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Holoxan Lösung

Document: 06.10.2009   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation


Holoxan Lösung

Stand: Oktober 2009




1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Holoxan Lösung 2g,

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 1 g Ifosfamid (0,04 g/ml).

Eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2 g Ifosfamid (0,04 g/ml).


Sonstige Bestandteile:

Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natrium-Dihydrogen-Phosphatdihydrat


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Hodentumore

Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren in den Stadien II bis IV nach TNM-Klassifikation (Seminome und Nicht-Seminome), welche nicht oder nicht genügend auf eine Initialchemotherapie ansprechen.


Zervixkarzinom

Palliative Cisplatin/Ifosfamidkombinationschemotherapie (ohne weitere Kombinationspartner) des Zervixkarzinoms im FIGO Stadium IV B (wenn eine kurative Therapie der Erkrankung durch Chirurgie oder Radiotherapie nicht möglich ist) – als Alternative zur palliativen Radiotherapie.


Mammakarzinom

Zur Palliativtherapie bei fortgeschrittenen, therapierefraktären bzw. rezidivierenden Mammakarzinomen.


Nicht-kleinzelligeBronchialkarzinome

Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie von Patienten mit inoperablen oder metastasierten Tumoren.


Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Zur Kombinationschemotherapie.


Weichteilsarkome (inkl. Osteosarkom und Rhabdomyosarkom)

Zur Einzel-oder KombinationschemotherapiedesRhabdomyosarkoms oderdesOsteosar-koms nach VersagenderStandardtherapien. ZurEinzel-oder Kombinationschemotherapie anderer Weichteilsarkome nach Versagender Chirurgieund Strahlentherapie.


Ewing-Sarkom

ZurKombinationschemotherapie nach Versagenderzytostatischen Primärtherapie.


Non-Hodgkin-Lymphome

ZurKombinationschemotherapie bei PatientenmithochmalignenNon-Hodgkin-Lymphomen, welchenicht oder nur unzureichend aufdieInitialtherapie ansprechen. ZurKombinations-therapie von Patientenmitrezidiven Tumoren.


Morbus Hodgkin

Zur Behandlung von Patienten mit primär progredienten Verläufen und Frührezidiven des Morbus Hodgkin (Dauer der kompletten Remission kürzer als ein Jahr) nach Versagen der chemotherapeutischen bzw. radiochemotherapeutischen Primärtherapie - im Rahmen anerkannter Kombinations-Chemotherapie-Regime, wie z.B. dem MINE Protokoll.


Besonderer Hinweis:

Tritt unterderBehandlungmit Holoxan Lösung eine ZystitismitMikro-oder Makrohämaturie auf,solltedie Holoxan Lösung-Therapiebiszur NormalisierungdesBefundes unterbrochen werden.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Anwendung soll ausschließlich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen.


Dosierung


Die Dosierung muss stets individuell erfolgen. Die gebräuchlichste Dosierung in der Mono-therapie bei Erwachsenen ist die fraktionierte Applikation. Bei der fraktionierten Applikation (Infusionsdauer beträgt je nach Volumen zwischen 30 und 120 min) wird in der Regel an 5 aufeinanderfolgenden Tagen täglich 1,2 – 2,4 g Ifosfamid/m2Körperoberfläche (bis zu 60 mg/kg Körpergewicht) i.v. verabreicht.

Holoxan Lösung kann auch in einer hohen Einzeldosis, meist in Form einer 24-Stunden-Dauer-Infusion, gegeben werden. Hier liegt die Dosierung im Allgemeinen bei 5 g/m2Körperoberfläche (125 mg/kg Körpergewicht) und sollte 8 g/m2Körperoberfläche (200 mg/kg Körpergewicht) pro Zyklus nicht überschreiten. Bei hoher Einzeldosis muss mit stärkeren Hämato-, Uro-, Nephro- und ZNS-Toxizitäten gerechnet werden.

Es ist darauf zu achten, dass die gebrauchsfertige Ifosfamid-Lösung eine 4%ige Konzentration nicht überschreitet. Wie bei anderen Zytostatika müssen auch bei Ifosfamid vor jedem Chemotherapiezyklus und in den Intervallen zwischen den Zyklen Kontrollen des Blutbildes erfolgen. Je nach den Blutbildwerten sind Dosisanpassungen vorzunehmen.


