastdarstellung: bis 5 ml;		Empfohlen nur als Monokontrast-
		Zustand nach endoprothetischem Gelenkersatz der Hüfte: bis 20 ml		darstellung: 1-2 ml
- oberes Sprunggelenk		bis 5 ml
- Ellenbogengelenk		Monokontrastdarstellung: bis 5 ml; Doppelkontrastdarstellung: bis 1 ml
- Hand- und		Je nach Volumen des
Fingergelenke		betreffenden Gelenks: 0,5-2 ml

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Der Patient sollte klinisch sorgfältig beobachtet werden, da die physiologischen Funktionen bei älteren Patienten in der Regel verschlechtert sind. Hexabrix sollte mit Vorsicht und bei gut hydrierten Patienten angewendet werden. Die verabreichte Dosis sollte auf ein Minimum reduziert werden.

Kinder

Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich bezüglich der Injektionsstelle bei Neugeborenen und Säuglingen. Die verabreichte Dosis sollte auf ein Minimum reduziert werden.

Nierenfunktionsstörung:

Hexabrix sollte bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz oder Diabetes nur mit Vorsicht und bei gut hydrierten Patienten angewendet werden. Die verabreichte Dosis soll auf ein Minimum reduziert werden.

Art der Anwendung:

Bei der arteriellen und venösen Gefäßdarstellung kann Hexabrix 320 intraarteriell und intravenös injiziert werden.

Bei der Darstellung der Gelenke (Arthrographie) wird Hexabrix 320 intraartikulär injiziert.

Hexabrix ist ein Röntgenkontrastmittel, das im Allgemeinen ein- oder mehrmalig im Rahmen eines Untersuchungsganges zur Anwendung kommt. Wiederholungsuntersuchungen sind möglich.

Hexabrix 320 ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Kontrastmittelbehältnisse sind nicht für die Mehrfachentnahme bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- manifeste Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) oder Thyreotoxikose

- epidurale und intrathekale Verabreichung (kann zu Krämpfen führen und tödlich sein)

Eine Arthrographie darf nicht durchgeführt werden, wenn eine Infektion in dem zu untersuchenden Gelenk oder nahe dem Gelenk besteht.

Eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung ist erforderlich bei Patienten mit:

- hochgradiger Nierenfunktionsstörung bei gleichzeitig bestehender schwerer Ausscheidungsstörung der Leber,

- dekompensierter Herzinsuffizienz,

- schweren Herzrhythmusstörungen,

- instabiler Angina pectoris,

- Myokardinfarkt in der Anamnese,

- Cor pulmonale,

- bestehender neuromuskulärer Übererregbarkeit infolge Nebenschilddrüsenerkrankung (manifester Tetanie),

- zerebralem Krampfleiden,

- fortgeschrittener Hirnarteriosklerose,

- Asthma bronchiale,

- Lungenödem

Besondere Vorsicht ist bei Überempfindlichkeit gegen iodhaltige Kontrastmittel und allergischer Disposition angezeigt, ebenso bei latenter Schilddrüsenüberfunktion, blanden Knotenstrumen und schlechtem Allgemeinzustand. Die Bereitschaft, mit Nebenwirkungen zu reagieren, kann erhöht sein bei hochgradigem Bluthochdruck (maligner Hypertonie), Bluterkrankung mit Nierenschädigung vom Typ des Plasmozytoms, schlechtem Allgemeinzustand und Flüssigkeitsdefizit.

Die Untersuchung sollte erst nach Anlegen eines permanenten Venenkatheters begonnen werden.

