Hydergin Forte 2mg/Ml Tropflösung
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15.08.2006 |
Seite 1 |
MS 01/4.3 |
Fachinformation
Novartis Pharma Hydergin®1 mg/ml Tropflösung
Hydergin®forte 2 mg/ml Tropflösung
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Hydergin®1 mg/ml Tropflösung
Hydergin®forte 2 mg/ml Tropflösung
Wirkstoff: Dihydroergotoxinmethansulfonat (Co-dergocrinmesilat)
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoff:
1 ml Hydergin 1 mg/ml Tropflösung (= 20 Tropfen) enthält:
Dihydroergocorninmethansulfonat 0,333 mg
Dihydroergocristinmethansulfonat 0,333 mg
alpha-Dihydroergocryptinmethansulfonat 0,222 mg
beta-Dihydroergocryptinmethansulfonat 0,111 mg
entsprechend 1,00 mg Dihydroergotoxinmethansulfonat
1 ml Hydergin forte 2 mg/ml Tropflösung (= 20 Tropfen) enthält
Dihydroergocorninmethansulfonat 0,666 mg
Dihydroergocristinmethansulfonat 0,666 mg
alpha-Dihydroergocryptinmethansulfonat 0,444 mg
beta-Dihydroergocryptinmethansulfonat 0,222 mg
entsprechend 2,00 mg Dihydroergotoxinmethansulfonat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tropfen zum Einnehmen, Lösung
Klare, farblose Lösung.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
– Hirnleistungsstörungen im Alter mit folgender Leitsymptomatik:
Störungen der geistigen Leistungsfähigkeit, Befindlichkeit, Motivation und sozialen Interaktion.
Die Bedingungen (z. B. das therapeutische Milieu), unter denen günstige Wirkungen erwartet werden können, sind jedoch nicht vorhersehbar; es ist auch nicht sicher, welche Krankheitserscheinungen beim einzelnen Patienten günstig zu beeinflussen sind.
Zur Zielgruppe gehören Patienten mit hirnorganischem Psychosyndrom sowie demenziellen Erkrankungen (primär degenerative Demenz, Multiinfarktdemenz).
Hinweis
Bevor die Behandlung mit Dihydroergotoxin begonnen wird, sollte geklärt werden, ob die Krankheitserscheinungen nicht auf einer spezifisch zu behandelnden Grunderkrankungberuhen.
– Hypertonie bei älteren Patienten.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Hydergin 1 mg/ml Tropflösung
- Bei Hirnleistungsstörungen 2- bis 3-mal täglich 40 Tropfen (entsprechend 4–6 mg Wirkstoff pro Tag). In besonders schweren Fällen kann die Dosis auf 3-mal täglich 53 Tropfen (entsprechend 8 mg Wirkstoff pro Tag) erhöht werden.
Bei erhöhtem Blutdruck bei älteren Patienten 3-mal täglich 40–53 Tropfen (entsprechend 6–8 mg Wirkstoff pro Tag).
Hydergin forte 2 mg/ml Tropflösung
- Bei Hirnleistungsstörungen 2- bis 3-mal täglich 20 Tropfen (entsprechend 4–6 mg Wirkstoff pro Tag). In besonders schweren Fällen kann die Dosis auf 3-mal täglich 27 Tropfen (entsprechend 8 mg Wirkstoff pro Tag) erhöht werden.
- Bei erhöhtem Blutdruck bei älteren Patienten 2-mal täglich 30–40 Tropfen oder 3-mal täglich 20–27 Tropfen (entsprechend 6–8 mg Wirkstoff pro Tag).
Hydergin 1 mg/ml Tropflösung / -forte 2 mg/ml Tropflösung wird mit etwas Flüssigkeit vor dem Essen eingenommen. Für magenempfindliche Patienten empfiehlt sich die Einnahme zu den Mahlzeiten oder nach dem Essen.
Die Anwendungsdauer von Dihydroergotoxin ist bei bestimmungsgemäßer Dosierung zeitlich nicht begrenzt. In geeigneten Abständen, mindestens jedoch alle 6 Monate, sollte überprüft werden, ob die Therapie mit Dihydroergotoxin weiterhin angezeigt ist.
Dihydroergotoxin sollte aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nur unter besonderer Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Dihydroergotoxin bzw. Mutterkornalkaloiden oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels,
Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Dihydroergotoxin darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei
- nicht körperlich begründbaren Psychosen,
- Hypotonie
bei schwerer Bradykardie.
Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig überwacht werden. Unter Umständen kann eine niedrigere Anfangsdosis und/oder eine niedrigere Erhaltungsdosis notwendig sein.