Hinweis:

Richtlinien zur Dosisreduktion bei Myelosuppression


Leukozytenzahl/l

Thrombozytenzahl/l

4000

100 000

100 % der vorgesehenen Dosis

4000 – 2500

100 000 bis 50 000

50 % der vorgesehenen Dosis

2500

50 000

Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung

In der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika ist die Dosis dem jeweils angewandten Therapieschema anzupassen. Bei der Kombination mit anderen myelotoxischen Medikamenten müssen unter Umständen Dosisanpassungen vorgenommen werden.


Hinweis:

Wegen seiner Urotoxizität soll Ifosfamid grundsätzlich mit Mesna kombiniert werden. Andere Toxizitäten und die therapeutischen Effekte von Ifosfamid werden durch Mesna nicht beeinflusst. Tritt unter der Behandlung mit Ifosfamid eine Zystitis mit Mikro- und Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden.


Art und Dauer der Anwendung


Die Anwendung sollte ausschließlich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen. Die Therapiezyklen können alle 3 – 4 Wochen wiederholt werden. Die Intervalle hängen u. a. vom Blutbild und der Erholung von eventuellen Nebenwirkungen oder Begleiterscheinungen ab.


Hinweise:

Es sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, der Nierenfunktion sowie des Urinstatus und Sediments erforderlich. Eine rechtzeitige Gabe von Antiemetika ist angezeigt, wobei eventuelle Nebenwirkungen auf das ZNS in Kombination mit Ifosfamid zu berücksichtigen sind. Bei Fieber und/oder Leukopenie sind prophylaktisch Antibiotika bzw. Antimykotika zu verabreichen. Auf ausreichende Diurese ist zu achten. Es ist auf eine sorgfältige Mundpflege hinzuweisen.


Beieiner längerdauernden BehandlungmitIfosfamid sind eine ausreichende Diurese und regelmäßige KontrollenderNierenfunktion erforderlich. Dies gilt vor allem für Kinder. Im Falle einer beginnenden Nephropathie ist mit der Gefahr eines irreversiblen Nierenschadens zu rechnen, wenn die Behandlung mit Ifosfamid fortgeführt wird. Eine Nutzen-Risikoab-wägung ist erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die einseitig nephrektomiert sind, eine Nierenfunktionseinschränkung aufweisen oder mit nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. Cisplatin vorbehandelt worden sind. Hier ist mit einer größeren Häufigkeit und Intensität der Myelotoxizität und der renalen und zerebralen Toxizitäten zu rechnen.


Beim Umgang mit Holoxan Lösung sind die für die Handhabung von Zytostatika bekannten Sicherheitsmaßnahmen zu beachten (vgl. das jeweils gültige Merkblatt M620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).


Zur intravenösen Infusion (ca. 30 – 120 min) wird Holoxan Lösung in 250 ml 0,9%ige Natriumchloridlösung verdünnt. Zur längeren Anwendung über ein bis zwei Stunden empfiehlt sich die Verdünnung mit 500 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung. Für die kontinuierliche 24 h Infusion mit hochdosiertem Ifosfamid, wird Holoxan Lösung, z. B. 5 g/m2, in 3 Liter 0,9 %iger Natriumchloridlösung verdünnt.


Besonderer Hinweis:

Ifosfamid ist aufgrund seiner alkylierenden Wirkung eine mutagene und potentiell auch karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind deshalb zu vermeiden.


4.3 Gegenanzeigen


Holoxan Lösung soll nicht angewendet werden bei


Wegen des Risikos einer möglichen ZNS-Toxizität von Ifosfamid ist eine sorgfältige Beob-achtung des Patienten erforderlich. Im Falle einer Enzephalopathie ist die Behandlung mit Ifosfamid abzubrechen und auch nicht wieder aufzunehmen.


Hinweise:

Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden.


Holoxan Lösung sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungs-behandlung erhielten.


Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächter immunologischer Abwehrlage geboten, wie z. B. bei Diabetes mellitus oder chronischen Leber- und Nierenerkrankungen.