Allergoide bzw. anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen)

Wie bei allen iodierten Röntgenkontrastmitteln können auch nach Anwendung von Hexabrix 320 dosisunabhängige pseudoallergische (allergoide) Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades und heterogener Symptomatik bis hin zu lebensbedrohenden oder fatalen Reaktionen auftreten. Diese Reaktionen manifestieren sich gewöhnlich in Form von nicht schweren respiratorischen Symptomen oder Hautsymptomen. Im Allgemeinen treten diese Reaktionen innerhalb einer halben Stunde nach Beginn der Kontrastmittelgabe auf. In seltenen Fällen können Spätreaktionen (nach Stunden oder Tagen) auftreten. Derartige Ereignisse sind aufgrund ihres unregelmäßigen Auftretens im Einzelfall nicht vorhersehbar. Es ist jedoch bekannt, dass allergoide Kontrastmittelreaktionen vor allem bei Patienten mit allergischer Disposition und/oder Asthma bronchiale und bei Patienten mit bekannten Überempfindlichkeitsreaktionen auf Kontrastmittel häufiger auftreten.

Bei Patienten mit Bronchialasthma ist insbesondere das Risiko des Auftretens von Bronchospasmen erhöht.

Am Anfang jeder Kontrastmitteluntersuchung sollte daher eine möglichst ausführliche Anamnese hinsichtlich der oben genannten Risikofaktoren stehen. Bei Patienten mit allergischer Diathese und bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion ist die Indikation besonders streng zu stellen. In solchen Fällen sollte vor der Kontrastmitteluntersuchung eine Prämedikation mit Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden erwogen werden. Nicht empfohlen wird ein Vortesten auf Überempfindlichkeit mit einer geringen Kontrastmitteldosis, da dies nicht nur keine Aussagekraft besitzt, sondern selbst zu schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen führen kann.

Unabhängig von Menge und Art der Verabreichung können bereits geringfügige allergoide Symptome erste Anzeichen einer schwerwiegenden behandlungsbedürftigen anaphylaktoiden Reaktion sein. Deswegen sollten iodierte Kontrastmittel nur dort eingesetzt werden, wo die Voraussetzungen für eine Notfallbehandlung gegeben sind. Hierzu zählen die notwendige apparative und medikamentöse Ausstattung, eine ausreichende ärztliche Erfahrung sowie geschultes Assistenzpersonal. Maßnahmen zur sofortigen Behandlung einer schwerwiegenden Reaktion sollten daher grundsätzlich vorbereitet und die hierfür notwendigen Notfallmedikamente bzw. Notfallbesteck bereitgestellt sein. Bei drohendem Schockzustand muss die Zufuhr des Kontrastmittels sofort unterbrochen und - wenn notwendig - über einen venösen Zugang eine gezielte Therapie eingeleitet werden. Es empfiehlt sich, während der gesamten

Röntgenuntersuchung eine flexible Verweilkanüle oder einen Katheter (für schnellen intravenösen Zugang) einzusetzen.

Bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, können Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Blutdruckabfall, Bradykardie und Bronchospasmus in verstärkter Form auftreten, insbesondere wenn Bronchialasthma vorliegt. Darüber hinaus können Patienten, die Betablocker erhalten, auf die Standardbehandlung gegen Überempfindlichkeitsreaktionen mit Beta-Agonisten möglicherweise nicht ansprechen.

Der Patient soll nach Applikationsende noch mindestens A Stunde überwacht werden, weil erfahrungsgemäß die Mehrzahl aller schwerwiegenden Zwischenfalle innerhalb dieser Zeit auftritt.

Der Patient sollte in den letzten zwei Stunden vor der Untersuchung nichts mehr essen.

Bei älteren Patienten, Säuglingen, Kleinkindern, Patienten mit Nierenschädigung (Oligurie, Polyurie) oder Hyperurikämie, Multiplem Myelom, Patienten mit Plasmozytom oder Diabetes melllitus, insbesondere bei längerem Bestehen, ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr (keine Dehydratation) und einen ausgeglichenen Elektrolythaushalt zu achten.

Kinder

Insbesondere Säuglinge unter 1 Jahr und Neugeborene sind anfällig für Störungen im Elektrolythaushalt und hämodynamische Veränderungen. Vorsicht ist deshalb geboten hinsichtlich der Kontrastmitteldosis, der Ausführung der Untersuchung sowie des Patientenstatus. Frühgeborene sollten sehr sorgfältig überwacht werden, da es nach der Gabe des Kontrastmittels zu einer vorübergehenden Hypothyreose kommen kann.