Hydergin 1 mg/ml Tropflösung / -forte 2 mg/ml Tropflösung enthält 29,6 Vol.-% Alkohol.
Bei Beachtung der Dosierungsanleitung werden bei jeder Einnahme (max. 2,7 ml) bis zu 0,62 g Alkohol zugeführt. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern. Die Wirkung anderer Arzneimittel kann beeinträchtigt oder verstärkt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Dihydroergotoxin die Thrombozyten-Aggregation hemmt und die Blutviskosität verringert, sollten bei entsprechend prädisponierten Patienten häufigere Kontrollen der Blutgerinnungsparameter vorgenommen werden.
Dihydroergotoxin soll nicht gleichzeitig mit anderen Mutterkornalkaloiden verordnet werden (Gefahr von additiven Effekten / Ergotismus).
Die Wirkung von Antihypotonika kann abgeschwächt, die von Antihypertonika verstärkt werden. Analog sind synergistische bzw. antagonistische Wechselwirkungen mit allen Arzneistoffen möglich, die ihrerseits den Blutdruck beeinflussen. So kann z. B. die gleichzeitige Einnahme von Glyceroltrinitrat die Wirkung von Dihydroergotoxin verstärken.
Die Komponenten von Dihydroergotoxin werden einerseits selbst von CYP3A4 metabolisiert, andererseits hemmen sie die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch CYP3A4.
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dihydroergotoxin zusammen mit starken Inhibitoren von CYP3A4 wie Makrolidantibiotika (z. B. Troleandomycin, Erythromycin, Clarithromycin), HIV Protease- oder Reverse Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Delavirdin) oder Antimykotika vom Azol-Typ (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) gegeben wird, da die Dihydroergotoxin-Exposition zunehmen und es zu übersteigerten, hauptsächlich dopaminergen, Reaktionen kommen kann.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Dihydroergotoxin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Dihydroergotoxin ist auf Grund seiner potenziell Uterus-kontrahierenden und vasokonstriktiven Wirkung und der damit verbundenen Gefahr einer verminderten Plazentadurchblutung und der Auslösung vorzeitiger Wehen während der gesamten Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Mutterkornalkaloide hemmen über eine Inhibierung der Prolaktinsekretion die Milchproduktion.
Da Dihydroergotoxin in die Muttermilch ausgeschieden wird und beim gestillten Säugling unerwünschte Wirkungen wie Durchfall, Erbrechen und Krämpfe auftreten können, darf Dihydroergotoxin während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatwechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
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Erkrankungen des Nervensystems |
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Gelegentlich |
Schlafstörungen, Hyperaktivität, Parästhesien |
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Selten: |
Schwindel, Kopfschmerz |
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Herzerkrankungen |
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Selten: |
Bradykardie, nach längerer Behandlungsdauer (3 bis 4 Wochen) Verstärkung oder Auftreten von pektanginösen Beschwerden |
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Gefäßerkrankungen |
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Selten: |
Hypotonie |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Selten: |
Gefühl einer verstopften Nase |
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Gastrointestinal disorders |
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Selten: |
Übelkeit, Magen-Darm-Beschwerden, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit |
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Sehr selten |
Retroperitoneale Fibrose |
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Skin and subcutaneous tissue disorders |
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Selten: |
Hautausschlag |
Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung von Dihydroergotoxinkann es, insbesondere bei Patienten mit Hypotonie, zu Gangunsicherheit, Schwindelgefühl, orthostatischen Kreislaufstörungenund leichten Kopfschmerzen kommen. Erforderlichenfalls sind deshalb regelmäßig Kreislaufkontrollen durchzuführen.
4.9 Überdosierung
Die Anzeichen einer Überdosierung von Dihydroergotoxin können sehr vielfältig und u. U. widersprüchlich sein. Individuell unterschiedlich können die unter „Nebenwirkungen“ aufgeführten Symptome verstärkt auftreten sowie Sehstörungen, Angst, Dyspnoe, Erregungszustände, Verwirrtheit, Krämpfe, Brady- oder Tachykardie und Blutdrucksenkung bis hin zu Koma und Atemlähmung. Je nach Ausgangslage des Gefäßsystems ist auch ein Auftreten von Gefäßspasmen mit Blutdrucksteigerung und nachfolgendem Kältegefühl, Parästhesien sowie Schmerzen in den Extremitäten möglich.
Es sind nur wenige Fälle von Überdosierungen mit Dihydroergotoxin bekannt. Dabei verliefen diese zumeist asymptomatisch oder es traten unspezifische, nicht-schwerwiegende Symptome auf. In Einzelfällen wurde auch über das Auftreten von Halluzinationen berichtet.