Patienten mit Hirnmetastasen, zerebraler Symptomatik und/oder verschlechterter Nierenfunktion sollten regelmäßig beobachtet werden.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Ifosfamid kann erbgutschädigend wirken. Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Männern, die mit Holoxan Lösung behandelt werden, wird daher empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen sollten während der Behandlung mit Holoxan Lösung nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.


Die Kontrazeptionsdauer nach Abschluss der Chemotherapie sollte sich nach der Prognose der Grunderkrankung und dem Kinderwunsch der Eltern richten. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung soll auch hier genutzt werden.


1 Durchstechflasche mit 25 ml Holoxan Lösung enthält 2,5 mmol (57,5 mg) Natrium.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Holoxan Lösung enthält 5 mmol (115 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ -kochsalzarmer) Diät.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Eine Verstärkung der Myelotoxizität durch Interaktionen mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung ist zu berücksichtigen. Ifosfamid kann die Bestrahlungsreaktion der Haut verstärken. Durch eine (vorausgegangene oder gleichzeitige) Gabe von nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. Cisplatin, Aminoglykosiden, Aciclovir oder Amphotericin B kann die Nephrotoxizität von Ifosfamid und in Folge hiervon auch die Hämato- und ZNS-Toxizität verstärkt werden.

Wegen der immunsuppressiven Effekte von Ifosfamid ist mit einem verminderten Ansprechen auf die jeweilige Vakzine zu rechnen. Bei Lebendvakzinen besteht die Gefahr einer Impfschädigung. Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin kann es zu einer verstärkten Herabsetzung der Blutgerinnung und zu einem erhöhten Blutungsrisiko kommen. Auf das ZNS wirkende Medikamente (wie z. B. Antiemetika, Tranquilizer, Narkotika oder Antihistaminika) sind im Falle einer Ifosfamid-bedingten Enzephalopathie mit besonderer Zurückhaltung anzuwenden oder möglichst abzusetzen.


Folgende Wechselwirkungen sind in Analogie zu Cyclophosphamid denkbar:


Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Ifosfamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz, sollte auf den Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.

Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie und Kinderwunsch eine Chemotherapie nach vorheriger Aufklärung über das zwar geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Ifosfamid kann direkt durch Auslösung einer Enzephalopathie — besonders bei gleichzeitiger Anwendung von auf das ZNS wirkenden Pharmaka oder Alkohol — und indirekt durch Auslösung von Übelkeit und Erbrechen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.


4.8 Nebenwirkungen


Unter der Therapie mit Holoxan Lösung kann es zu folgenden Nebenwirkungen kommen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgenden Kriterien angegeben:


sehr häufig (≥1/10),

häufig (≥1/100 bis <1/10),

gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100),

selten (≥1/10.000 bis <1/1.000),

sehr selten (<1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


SOC

sehr häufig

häufig

gelegentlich

selten

sehr selten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen

Pneumonitis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Zweittumoren,

Harnblasenkarzinomen,

Myelodysplastische Veränderungen,

akuten Leukämien

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Myelosuppres-sionen,

Leukozytopenie,

Neutropenie

Thrombozyto-penie

Anämie

Erkrankungen des Immunsystems


Überempfind-lichkeitsreak-tionen

Schock

Endokrine Erkrankungen

irreversible Störungen der Ovulation

SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion ; Schwartz-Bartter-Syndrom)

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Azidose

Anorexie

Hyponatiämie,

Wasserretention

Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Halluzination,

depressive Psychosen,

Desorientiertheit,

Unruhe,

Konfusion

Erkrankungen des Nervensystems

Enzephalopa-thien,

Schläfrigkeit

Somnolenz,

Vergesslichkeit,

Schwindelanfälle

cerebelläre Symptome

Koma,

Polyneuropa-thie

Augen-erkrankungen


Sehstörungen

Herz-erkrankungen

ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmus-stôrungen,

Herzinsuffizienz

Gefäß-erkrankungen

Blutungsrisikos

Phlebitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums



interstitielle Pneumonitis,

interstitielle Lungenfibrose,

toxisch-allergisches Lungenödem

Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts

Übelkeit,

Erbrechen

Diarrhoe,

Obstipation

Stomatitis

akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Leberfunktionsstörung

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Alopezie


Hautentzün-dungen

Skelettmusku-latur-,Bindegewebs- und Knochenerkrankungen


Krampfanfälle

Rachitis,

Osteomalazie

Erkrankungen der Nieren undHarnwege

Hämaturie,

Mikrohämaturie

hämorrhagische Zystitis,

Nephropathien,

tubulären Nierenfunktionsstörungen,

Makrohämaturie

Inkontinenz

Glomuläre Nieren-funktionsstörung,

tubulären Azidose

Proteinurie

Fanconi

Syndrom

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Störungen der Spermatogenese