Iodhaltige Kontrastmittel und Schilddrüse

Vor der Verabreichung eines iodhaltigen Kontrastmittels sollte sichergestellt sein, dass beim Patienten keine szintigraphischen oder Laboruntersuchungen der Schilddrüse und keine Verabreichung von radioaktivem Iod zu therapeutischen Zwecken geplant ist.

Unabhängig vom Verabreichungsweg beeinflusst die Anwendung eines iodhaltigen Kontrastmittels die Hormonbestimmung und die Aufnahme des Iods durch die Schilddrüse oder die Schilddrüsenkrebsmetastasen bis zur Normalisierung der Iodausscheidung durch den Harn.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Niereninsuffizienz

Iodhaltige Kontrastmittel können eine vorübergehende Veränderung der Nierenfunktion hervorrufen oder eine vorbestehende Niereninsuffizienz verschlimmern. Folgende Präventivmaßnahmen stehen zur Verfügung:

• Identifikation der Risikopatienten: dehydrierte Patienten, Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes, schwerer Herzinsuffizienz, monoklonaler Gammopathie (multiples Myelom, Morbus Waldenström), Hyperurikämie, Patienten mit früherer Niereninsuffizienz nach Verabreichung iodhaltiger Kontrastmittel, Kinder unter einem Jahr, alte atheromatöse Patienten.

• Ggf. mit Wasser- und Salzzufuhr hydrieren.

• Kombinationen mit nephrotoxischen Arzneimitteln vermeiden (wenn eine derartige Kombination notwendig ist, muss die Laborüberwachung der Nierenfunktion verstärkt werden. Die betreffenden Arzneimittel sind vor allem Aminoglykoside, Organoplatine, Methotrexat in hohen Dosen, Pentamidin, Foscarnet und bestimmte Virostatika (Aciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Adefovir, Cidofovir, Tenofovir), Vancomycin, Amphotericin B, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Ifosfamid).

• Zwischen zwei Röntgenuntersuchungen mit Kontrastmittelinjektion einen Zeitabstand von mindestens 48 Stunden einhalten oder jede neue Untersuchung bis zur Wiederherstellung der ursprünglichen Nierenfunktion verschieben.

• Bei mit Metformin behandelten Diabetikern einer Laktatazidose vorbeugen, indem man den Creatininspiegel überprüft. Normale Nierenfunktion: die Verabreichung von Metformin wird nach der Verabreichung des Kontrastmittels für einen Zeitraum von mindestens 48 Stunden oder bis zur Rückkehr zu einer normalen Nierenfunktion unterbrochen. Anormale Nierenfunktion: Metformin ist kontraindiziert. Im Notfall, wenn die Untersuchung notwendig ist, müssen dringend Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden: Absetzen des Metformins, Hydrierung des Patienten, Überwachung der Nierenfunktion und Suche nach Anzeichen einer Laktatazidose.

Hämodialysepatienten können iodhaltige Kontrastmittel erhalten, da diese dialysierbar sind. Es sollte jedoch die Zustimmung der Hämodialyseabteilung eingeholt werden.

Leberinsuffizienz

Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich, wenn bei einem Patienten sowohl eine Leberinsuffizienz als auch eine Niereninsuffizienz vorliegt, da diese Situation das Risiko der Kontrastmittelretention verstärkt.

Asthma

Vor der Injektion eines iodhaltigen Kontrastmittels sollte das Asthma stabilisiert werden.

Aufgrund des erhöhten Risikos eines Bronchospasmus ist besondere Aufmerksamkeit erforderlich, wenn innerhalb von 8 Tagen vor der Untersuchung ein Asthmaanfall aufgetreten ist.