Bei der Therapie stehen symptomatische Maßnahmen im Vordergrund:
Bei erhaltenem Bewusstsein sollte möglichst frühzeitig Erbrechen ausgelöst werden. Weitere Maßnahmen zur Verringerung der Resorption: Gegebenenfalls Magenspülung, Gabe von Aktivkohle und Beschleunigung der Magen-Darm-Passage (Natriumsulfat).
Bei Blutdruckabfall sind Volumensubstitution, indirekte, gegebenenfalls auch direkte alpha-Sympathomimetika, bei Gefäßspasmen gefäßerweiternde Mittel (je nach Situation und Befund Betablocker, Kalzium-Antagonisten, Theophyllin) angezeigt. In jedem Falle sind regelmäßige Kreislaufkontrollen erforderlich.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Hydrierte Ergotalkaloide;
Alpha-Sympatholytikum, Vasodilatator, Antihypertonikum.
ATC-Code: C04AE04
Die Hauptwirkung von Dihydroergotoxin besteht in einer zentralen und peripheren alpha-Sympatholyse. Dies führt u. a. zu einer Abnahme des Gefäßtonus und damit zu einer Blutdrucksenkung. Diese Wirkung ist um so ausgeprägter, je stärker die katecholamin-induzierte Vasokonstriktion zuvor war.
Dihydroergotoxin besitzt zentrale dopaminerge und serotoninerge Eigenschaften. Über seinen Norepinephrin-Antagonismus und seine gleichzeitig hemmende Wirkung auf die membranständige cAMP-Phosphodiesterase ökonomisiert Dihydroergotoxin den neuronalen Stoffwechsel und hält die Funktionalität des Neurons aufrecht.
Schließlich hemmt Dihydroergotoxin die epinephrin-induzierte Thrombozyten-Aggregation und verbessert die Fließeigenschaften des Blutes, speziell im Mikrozirkulationsbereich.
Für Dihydroergotoxin sind eine Reihe klinisch-pharmakologischer Wirkungen ermittelt worden, die als Indikatoren für die therapeutische Wirksamkeit zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter gewertet werden können.
Klinisch-pharmakologisch ist ein Einfluss auf die Vigilanz, gemessen mit quantitativen elektroenzephalographischen Methoden, festzustellen. Die Richtung der Vigilanzänderung ist von der Art der Patienten und von den Untersuchungsbedingungen abhängig. Bei älteren Patienten mit okzipitalem alpha-EEG und verlangsamter dominanter alpha-Frequenz wurde eine alpha-Beschleunigung beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Reaktion ist nicht gesichert. Demgegenüber sind entsprechende EEG-Veränderungen bei Patienten ohne verlangsamte dominante alpha-Frequenz oder bei so genannten beta-Trägern nicht nachgewiesen.
In Leistungstests zeigten sich bei einigen Untersuchungen Effekte, die als Beschleunigung geistiger und psychomotorischer Vorgänge („Speed-Komponente“) gedeutet werden können. Die Bedingungen, unter denen es zu einer solchen Wirkung kommt, sind nicht befriedigend definiert.
Statistisch signifikante Befindlichkeitsveränderungen treten im Wesentlichen als Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens (positiv betonte Grundstimmung und leistungsbezogene Aktivität) in Erscheinung. Sie gehören aber nicht zu den regelmäßig auftretenden Wirkungen von Dihydroergotoxin.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Dihydroergotoxin wird nach oraler Gabe rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die enterale Gesamtresorption beträgt 25 % (gemessen mit Tritium-markiertem Wirkstoff).
Dihydroergotoxin wird zu 81 % an Plasmaproteine gebunden. Nach Einnahme von Hydergin 1 mg/ml Tropflösung wurden maximale Plasmaspiegel nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht.
Das Verteilungsvolumen beträgt 1100 l (ca. 16 l/kg).
Metabolismus
Der Wirkstoff unterliegt einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus; die Metaboliten werden hauptsächlich (> 90 %) mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Nur ein geringer Anteil von 2 % wird unverändert oder in Form von Metaboliten renal eliminiert, wobei der Anteil an unverändert ausgeschiedener Substanz weniger als 1 % beträgt.
Die Elimination erfolgt in zwei Phasen: Die kürzere alpha-Phase weist eine Halbwertszeit von 1,5 bis 2,5 Stunden, die längere beta-Phase eine Halbwertszeit von etwa 13–15 Stunden auf.
In-vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass v.a. das Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A4 für den Metabolismus der Ergopeptid-Komponenten von Dihydroergotoxin verantwortlich ist.
Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit unterliegt individuellen Schwankungen und wird durch einen ausgeprägten First-pass-Effekt bestimmt; sie liegt zwischen 5 und 12 %.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind die Plasmaspiegel im Vergleich zu jüngeren Patienten etwas erhöht, da bei gesunden älteren Patienten die Gesamtplasmaclearance um ca. 30 % im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen reduziert ist; die Bioverfügbarkeit erhöht sich um das 2,5-fache, vermutlich aufgrund einer verringerten Extraktionsrate.
Patienten mit reduzierter Nierenfunktion
Bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion ist nur selten eine Dosisanpassung notwendig, da nur ein geringer Anteil der unveränderten Substanz und ihrer Metabolite über die Niere ausgeschieden werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Toxizität der hydrierten Mutterkornalkaloide einschließlich Dihydroergotoxin ist beträchtlich geringer als die der natürlichen Mutterkornalkaloide.
Nach einmaliger intravenöser Gabe von Dihydroergotoxinmethansulfonat wurden LD50-Werte von 180 mg/kg in Mäusen, 86 mg/kg in Ratten und 18.5 mg/kg in Kaninchen bestimmt.
In-vitro-und In-vivo-Tests zur Mutagenität verliefen meist negativ bzw. zeigten ein schwach mutagenes Potenzial in extrem hohen Dosen, die weit über denen bei therapeutischer Anwendung liegen.
Langzeitstudien auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen für Dihydroergotoxin nicht vor.
Dihydroergotoxin führt in präklinischen Untersuchungen zu einer Nidationshemmung, die auf einer Störung der für eine normale Corpus-luteum-Funktion notwendigen Prolaktinsekretion beruht. Die orale ED50für diese Wirkung beträgt 30 mg/kg Körpergewicht. Nach der Implantation, wenn die Plazenta den nötigen Spiegel an luteotropem Hormon aufrecht erhält, kann eine Unterbrechung der Gravidität nicht mehr ausgelöst werden.
Bei subkutaner Verabreichung von Dihydroergotoxin an die Muttertiere vom 4. bis 8. Tag nach der Geburt traten eine Senkung des Prolaktin-Spiegels und eine Laktationshemmung auf. Die einmalige Gabe von 250 mg/kg Körpergewicht i.p. hatte bei Mäusen keinen Einfluss auf die Fertilität, ausreichende Untersuchungen zur Fertilität mit längerer Verabreichungsdauer sind jedoch nicht durchgeführt worden.
In Ratten wurden bei einer Dosierung von 10 mg/kg/d (entspricht ca. dem 100-fachen der beim Menschen vorgesehenen oralen Dosis/d) marginale Effekte auf die Nachkommenschaft beobachtet. In Dosen von 30 mg/kg/d und 100 mg/kg/d wurde eine reduzierte Gewichtszunahme der Muttertiere, ein reduziertes Gewicht der Foeten, sowie eine erhöhte Anzahl von Foeten mit verzögerter Ossifikation verzeichnet.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ethanol 96 %, Glycerol, Propylenglykol Ph.Eur., Gereinigtes Wasser
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
Nach dem ersten Öffnen der Flasche innerhalb von 8 Wochen aufbrauchen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Braunglasflasche der Glasart III (Ph.Eur.) mit Tropfeinsatz aus LDPE und Schraubkappe aus HDPE
Hydergin 1 mg/ml Tropflösung
Originalpackungen mit
50 ml (N2) und 100 (2 × 50) ml (N3) Lösung zum Einnehmen
Klinikpackung zu 500 ml (10 × 50 ml)
Hydergin forte 2 mg/ml Tropflösung
Originalpackungen mit
30 ml (N1) und 100 (2 x 50) ml (N3) Lösung zum Einnehmen
Klinikpackung zu 100 ml (2 × 50 ml)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Novartis Pharma GmbH
90327 Nürnberg
Hausadresse:
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Telefon: (09 11) 273-0
Telefax: (09 11) 273-12 653
Internet/E-Mail: www.novartispharma.de
Info-Service:
Telefon: (0 18 02) 23 23 00
Telefax: (09 11) 273-12 160
8. Zulassungsnummern
Hydergin 1 mg/ml Tropflösung
17110.00.00
Hydergin forte 2 mg/ml Tropflösung
3671.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
Hydergin 1 mg/ml Tropflösung
15.06.1993 / 06.06.2004
Hydergin forte 2 mg/ml Tropflösung
06.04.1993 / 06.06.2004
10. Stand der Information
März 2007
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
((Novartis Logo))