Amenorrhoe,

Erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone

Azoospermie,

Anhaltende Oligospermie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verab-reichungsort

Fieber

Schwäche


Angeborene, familiäre und genetisch bedingte Erkrankungen


Hyperaminoazidurie

Unter-suchungen

ST-Streckenverän-derungen, Anstieg der Leberenzyme ( z. B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/oder des Bilirubins

Phosphaturie

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen



gesteigerte Reaktion auf die Bestrahlung

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Wie generell bei zytostatischer Therapie, vor allem mit Alkylantien, besteht auch bei Ifosfamid-Gabe das Risiko, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumoren oder ihre Vorstufen auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht z. B. für die Entwicklung von Harnblasenkarzinomen sowie für myelodysplastische Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

In Abhängigkeit von der applizierten Dosis können unterschiedlich schwere Grade von Myelosuppressionen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie) auftreten.


Häufig ist mit einer Leukozytopenie und der Gefahr von sekundären (zum Teil lebens-bedrohlichen) Infektionen, die mit Fieber einhergehen können, sowie mit einer Thrombo-zytopenie und der Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos zu rechnen. Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. bis 2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innerhalb 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn reversibel. Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen. HoheEinzeldosendesMedikamentes gehen häufigermiteiner Leukozytopenie einher alsdiefraktionierteDosierung. Bei chemo- und/oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung ist mit einer stärkeren Myelosuppression zu rechnen.


ErkrankungendesNervensystems

In 10 – 20 % der Fälle können Enzephalopathien auftreten. Die Enzephalopathie kann sich innerhalb von wenigen Stunden bis Tagen nach Therapiebeginn entwickeln. Risikofaktoren sind ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten, eine verminderte Nierenfunktion (Kreatinin 1,5 mg/dl), eine Vorbehandlung mit nephrotoxischen Medikamenten (z. B. Cisplatin) und postrenale Abflusshindernisse (z. B. Tumoren im Beckenbereich). Weitere mögliche Risikofaktoren sind höheres Alter, Alkoholanamnese, erniedrigtes Serumalbumin oder Hydrogenkarbonat, eine hepatische Funktionsstörung und eine gleichzeitige Gabe von Antiemetika in hohen Dosen. Schläfrigkeit ist die häufigste Manifestation der Enzephalo-pathie. Sie kann bis zu Somnolenz und Koma fortschreiten. Schwäche, Vergesslichkeit, depressive Psychosen, Desorientiertheit, Unruhe, Konfusion, Halluzination, cerebelläre Symptome, Inkontinenz und Krampfanfälle sind weitere Manifestationsmöglichkeiten. Die Enzephalopathien sind im Allgemeinen reversibel und klingen spontan innerhalb weniger Tage nach der letzten Ifosfamid-Gabe ab. Schwere Verläufe sind selten und Todesfälle sind nur vereinzelt im Zusammenhang mit sehr hohen Dosen des Medikamentes beobachtet worden. Bei fraktionierter Dosierung sind die Enzephalopathien weniger häufig und weniger schwer. In seltenen Fällen Sehstörungen und Schwindelanfälle.


Herzerkrankungen

In Einzelfällen sind nach sehr hohen Dosen von Ifosfamid und/oder nach Vor- oder Begleitbehandlung mit Anthracyclinen ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, ST-Streckenveränderungen und Herzinsuffizienz berichtet worden. Auf die Notwendigkeit von regelmäßigen Elektrolytkontrollen und besondere Vorsicht bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen muss auch in diesem Zusammenhang hingewiesen werden.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

In Einzelfällen chronische interstitielle Lungenfibrose und Pneumonitis. In einem Einzelfall ist ein toxisch-allergisches Lungenödem beschrieben worden.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen sind dosisabhängige Nebenwirkungen. Moderate bis schwere Formen kommen in etwa der Hälfte der Fälle vor. Seltener kommt es zu Anorexie, Diarrhoe und Obstipation sowie zu Entzündungen der Mundschleimhaut wie Stomatitis und Mucositis.