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Nach der Injektion eines iodhaltigen Kontrastmittels, insbesondere bei Patienten mit einem Kropf oder mit früherer Schilddrüsenfunktionsstörung, besteht entweder das Risiko einer Hyperthyreose oder das der Induktion einer Hypothyreose. Außerdem besteht das Risiko der Hypothyreose bei Neugeborenen, die selbst oder deren Mutter ein iodhaltiges Kontrastmittel erhalten haben. Nach der Verabreichung des Arzneimittels an Neugeborene und insbesondere an Frühgeborene sollten diese systematisch bezüglich einer Hypothyreose überwacht werden. Hierzu sollte der TSH und eventuell das freie T4 7 bis 10 Tage und 1 Monat nach der Iodüberlastung bestimmt werden.

Wenn ein hohes Risiko für eine Hyperthyreose bei einem anfälligen Patienten (z. B. ältere Patienten, Herz-Patienten) besteht, kann durch einen Endokrinologen eine prophylaktische Blockade der Iodaufnahme oder Unterdrückung der Schilddrüsenfunktion erfolgen.

Schwere kardiovaskuläre Krankheiten

Bei Patienten mit gesicherter oder beginnender Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit, Lungenhochdruck oder Herzklappenerkrankung sind die Risiken eines Lungenödems, einer Myokardischämie und einer Arrhythmie sowie schwerer hämodynamischer Störungen nach Verabreichung iodhaltiger Kontrastmittel erhöht.

Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz sollten mehrere Stunden nach Applikation unter Beobachtung bleiben.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Torsade de pointes bei Patienten, die Natriumioxaglat und Ioxaglat-Meglumin erhielten, berichtet. Daher sollte Hexabrix bei Patienten mit QTc-Verlängerung, bei Patienten, die eine QTc-Verlängerung entwickeln können, oder bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die eine QT-Zeit verlängern können, nur mit Vorsicht angewendet werden

Störungen des Zentralnervensystems

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss im Einzelfall beurteilt werden:

• Aufgrund des erhöhten Risikos der neurologischen Symptome bei Patienten mit transistorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, intrakranialer Blutung neueren Datums, zerebralem Ödem, idiopathischer oder sekundärer Epilepsie (Tumor, Narbe).

• Bei intraarterieller Anwendung bei Alkoholikern (akuter oder chronischer Alkoholismus) und bei Abhängigkeit von anderen Substanzen oder Drogen.

Phäochromozytom

Vor der intraarteriellen Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln wird eine Blockade der a- und ß-Adrenozeptoren unter Überwachung des zuweisenden Arztes mit oralen Arzneimitteln empfohlen.

Myasthenia gravis

Die Verabreichung von Kontrastmitteln kann die Symptome der Myasthenia gravis verschlimmern. Verstärkung der Nebenwirkungen

Das Auftreten von Nebenwirkungen in Verbindung mit der Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln kann bei Patienten mit Agitiertheit, Angst und Schmerzen verstärkt sein. Eine geeignete Behandlung, die bis zur Sedierung gehen kann, kann sich als notwendig erweisen.

Verschiedenes

100 ml Hexabrix enthalten 15,30 mmol (352 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel, welche die Krampfschwelle erniedrigen, wie z. B. Phenothiazinderivate, trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer, Analeptika, Neuroleptika, insbesondere bei Patienten mit Epilepsie oder fokalen Hirnschäden, können die Auslösung eines Krampfanfalls begünstigen und sollten daher, wenn möglich und ärztlich vertretbar, 48 Stunden vor und bis zu 24 Stunden nach einer zerebralen Angiographie abgesetzt werden. Eine bestehende antikonvulsive Medikation sollte beibehalten werden.

Radiopharmazeutika:

Iodhaltige Röntgenkontrastmittel können über mehrere Wochen die Aufnahmefähigkeit der Schilddrüse für radioaktives Iod beeinflussen, so dass bei der Schilddrüsenszintigraphie deswegen zu geringe funktionelle Werte resultieren und die therapeutische Wirksamkeit von Iod131 reduziert sein kann.

