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• 22.04.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma® 2 mg Hartkapseln, retardiert

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma® 4 mg Hartkapseln, retardiert

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma® 8 mg Hartkapseln, retardiert

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma® 16 mg Hartkapseln, retardiert

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma® 24 mg Hartkapseln, retardiert

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 2 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 2 mg Hydromorphonhydrochlorid (entsprechend 1,77 mg Hydromorphon).

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 4 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 4 mg Hydromorphonhydrochlorid (entsprechend 3,54 mg Hydromorphon).

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 8 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 8 mg Hydromorphonhydrochlorid (entsprechend 7,09 mg Hydromorphon).

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 16 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 16 mg Hydromorphonhydrochlorid (entsprechend 14,18 mg Hydromorphon).

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 24 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 24 mg Hydromorphonhydrochlorid (entsprechend 21,28 mg Hydromorphon).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 2 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 34,063 mg Sucrose.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 4 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 68,126 mg Sucrose.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 8 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 136,252 mg Sucrose.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 16 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 272,504 mg Sucrose.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 24 mg

1 Hartkapsel, retardiert enthält 408,756 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert (Retardkapsel)

Die Kapsel enthält kugelförmige retardierte Pellets.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 2 mg

Kapsel, bestehend aus einem weißen Unterteil und einem weißen Oberteil.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 4 mg

Kapsel, bestehend aus einem weißen Unterteil und einem elfenbeinfarbenen Oberteil.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 8 mg

Kapsel, bestehend aus einem weißen Unterteil und einem dunkelgelben Oberteil.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 16 mg

Kapsel, bestehend aus einem weißen Unterteil und einem lachsrosa Oberteil.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 24 mg

Kapsel, bestehend aus einem weißen Unterteil und einem rotbraunen Oberteil.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von starken Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Die Hartkapseln, retardiert sind mit ausreichend Flüssigkeit unzerkauteinzunehmen.

Die Dosierung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma muss der Stärke der Schmerzen und der individuellen Reaktion des Patienten angepasst werden. Dabei sollte ein Zeitintervall von 12 Stunden nicht unterschritten werden. Bei der Behandlung chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach festem Zeitplan der Vorzug zu geben.

Die Dosis sollte schrittweise bis zur optimalen Schmerzstillung gesteigert werden.

Grundsätzlich sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben werden und gleichzeitig die im Einzelfall kleinste analgetisch wirksame Dosis angestrebt werden.

Wie bei jedem anderen starken Opioid sollte eine angemessene Prophylaxe bekannter Nebenwirkungen (z. B. Obstipation) in Betracht gezogen werden.

Dauer der Anwendung

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma sollte nicht länger als unbedingtnotwendig verabreicht werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung sicherstellen, ob und in welchem Ausmaß eine Weiterbehandlung notwendig ist.

Therapieende

Bei Patienten mit einer physischen Abhängigkeit von Opioiden kann ein abruptes Absetzen von Hydromorphon zu einem Abstinenz-/Entzugssyndrom führen. Ist eine Beendigung der Therapie mit Hydromorphon indiziert, sollte die Hydromorphon-Dosis deshalb alle 2 Tage um jeweils 50 % verringert werden, bis die niedrigstmögliche Dosis erreicht ist, bei der die Therapie sicher beendet werden kann. Falls Entzugserscheinungen auftreten, ist die Dosisreduktion abzubrechen. Die Dosis sollte dann geringfügig erhöht werden, bis die Anzeichen und Symptome eines Opioid-Entzugs verschwinden. Danach ist die Dosisreduktion von Hydromorphon fortzusetzen, jedoch mit längeren Zeitintervallen zwischen jeder Hydromorphon-Dosisreduktion oder indem die Reduktion mit einer äquianalgetischen Dosis eines anderen Opioids fortgeführt wird.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die Anfangsdosis von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma beträgt im Allgemeinen 4 mg alle 12 Stunden. Die Dosis kann abhängig von der Schmerzlinderung vorsichtig titriert werden.