Leber- und Gallenerkrankungen

Seltener kommt es zu einer Leberfunktionsstörung, die z.B. zu einem Anstieg der Leberenzyme (z. B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/oder des Bilirubins führt.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Eine häufige Nebenwirkung ist die Alopezie, die in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der Behandlung in bis zu 100 % der Fälle auftreten kann. Sie ist reversibel.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hämorrhagische Zystitis (Mikrohämaturie und Makrohämaturie) ist eine häufige und dosis-abhängige Komplikation von Ifosfamid.


Häufiger kommt es zu tubulären Nierenfunktionsstörungen mit zum Beispiel Hyperamino-azidurie, Phosphaturie, Azidose oder Proteinurie, bis hin zum Fanconi -Syndrom. Daraus kann Rachitis und bei Erwachsenen eine Osteomalazie (Knochenerweichung) resultieren. In Einzelfällen kommt es zu Hypokaliämie. Risikofaktoren für eine überwiegend im proximalen Tubulussystem lokalisierte Nierenfunktionsstörung sind Zustand nach einseitiger Nephrektomie (Entfernung der Niere), zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Substanzen oder eine begleitende Bestrahlung des Bauchraumes unter Einschluss der Nieren bzw. der verbliebenen Niere.

Gelegentlich kann eine glomuläre Nierenfunktionsstörung mit einem Anstieg des Serum-kreatinins, einer Abnahme der Kreatinin - Clearance und einer Proteinurie (Eiweiß im Urin) vorkommen. Mögliche Ursachen für eine glomuläre Nierenfunktionsstörung sind hohe Einzeldosen des Medikamentes und zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Präparaten. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung potentiell nephrotoxischer Substanzen wie Aminoglykoside, Aciclovir oder Amphotericin B. Diese potenzieren tubuläre Nierenschädigung nicht, können jedoch die glomeruläre Funktion weiter verschlechtern.

Schwere Nephropathien (Nierenerkrankungen) sind selten.

Prädisponierende Faktoren sind hohe kumulative Dosen (seit Beginn der Therapie verab-reichte Gesamtdosis) des Medikamentes und Kindesalter (insbesondere unter 3 Jahre).

Vor Beginn und während und nach der Therapie sind die glomulären und tubuläre Nierenfunktion zu prüfen und zu kontrollieren.


Hinweis:

Fraktionierte Dosierung, eine ausreichende Hydratation mit bis zu 3 Liter Flüssigkeit pro Tag und insbesondere die gleichzeitige Applikation von Mesna können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad der hämorrhagischen Zystitis deutlich senken. Bei einer längerdauernden Behandlung mit Ifosfamid sind eine ausreichende Diurese und regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich. Dies gilt vor allem für Kinder. Im Falle einer beginnenden Nephropathie ist mit der Gefahr eines irreversiblen Nierenschadens zu rechnen, wenn die Behandlung mit Ifosfamid fortgeführt wird. Eine Nutzen-Risikoabwägung ist erforderlich.


Vorsicht ist bei Patienten geboten, die einseitig nephrektomiert sind, eine Nierenfunktions-einschränkung aufweisen oder mit nephrotoxischen Medikamenten wie z. B. Cisplatin vorbehandelt worden sind. Hier ist mit einer größeren Häufigkeit und Intensität der Myelotoxizität und der renalen und zerebralen Toxizitäten zu rechnen.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Aufgrund des alkylierenden Wirkprinzips ist davon auszugehen, dass zum Teil irreversible Störungen der Spermatogenese und daraus resultierender Azoospermie bzw. anhaltende Oligospermie, seltener irreversible Störungen der Ovulation mit daraus resultierender Amenorrhoe und erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone auftreten können.


Untersuchungen

Bis zur Normalisierung ist das Blutbild (rotes Blutbild, Leukozyten und Thrombozyten) regelmäßig, ggf. täglich, zu kontrollieren. Ist vor Behandlungsbeginn die Funktion von Leber und/oder Niere beeinträchtigt, ist die Anwendung im Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich, die Werte während der Holoxan Lösung-Therapie häufiger zu kontrollieren. Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmäßig zu überwachen, um ggf. Änderungen in der antidiabetischen Therapie rechtzeitig vornehmen zu können.