Wenn eine Nierenszintigraphie mit einem Radiopharmakon mit tubulärer Sekretion geplant ist, sollte diese möglichst vor der Injektion des iodhaltigen Kontrastmittels erfolgen.

Betablocker, vasoaktive Substanzen, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten:

Diese Substanzen vermindern die kardiovaskulären Kompensationsmechanismen bei Blutdruckveränderungen. Daher muss der Arzt vor der Gabe eines iodhaltigen Kontrastmittels über deren Einnahme informiert werden und Vorkehrungen zur Wiederbelebung müssen vorhanden sein.

Interleukin-2:

Das Risiko für die Entstehung einer Kontrastmittelreaktion ist bei einer kurz zuvor durchgeführten Behandlung mit Interleukin-2 (i.v. Gabe) erhöht: Hautausschlag oder seltener Hypotonie, Oligurie oder sogar Nierenversagen.

Diuretika:

Im Fall einer Diuretika bedingten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko für eine akute Niereninsuffizienz, besonders nach höheren Dosen eines iodhaltigen Kontrastmittels. Vor Anwendung des Kontrastmittels muss deshalb der Wasserhaushalt ausgeglichen sein.

Metformin:

Die Anwendung von Röntgenkontrastmitteln kann zu vorübergehender Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen, die bei Diabetikern, die Metformin einnehmen, eine Laktatazidose auslösen kann (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Beeinflussung von Labortests:

Iodsubstituierte Kontrastmittel können die Aufnahmekapazität der Schilddrüse für Iod vermindern. Dadurch kann der Schilddrüsenfunktionstest mit Iodisotopen 2 - 6 Wochen beeinflusst werden.

Hohe Konzentration iodhaltiger Kontrastmittel im Plasma und Urin können mit in-vitro Tests zur Bestimmung von Bilirubin, Proteinen oder anorganischen Substanzen (Eisen, Kupfer, Calcium und Phosphat) interferieren. Diese Tests sollten nicht während der ersten 24 Stunden nach der Kontrastmittelgabe durchgeführt werden.

Iodhaltige Kontrastmittel können Schilddrüsentests (proteingebundenes Iod, markiertes Iod) für mehrere Wochen beeinflussen. Deshalb sollten Schilddrüsenhormone (Thyroxin, Triiodthyronin) direkt bestimmt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität:

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keine Auswirkung auf die Reproduktion und Fertilität.

Schwangerschaft:

Die Anwendung von Röntgenstrahlung sollte vorzugsweise in der Schwangerschaft vermieden werden.

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ioxaglinsäure bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität.

Hexabrix sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Anwendung der Ioxaglinsäure.

Die vorübergehende Iodüberlastung nach Verabreichung des Produktes bei der Mutter kann zu einer fetalen Schilddrüsenfunktionsstörung führen, wenn die Untersuchung nach mehr als 14 Wochen Amenorrhöe stattfindet.

Stillzeit:

Ioxaglinsäure wird in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte deshalb für 24 Stunden nach der Anwendung von Hexabrix unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienung von Maschinen durchgeführt. Ambulante Patienten, die Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, sollten berücksichtigen, dass gelegentlich verzögerte Reaktionen (wie Übelkeit und Hypotonie) auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit 3.791 Patienten waren die Nebenwirkungen im Allgemeinen vorübergehend und leicht bis mittelschwer. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Wärmegefühl und Übelkeit.

Nach Markteinführung waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach Verabreichung von Hexabrix Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, Hitzegefühl und Schmerzen an der Injektionsstelle.

Die am häufigsten beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen sind Hautreaktionen, die lokalisiert, ausgedehnt oder generalisiert auftraten.

Diese Reaktionen treten am häufigsten sofort (während der Injektion oder innerhalb einer Stunde nach Beginn der Injektion) oder manchmal verzögert (eine Stunde bis mehrere Tage nach der Injektion) als Hautreaktionen auf.