Bei Patienten, die regelmäßig mit Opioiden behandelt werden, kann eine höhere Anfangsdosierung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma in Abhängigkeit der vorherigen Opioid-Tagesdosis notwendig sein.

Kinder

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma wird für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht empfohlen, da bei Kindern unter 12 Jahren keine ausreichend dokumentierten Erfahrungen vorliegen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann eventuell mit einer geringeren Dosierung als bei anderen Erwachsenen eine ausreichende Analgesie erzielt werden.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen

Diese Patienten benötigen möglicherweise niedrigere Dosen als andere Patientengruppen, um eine ausreichende Analgesie zu erreichen. Sie sollen vorsichtig entsprechend der Wirkung eingestellt werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Hydromorphon ist kontraindiziert bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Atemdepression

• schwerer chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung

• Koma

• akutem Abdomen

• paralytischem Ileus

• gleichzeitiger Gabe von Monoaminoxidase-Hemmern oder wenn diese innerhalb der letzten 14 Tage abgesetzt wurden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Atemdepression ist die bedeutsamste Gefährdung einer Opioidüberdosierung.

Vorsicht bei der Anwendung ist geboten bei opioidabhängigen Patienten, bei Patienten mit Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten Gehirndrucks), Krampfleiden, Alkoholismus, Delirium tremens, toxischer Psychose, Hypotonie bei Hypovolämie, Bewusstseinsstörungen, Gallenwegserkrankungen, Gallen- oder Nierenkolik, Pankreatitis, obstruktiven oder entzündlichen Darmerkrankungen, Prostatahypertrophie, Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Morbus Addison), Hypothyreose, chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung, verminderter Atemreserve, bei älteren oder geschwächten Patienten und bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Bei allen vorgenannten Patienten kann eine niedrigere Dosierung ratsam sein.

Bei längerfristiger Anwendung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma kann es zur Entwicklung einer Toleranz mit der Erfordernis höherer Dosen zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes kommen. Eine Kreuztoleranz zu anderen Opioiden kann bestehen. Die chronische Anwendung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit Hydromorphon nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten der Symptome eines Entzugssyndroms zu vermeiden.

Hydromorphon besitzt ähnlich wie andere starke Opioide ein Missbrauchspotential. Hydromorphon kann daher von Personen mit latenten oder manifesten Suchterkrankungen bewusst missbraucht werden. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma entwickeln. Daher ist Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma bei anamnestischem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch nur mit besonderer Vorsicht zu verordnen.

Um die Retardierung der in den Hartkapseln enthaltenen Pellets nicht zu beeinträchtigen, dürfen diese nicht zerteilt, zerkaut oder zerrieben werden (siehe Abschnitt 4.9).

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma ist nur für die orale Einnahme bestimmt. Eine missbräuchliche parenterale Verabreichung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma kann zu schwerwiegenden, potentiell letalen unerwünschten Ereignissen führen.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma sollte nicht eingesetzt werden, wenn die Möglichkeit besteht, dass ein paralytischer Ileus auftritt. Sollte ein paralytischer Ileus vermutet werden oder während der Behandlung auftreten, muss die Behandlung mit Hydromorphon sofort abgebrochen werden.

Bei einer Hyperalgesie, die sehr selten insbesondere bei hoher Dosierung auftreten kann, wird eine weitere Dosiserhöhung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma zu keiner weiteren Schmerzreduktion führen. Eine Dosisreduktion oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann dann erforderlich werden.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma wird präoperativ und in den ersten 24 Stunden postoperativ wegen des gegenüber Nichtoperierten in der postoperativen Phase höheren Risikos eines Ileus nicht empfohlen. Danach sollte Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma - insbesondere bei abdominalen Eingriffen - mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten, die einer anderen zusätzlichen Schmerztherapie (z. B. Operation, Plexusblockade) unterzogen werden, sollten 12 Stunden vor dem Eingriff kein Hydromorphon mehr erhalten. Falls eine Weiterbehandlung mit Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma indiziert ist, sollte die Dosierung nach dem Eingriff den neuen Erfordernissen entsprechend eingestellt werden.