Weiterhin können auftreten


4.9 Überdosierung


Da es kein spezifisches Gegenmittel für Ifosfamid gibt, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht geboten.. Bei der Behandlung der Überdosierung bzw. einer Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art kommt daher der rasche Versuch einer Hämodialyse in Betracht. Bei einer Überdosierung muss u. a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozyto-penie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richten sich nach dem Grad der Überdosierung. Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer schweren Neutropenie müssen eine Infektions-prophylaxe und bei Infektionen eine adäquate antibiotische Therapie erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen. Eine schwere hämorrhagische Zystitis kann ebenfalls auftreten, wenn keine oder eine unzureichende Prophylaxe betrieben wurde.


Die Anwendung von Methylenblau kann in Fällen von Ifosfamid bedingter Enzephalopathie in Erwägung gezogen werden.


Hinweis:

Bei paravenöser Injektion besteht keine Gefahr für eine Gewebsschädigung, da die zytostatische Wirkung von Ifosfamid erst nach Aktivierung in der Leber erfolgt.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, Ifosfamid


ATC-Code: L01AA06


Ifosfamid ist ein Zytostatikum der Oxazaphosphoringruppe. Es ist chemisch mit Stickstofflost verwandt und ein synthetisches Analogon des Cyclophosphamids. Ifosfamid ist in vitro inaktiv und wird vorzugsweise in der Leber durch mikrosomale Enzyme aktiviert. Dabei wird die Substanz am C-4-Atom des Oxazaphosphorinringes hydroxyliert. Es entsteht der Primärmetabolit 4-Hydroxy-Ifosfamid, der mit seinem tautomeren Isoaldophosphamid im Gleichgewicht steht. Isoaldophosphamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden Metaboliten Isophosphamid-Lost. Acrolein wird für die urotoxischen Effekte von Ifosfamid verantwortlich gemacht. Ein alternativer Metabolisierungsweg ist die Oxidation und Dealkylierung der Chlorethylseitenketten. Die zytotoxische Wirkung von Ifosfamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit DNS. Der bevorzugte Angriffspunkt sind die Phosphodiesterbrücken der DNS. Folge der Alkylierung sind Strangbrüche und Quervernetzungen der DNS. Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch. Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturverwandten Zytostatika wie Cyclophosphamid, aber auch anderen Alkylantien ist nicht auszuschließen. Andererseits hat sich gezeigt, dass cyclophosphamidresistente Tumoren oder Rezidive nach Cyclophosphamid-Therapie oftmals noch auf eine Behandlung mit Ifosfamid ansprechen.


Zusätzliche Information zur Therapie des Zervixkarzinoms
In einer Studie1 in der eine Kombinationstherapie aus Cisplatin in einer Dosis von 50 mg/m2alle 3 Wochen für 6 Zyklen kombiniert mit Ifosfamid in einer Dosis von 5 g/m2(plus Mesna 6 g/m2) alle 3 Wochen für 6 Zyklen an 151 Frauen mit einem Zervixkarzinom im FIGO – Sta-dium IV B in einem randomisierten, nicht blinden Vergleich einer Cisplatin-Mono-Therapie in einer Dosis von 50 mg/m2alle 3 Wochen für 6 Zyklen gegenübergestellt wurde, ergab sich eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate (31,1% versus 17,8 %, p = 0.004) und eine verlängerte Dauer des progressionsfreien Überlebens ( 4,6 versus 3,2 Monate, p = 0,003) für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie. Ein Einfluss auf das Gesamt-überleben wurde nicht gezeigt. Die Kombinationschemotherapie ging mit einer höheren Toxizität einher (Leukopenie, renale Toxizität, periphere Neurotoxizität und ZNS-Toxizität).