Sofortreaktionen können mit einem oder mehreren Symptom(en) einhergehen, die gleichzeitig oder nacheinander auftreten und am häufigsten aus Haut-, Atmungs- und/oder Herz-Kreislauf-Reaktionen bestehen. Jedes Symptom kann ein Warnsignal eines beginnenden Schocks sein und in sehr seltenen Fällen tödlich ausgehen.

Die Nebenwirkungen sind in der unten stehenden Tabelle nach Systemorganklasse und nach Häufigkeit unter Verwendung folgender Kategorien dargestellt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Daten stammen aus einer Beobachtungsstudie mit 4.995 Patienten.

Systemorganklasse	Häufigkeit: Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems	nicht bekannt: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion (einschließlich anaphylaktischer Schock), anaphylaktoide Reaktion
Endokrine Erkrankungen	Sehr selten: Schilddrüsenerkrankung
Psychiatrische Erkrankungen	sehr selten: Agitiertheit, Verwirrtheitszustand, Halluzination*
Erkrankungen des Nervensystems	sehr selten: Kopfschmerz, Amnesie, Sprechstörung, Tremor, Paraesthesie, Parese, Konvulsionen, Somnolenz, Koma nicht bekannt: Synkope°, Präsynkope
Augenerkrankungen	sehr selten: Sehverschlechterung *, Photophobie, Blindheit vorübergehend
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	sehr selten: Hörstörung*, Vertigo
Herzerkrankungen	sehr selten: Arrhythmie, Tachykardie, Herzstillstand, Angina pectoris, Myokardinfarkt nicht bekannt: Kammerflimmern, Torsade de pointes
Gefäßerkrankungen	sehr selten: Kreislaufkollaps, Thrombophlebitis, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	sehr selten: Niesen, Husten, Engegefühl des Halses, Dyspnoe, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Laryngospasmus, Lungenödem, respiratorische Insuffizienz
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	sehr selten: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Parotisvergrößerung, Hypersalivation, Diarrhö
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	sehr selten: sofort: Pruritus, Erythem, Urtikaria, Angioödem verzögert: Ekzem, Ausschlag makulo-papulös, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten: Gelenkerguss , Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	sehr selten: akutes Nierenversagen, Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	sehr selten: Beckenschmerz°
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr selten: Unwohlsein,Wärmegefühl, Schmerzen an der Injektionsstelle, Extravasation an der Injektionsstelle, Injektionsstelle entzündet, Injektionsstelle nekrotisch nicht bekannt: Fieber, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Unbehagen
Untersuchungen	sehr selten: Kreatinin im Blut erhöht

* Untersuchungen mit hohen Konzentrationen an iodhaltigem Kontrastmittel im zerebralem arteriellen Blut

** Arthrographie ° Hysterosalpingographie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosis manifestiert sich in der Regel als Herz-, Atem- und Niereninsuffizienz. Eine angemessene Behandlung muss auf die Aufrechterhaltung der Vitalfunktion gerichtet sein und eine symptomatische Therapie schnell eingeleitet werden. Bei sehr hoher Dosis kann der Wasser- und Elektrolytverlust durch eine entsprechende Rehydratisierung ausgeglichen werden. Die Nierenfunktion muss mindestens drei Tage lang überwacht werden. Wenn notwendig, kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Röntgenkontrastmittel, iod-haltig; wasserlösliche nephrotrope niederosmolare Röntgenkontrastmittel

ATC-Code: V08AB03

Bei Hexabrix handelt es sich um ein dimeres ionisches Kontrastmittel, bei der ein Kontrastmittelmolekül 6 Iodatome trägt. Der Kontrasteffekt wird durch das im Kontrastmittelmolekül stabil gebundene Iod erreicht, das Röntgenstrahlen absorbiert.

Klinische Studien in der interventionellen Kardiologie konnten zeigen, dass Hexabrix das Thromboserisiko reduziert, mit dem diese interventionellen Eingriffe einhergehen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion erfolgt eine Verteilung im intravasalen und interstitiellen Raum innerhalb weniger Minuten, bei gleichzeitig einsetzender renaler Elimination. Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen 245 ml/kg Körpergewicht.