Es ist zu beachten, dass Patienten nach erfolgter Einstellung (Titration) auf wirksame Dosen eines bestimmten Opioids nicht ohne ärztliche Beurteilung und sorgfältige bedarfsorientierte Neueinstellung auf ein anderes Opioid umgestellt werden sollten. Andernfalls ist eine kontinuierliche analgetische Wirkung nicht gewährleistet.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 8 mg, 16 mg, 24 mg sind nicht für eine initiale Opioid-Therapie geeignet. Die höheren Wirkstärken von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma (8 mg, 16 mg, 24 mg) dürfen nur bei Patienten angewendet werden, bei denen im Rahmen einer langfristigen Schmerzbehandlung mit niedriger dosierten Hydromorphon-Präparaten (Hydromorphon - 1 A Pharma 2 mg und 4 mg) oder anderen vergleichbar starken Schmerzmitteln keine ausreichende Schmerzfreiheit mehr erreicht werden kann.

Bei bestehender Nebennierenrindeninsuffizienz sollte die Plasmakortisolkonzentration kontrolliert und gegebenenfalls Kortikoide zugeführt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma können vermehrt Nebenwirkungen von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma auftreten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von zentralwirksamen Arzneimitteln wie Tranquilizer, Anästhetika (wie z. B. Barbiturate), Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Antidepressiva, Antihistaminika/Antiemetika und andere Opioide kann zu einer zusätzlichen dämpfenden Wirkung auf das Zentralnervensystem führen. Hierdurch können z. B. Sedierung und Atemdepression eintreten.

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) können bei gleichzeitiger Anwendung mit Opioiden entweder stimulierend oder hemmend auf das ZNS wirken oder zu einer Hypotonie oder Hypertonie führen. Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma ist bei gleichzeitiger Therapie mitMAO-Hemmern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ebenso wie andere Opioide kann Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma die neuromuskuläre Blockadewirkung von Muskelrelaxanzien erhöhen und zu einer verstärkten Atemdepression führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Für Hydromorphon liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma sollte während der Schwangerschaft und während der Geburt wegen verminderter Uteruskontraktilität und der Gefahr einer Atemdepression beim Neugeborenen nicht eingenommen werden. Eine chronische Einnahme während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen.

Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es sind keine Daten zur Anwendung von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma während der Stillzeit verfügbar. Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma sollte deshalb von stillenden Müttern nicht eingenommen werden; wenn die Einnahme erforderlich ist, sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Hydromorphon kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Hydromorphon-Therapie, nach Dosiserhöhung oder Präparatewechsel sowie beim Zusammenwirken von Hydromorphon mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Bei einer stabilen Therapie sind Beschränkungen nicht zwangsläufig erforderlich. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit (vor allem zu Beginn der Therapie) und Obstipation.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten:Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Schwellungen im Bereich des Oropharynx)

Nicht bekannt:anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:Appetitabnahme bis zum Appetitverlust

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:Angstzustände, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit

Gelegentlich:Depression, Dysphorie, Euphorie, Halluzinationen, Albträume

Selten:Abhängigkeit, Agitiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Schwindel, Somnolenz

Gelegentlich:Kopfschmerzen, Tremor, Myoklonus, Parästhesie

Selten:Krampfanfälle, Sedierung

Sehr selten:Hyperalgesie (siehe Abschnitt 4.4)

Augenerkrankungen

Gelegentlich:Miosis, Verschwommensehen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie

Selten: Bradykardie, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Häufig:Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Selten:Atemdepression, Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Obstipation, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich:Dyspepsie, Diarrhö, Geschmacksstörungen