Zusätzliche Information zur Therapie des Morbus Hodgkin
Die Häufigkeit einer weiteren Remission (nach Versagen der Primärtherapie) wurde bislang nicht in randomisierten Studien untersucht, ihre Wahrscheinlichkeit wird aufgrund der vorliegenden offenen Studien bei primär progredienten Verläufen auf ca. 20% und bei Frührezidiven nach kompletter Remission auf ca. 30 % geschätzt.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Es besteht eine lineare Beziehung zwischen den erreichten Plasmakonzentrationen und der Medikamentendosis. Die Plasmaproteinbindung ist gering. Das Verteilungsvolumen entspricht in etwa der Ganzkörperflüssigkeit. Nach i.v. Gabe ist Ifosfamid innerhalb von wenigen Minuten in Organen und Geweben nachweisbar. Unverändertes Ifosfamid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden, während dies für die aktiven Metaboliten kontrovers diskutiert wird. Über die Plazentagängigkeit von Ifosfamid und die Exkretion in die Muttermilch liegen keine gesicherten Daten vor. Wegen der im Tierexperiment nachgewiesenen Teratogenität der Substanz und der strukturellen Analogie zu Cyclophosphamid ist damit zu rechnen, dass auch Ifosfamid die Plazenta passiert und in die Muttermilch abgegeben wird. Die Plasmahalbwertszeit von Ifosfamid und seinen 4-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 4 – 7 Stunden. Die Elimination erfolgt im Wesentlichen über die Niere. Bei einer fraktionierten Dosis von 1,6 – 2,4 g/m KOF/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen werden innerhalb von 72 Stunden 57 % und bei einer hohen Einzeldosis von 3,8 – 5 g/m KOF 80 % der applizierten Dosis als Metaboliten oder unverändertes Ifosfamid ausgeschieden. Der unmetabolisierte ausgeschiedene Anteil liegt für die genannten Dosierungen bei 15 % bzw. 53 %.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität

Die LD 50 -Werte (i.p.) liegen bei Mäusen zwischen 520 und 760 mg/kg und bei der Ratte zwischen 150 und 300 mg/kg. Ab 100 mg/kg i.v., mehrfach verabreicht, kommt es bei der Ratte zu Toxizitätserscheinungen.


Chronische Toxizität

In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den klinischen Nebenwirkungen zu Schädigungen an lymphohämatopoetischem System, Magen-Darm-Trakt, Harnblase, Niere, Leber und Gonaden.


MutagenesundkarzinogenesPotential

Als Alkylans gehört Ifosfamid zu den genotoxischen Substanzen und besitzt ein entsprechen-des mutagenes Potential. In Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen zeigt Ifosfamid eine kanzerogene Wirkung.


Reproduktionstoxizität

Ifosfamid besitzt eine embryotoxische und teratogene Wirkung. An drei Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen) haben sich bei Dosen zwischen 3 und 7,5 mg/kg teratogene Wirkungen gezeigt.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat (Ph. Eur.), Natrium-Dihydrogen-Phosphatdihydrat, Phosphorsäure 10%, Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt geworden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Holoxan Lösung ist 18 Monate haltbar.


Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Nach Anbruch Rest verwerfen.


Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Durchstechflasche bei 2° C bis 8C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Durchstechflasche aus farblosem Glas, Ph. Eur. Typ I, Gummistopfen aus Brombutylkautschuk, Abdeckkappe aus Aluminiumkunststoff


Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 1 g Ifosfamid (0,04 g/ml) und ist in Packungen mit 1 (Originalpackung) bzw. 10 Flaschen (Klinikpackung) erhältlich.

Eine Durchstechflasche mit 50 ml enthält 2 g Ifosfamid (0,04 g/ml)und ist in Packungen mit 1 (Originalpackung) bzw. 10 Flaschen (Klinikpackung) erhältlich.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Holoxan Lösung und alle Materialien, die mit Holoxan Lösung in Kontakt gekommen sind, müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytostatische Substanzen sachgerecht entsorgt werden.


7. Inhaber der Zulassung


Baxter Oncology GmbH

Kantstraße 2

D-33790 Halle/Westfalen


8. ZULASSUNGSNUMMER


6026991.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


04.04.2005


10. STAND DER INFORMATION


Oktober 2009

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS


Verschreibungspflichtig


(GA Omura et al., Randomized Trial of Cisplatin Versus Cisplatin Plus Mitolactol Versus Cisplatin Plus Ifosfamid in Advanced Squamous Carcinoma of theCervix: A Gynecologic Oncology Group Study, J Clin Oncol 1997: 15, (1) 165-171)


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