Die Pharmakokinetik der Ioxaglinsäure wurde an gesunden Probanden erstellt, wobei nach schneller intravenöser Injektion (jeweils 8,7 g Iod pro m² Körperoberfläche) die Konzentrationen im Blut und Urin gemessen wurden. Alle Messungen erfolgten im Vergleich zu Diatrizoat. Die Plasmakonzentration zeigte, dass - vermutlich infolge der chemischen Struktur (monomer/dimer) - die Ioxaglinsäure eine etwas geringere Diffusion in den Interstitialraum aufwies, was gleichbedeutend mit etwas längerer hoher Kontrastmittelkonzentration im Blut ist.

Aufgrund seines hydrophilen Charakters weist Hexabrix praktisch keine Bindung an Plasmaproteine auf, Zellmembranen werden nicht penetriert.

Elimination

Die Elimination von Hexabrix erfolgt unverändert renal durch glomeruläre Filtration. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 1,5 Stunden.

Akute Toxizität:

Akute Toxizität (LD₅₀), i.v. Injektion von Hexabrix (320 mg Iod/ml):

Maus: 12,5 g Iod/kg KG

Akute Toxizität (LD₅₀), nach intrazerebraler Applikation von Hexabrix:

Maus: 335,0 mg Iod/kg KG

Akute Toxizität (LD₅₀), nach intrazisternaler Applikation von Hexabrix:

Ratte: 61,5 mg Iod/kg KG

Chronische Toxizität:

Zur Bestimmung wurde beim Hund und der Ratte intravenös das Kontrastmittel täglich während 28 Tagen injiziert, wobei unterschiedliche Volumina zur Anwendung kamen. In den Studien mit Hexabrix wurden keine besonderen Toxizitätszeichen beobachtet.

Kanzerogenität:

Untersuchungen zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt, da iodsubstituierte Kontrastmittel keine strukturchemische Verwandtschaft mit bekannten kanzerogenen Verbindungen aufweisen. Die Prüfungen zur chronischen Toxizität ergaben keinen Anhalt auf eine kanzerogene Wirkung von Hexabrix.

Reproduktionstoxizität:

Die embryonale/fetale Dosis im Verhältnis zur maternalen Serumkonzentration wurde nicht bestimmt. Aus der raschen renalen Ausscheidung von Hexabrix und des daraus resultierenden raschen Abfalls des maternalen Blutspiegels sowie aus dem Verhältnis der plazentaren Kontrastmittelkonzentration zu der im Fetus von 20:1 lässt sich schließen, dass die fetale Kontrastmittelkonzentration im Verhältnis zur maternalen Serumkonzentration sehr gering ist.

Embryotoxische/fetotoxische Dosis im Verhältnis zur maternaltoxischen Dosis:

Bei der Prüfung von Hexabrix auf teratogene Wirkung konnten keine besonderen Reaktionen bei den Feten infolge der Hexabrix-Injektion bei den Müttern nachgewiesen werden. Bei der Bestimmung der fetalen Toxizität wurden teratogene Effekte an der Ratte und beim Affen nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcalciumedetat 6 H2O Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Kontrastmittellösung ist zu verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern. Vor Licht und Röntgenstrahlen schützen.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Glasflasche (klar, Typ II) mit einem Elastomergummistopfen (Typ I, Chlorobutyl) und einer Schutzkappe (Aluminium).

Packungsgrößen:

25 Durchstechflaschen zu je 10 ml 2 Durchstechflaschen zu je 50 ml 10 Durchstechflaschen zu je 100 ml 10 Durchstechflaschen zu je 200 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Guerbet GmbH Otto-Volger-Str. 11 65843 Sulzbach Telefon: (0 61 96) 76 20

8. ZULASSUNGSNUMMER

3537.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 01.09.1983 Datum der letzten Verlängerung: 12.01.2011

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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