Sehr selten:paralytischer Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:Gallenkoliken, Erhöhung von Pankreasenzymen

Sehr selten:Erhöhung leberspezifischer Enzyme

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:Pruritus, Schwitzen

Gelegentlich:Hautausschlag, Urtikaria

Selten: Rötung des Gesichts

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:Harnverhalten, verstärkter Harndrang

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:verminderte Libido, Erektionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Schwächezustände

Gelegentlich:Toleranz, Entzugserscheinungen*

Sehr selten:periphere Ödeme

* Entzugserscheinungen können auftreten und sich in Symptomen wie gesteigerter Erregbarkeit, Angstzuständen, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinalen Symptomen äußern.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Zeichen und Symptome einer übermäßigen Hydromorphon-Wirkung sind durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen”, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet. Weitere mögliche typische Symptome einer Überdosierung sind Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut, Bradykardie und Hypotension. Massive Vergiftungen können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen.

Therapie der Intoxikation

Im Falle einer Überdosierung ist der kardiale und respiratorische Zustand des Patienten engmaschig zu überwachen und es sind entsprechende unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Ein spezifischer Opioidantagonist wie Naloxon kann die Wirkungen von Hydromorphon aufheben. Es muss darauf geachtet werden, dass die Wirkungsdauer von Opioiden länger sein kann als die von Naloxon, wodurch ein Wiederauftreten der Atemdepression möglich ist. Bei Einnahme größerer Mengen Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma sollte eine Magenspülung erwogen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioid-Analgetikum; natürliches Opium-Alkaloid

ATC-Code: N02AA03

Hydromorphon ist ein My-selektiver, reiner Opioidagonist. Hydromorphon und verwandte Opioide wirken hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem und den Darm. Die Wirkungen sind vornehmlich analgetisch, anxiolytisch, antitussiv und sedativ. Darüber hinaus können Stimmungsveränderungen, Atemdepression, verminderte gastrointestinale Motilität, Übelkeit, Erbrechen und Veränderungen des endokrinen und autonomen Nervensystems auftreten.

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte von Opioiden auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Hydromorphon wird im Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einer präsystemischen Elimination. Das Ausmaß der absoluten Bioverfügbarkeit beträgt 36,4 % (C.I. 90 %: 32,7-40,5 %) für Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma und 32,3 % (C.I. 90 %; 29,0-35,9 %) für die orale Hydromorphon-Lösung. Die relative Bioverfügbarkeit von Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma ist vergleichbar mit der Bioverfügbarkeit des normal freisetzenden Hydromorphonhydrochlorid, jedoch mit geringerer Fluktuation der Plasmaspiegel.

Die Plasmaproteinbindung des Hydromorphons ist gering (< 10 %), wobei dieser Prozentsatz von 2,46 ng/ml bis zu sehr hohen Plasmaspiegeln von 81,99 ng/ml, die nur bei sehr hohen Hydromorphon-Dosen erreicht werden, konstant bleibt.

Hydromorphonhydrochlorid weist ein relativ hohes Verteilungsvolumen von 1,22 0,23 l/kg (C.I. 90 %: 0,97-1,60 l/kg; N = 6 männliche Probanden) auf. Dies weist auf eine deutliche Gewebeaufnahme hin.

Aus dem Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven nach einmaliger Gabe von Hydromorphonhydrochlorid 2 mg i.v. oder 4 mg oral an 6 gesunde Probanden im randomisierten cross-over-Versuch ergab sich eine relative kurze Eliminationshalbwertszeit von 2,64 0,88 Stunden (1,68-3,87 Stunden).

Hydromorphon wird durch direkte Konjugation oder durch Reduktion der Ketogruppe mit nachfolgender Konjugation metabolisiert. Nach Resorption wird Hydromorphon hauptsächlich zu Hydromorphon-3-Glucuronid, Hydromorphon-3-Glucosid und Dihydroisomorphin-6-Glucuronid metabolisiert. Zu einem kleineren Anteil wurden auch die Metaboliten Dihydroisomorphin-6-Glucosid, Dihydromorphin und Dihydroisomorphin beobachtet. Hydromorphon wird hepatisch metabolisiert und zum geringen Teil unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden.

Hydromorphon-Metaboliten wurden im Plasma, Urin und in humanen Hepatozyten-Test-Systemen festgestellt. Es gibt keine Hinweise, dass Hydromorphon in vivodurch das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert wird. In vitrohemmt Hydromorphon mit einer IC50 > 50 μM nur geringfügig die rekombinanten CYP-Isoformen, einschließlich CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 und 3A4. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass Hydromorphon den Metabolismus von anderen Arzneistoffen, die durch diese CYP-Isoformen metabolisiert werden, inhibiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

An Ratten, die oral 5 mg/kg/Tag erhielten (30 mg/m²/Tag, was 1,4-fach höher ist, als die für den Menschen nach Körperoberfläche errechnete, zu erwartende Dosis), wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die Eigenschaften der Spermien beobachtet.

Hydromorphon-Dosen, welche auf das Muttertier toxisch wirkten, waren weder bei Ratten noch Kaninchen teratogen. Eine Beeinträchtigung der fetalen Entwicklung ergab sich bei Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg (der No-Effect-Level für Entwicklungsparameter lag bei einer Dosis von 25 mg/kg oder 380 mg/m²mit einer Exposition [AUC], die annähernd 4-fach über der beim Menschen zu erwartenden liegt). Ratten, die oral mit Hydromorphon 10 mg/kg (308 mg/m²mit einer AUC, die etwa 1,8-mal über der für den Menschen erwarteten liegt) behandelt wurden, zeigten keine fetale Schädigung.

Peri- und postpartal stieg die Mortalität von Rattenbabys (F1) bei 2 und 5 mg/kg/Tag an und das Körpergewicht blieb während der Stillperiode reduziert.

Es wurden keine klinischen Befunde oder Befunde nach Autopsie erhoben, die im Zusammenhang mit der Gabe von Hydromorphon an das Muttertier standen.

Hydromorphon war nicht mutagen im AMES-Test und im Maus-Mikronukleus-Assay.

Außerdem war Hydromorphon im Maus-Lymphoma-Test ohne exogene Metabolisierung (S9) ebenfalls nicht mutagen. Unter den Bedingungen exogener Metabolisierung war Hydromorphon in Konzentrationen 100 µg/ml nicht mutagen. Mutagene Eigenschaften konnten in Konzentrationen von 200 µg/ml beobachtet werden, welche signifikant höher liegen als die erwarteten durchschnittlichen Plasmaspitzenkonzentrationen im Menschen.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Zucker-Stärke-Pellets

Ascorbinsäure

Hypromellose

Ethylcellulose

Hyprolose

Dibutyldecandioat

Kapselhülle

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Farbstoffe in der Kapselhülle

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 4 mg

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 8 mg

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 16 mg

Eisen(III)-oxid (E 172)

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 24 mg

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung: Nicht über 25 °C lagern.

Flasche: Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindergesicherte Aluminium/PVC-PVDC-Blisterpackungen

HDPE-Flaschen mit kindergesicherten PP-Schraubdeckeln, die eine Kapsel mit Silicagel (Trocknungsmittel) enthalten

Packungsgrößen

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 Hartkapseln, retardiert

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassungen

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: (089) 6138825-0

Telefax: (089) 6138825-65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. Zulassungsnummern

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 2 mg

84814.00.00

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 4 mg

84815.00.00

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 8 mg

84816.00.00

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 16 mg

84817.00.00

Hydromorphon-HCl - 1 A Pharma 24 mg

84818.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen

13.09.2011

10. Stand der Information

Oktober 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel