FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Hydromorphon-Winthrop^®4 mg Retardtabletten

Hydromorphon-Winthrop^®8 mg Retardtabletten

Hydromorphon-Winthrop^®16 mg Retardtabletten

Hydromorphon-Winthrop^®24 mg Retardtabletten

Wirkstoff: Hydromorphonhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Hydromorphon-Winthrop 4 mg

1 Retardtablette enthält 4 mg Hydromorphonhydrochlorid
(entsprechend 3,55 mg Hydromorphon).

Hydromorphon-Winthrop 8 mg

1 Retardtablette enthält 8 mg Hydromorphonhydrochlorid
(entsprechend 7,09 mg Hydromorphon).

Hydromorphon-Winthrop 16 mg

1 Retardtablette enthält 16 mg Hydromorphonhydrochlorid
(entsprechend 14,19 mg Hydromorphon).

Hydromorphon-Winthrop 24 mg

1 Retardtablette enthält 24 mg Hydromorphonhydrochlorid
(entsprechend 21,28 mg Hydromorphon).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette.

Hydromorphon-Winthrop 4 mg

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Hydromorphon-Winthrop 8 mg

Pinkfarbene, längliche, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Hydromorphon-Winthrop 16 mg

Gelbe, längliche, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Hydromorphon-Winthrop 24 mg

Weiße, längliche, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von starken Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Hinweise zur Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit zu schlucken und dürfen nicht zermahlen oder zerstoßen werden.

Die Dosierung muss der Stärke der Schmerzen und dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Hydromorphon-Winthrop sollte mit einem Zeitintervall von 12 Stunden eingenommen werden.

Bei der Behandlung chronischer Schmerzen ist der Einnahme nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden, bis eine adäquate Schmerzlinderung erreicht ist.

Grundsätzlich sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben werden und gleichzeitig die im Einzelfall niedrigste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden.

Wie bei anderen starken Opioiden sollte eine angemessene Prophylaxe bekannter opioidbedingter Nebenwirkungen (wie z. B. Obstipation) in Betracht gezogen werden.

Dauer der Anwendung

Hydromorphon-Winthrop sollte nicht länger als nötig eingenommen werden.

Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine Langzeitbehandlung erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung sicherstellen, ob und in welchem Ausmaß die Behandlung fortzuführen ist.

Therapieende

Bei Patienten mit einer physischen Abhängigkeit von Opioiden kann ein abruptes Absetzen der Hydromorphon-Therapie zu Entzugserscheinungen führen. Ist eine Hydromorphon-Therapie nicht länger indiziert, sollte die Hydromorphon-Dosis jeden 2. Tag um 50 % reduziert werden, bis die niedrigste Dosis erreicht ist, bei der die Therapie sicher beendet werden kann.

Falls Entzugserscheinungen auftreten, ist die Dosisreduktion abzubrechen. Die Dosis sollte dann geringfügig erhöht werden, bis die Anzeichen eines Opioidentzugs verschwinden. Danach ist die Dosisreduktion von Hydromorphon fortzusetzen, entweder mit längeren Zeitintervallen zwischen jeder Hydromorphon-Dosisreduktion oder indem die Reduktion mit einer äquianalgetischen Dosis eines anderen Opioids fortgeführt wird.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre)

Die Anfangsdosis Hydromorphon-Winthrop beträgt im Allgemeinen 4 mg alle 12 Stunden.

Die Dosis kann in Abhängigkeit von einer akzeptablen Schmerzlinderung vorsichtig titriert werden. Patienten, die bereits regelmäßig mit Opioiden behandelt werden, können die Behandlung mit höheren Anfangsdosen von Hydromorphon-Winthrop beginnen, wobei die vorherige Opioidtagesdosis zu berücksichtigen ist.

Ältere Patienten

Ältere Patienten benötigen unter Umständen eine geringere als die empfohlene Erwachsenendosis, um eine ausreichende Analgesie zu erzielen.

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen

Diese Patienten benötigen möglicherweise eine niedrigere als die empfohlene Dosis, um eine ausreichende Analgesie zu erzielen. Die Dosis sollte sorgfältig entsprechend der Analgesie eingestellt werden.

Kinder unter 12 Jahren

Hydromorphon-Winthrop wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

• Atemdepression mit Hypoxie und/oder Hyperkapnie,

• schwere, chronisch obstruktive Atemwegserkrankung,

• Koma,

• akutes Abdomen,

• paralytischer Ileus,

• gleichzeitige Gabe von Monoaminoxidasehemmern oder wenn diese innerhalb der letzten 2 Wochen abgesetzt wurden.

Eine Atemdepression ist das Hauptrisiko einer Opioidüberdosierung. Vorsicht bei der Anwendung ist geboten bei Patienten mit bekannter Opioidabhängigkeit, bei Patienten mit Kopfverletzungen (wegen des Risikos eines erhöhten intrakranialen Drucks), Krampfleiden, Alkoholismus, Delirium tremens, toxischer Psychose, Hypotonie in Verbindung mit Hypovolämie, Bewusstseinsstörungen, Gallenwegserkrankungen, Gallen- oder Nierenkolik, Pankreatitis, obstruktiven oder entzündlichen Darmerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nebennierenrindeninsuffizienz (z. B. Morbus Addison), Hypothyreose, chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung, verminderter Atemreserve, bei älteren oder geschwächten Patienten und bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Bei allen vorgenannten Patienten kann eine niedrigere Dosis ratsam sein.

Die Langzeitanwendung von Hydromorphon kann zur Entwicklung einer Toleranz mit der Erfordernis höherer Dosen zur Erzielung des erwünschten analgetischen Effekts führen. Eine Kreuztoleranz zu anderen Opioiden kann bestehen. Die chronische Anwendung von Hydromorphon kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie können Entzugssymptome auftreten.

Wenn die Therapie mit Hydromorphon nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten eines Entzugssyndroms zu vermeiden.

Das Missbrauchsprofil von Hydromorphon ähnelt dem anderer starker Opioidagonisten und kann von Personen mit latenten oder manifesten Suchterkrankungen bewusst missbraucht werden. Eine psychische Abhängigkeit kann sich infolge der Anwendung opioidhaltiger Analgetika wie Hydromorphon-Winthrop entwickeln. Hydromorphon-Winthrop sollte daher bei Patienten mit Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit chronischen Schmerzen ist bei bestimmungsgemäßer Anwendung das Risiko für die Entwicklung einer physischen oder psychischen Abhängigkeit jedoch deutlich vermindert. Über die tatsächliche Inzidenz einer psychischen Abhängigkeit bei Patienten mit chronischen Schmerzen stehen keine Daten zur Verfügung.

Hydromorphon-Winthrop sollte nicht eingesetzt werden, wenn die Möglichkeit besteht, dass ein paralytischer Ileus auftritt. Sollte ein paralytischer Ileus vermutet werden oder während der Behandlung auftreten, muss die Behandlung mit Hydromorphon sofort abgebrochen werden.

Vor allem bei hohen Dosierungen kann in seltenen Fällen eine Hyperalgesie auftreten, die auf eine weitere Dosiserhöhung von Hydromorphon-Winthrop nicht anspricht. Eine Dosisreduktion oder der Wechsel zu einem anderen Opioid kann erforderlich sein.

Hydromorphon-Winthrop wird präoperativ und in den ersten 24 Stunden postoperativ nicht empfohlen aufgrund eines erhöhten Risikos für das Auftreten eines Ileus in der postoperativen Phase gegenüber Nichtoperierten. Nach diesem Zeitraum sollte Hydromorphon-Winthrop mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere nach abdominalen Eingriffen.

Patienten, die einer zusätzlichen Schmerztherapie unterzogen werden (z. B. Operation, Plexusblockade), sollten 12 Stunden vor dem Eingriff kein Hydromorphon mehr erhalten. Falls eine Weiterbehandlung mit Hydromorphon-Winthrop indiziert ist, sollte die Dosierung nach dem Eingriff den neuen Erfordernissen entsprechend eingestellt werden.

Es ist zu betonen, dass Patienten, die einmal auf eine wirksame Dosis eines bestimmten Opioids eingestellt wurden, nicht ohne klinische Beurteilung und sorgfältige bedarfsorientierte NeueinsteIlung auf andere Opioidanalgetika umgestellt werden sollten. Andernfalls ist eine kontinuierliche analgetische Wirkung nicht gewährleistet.

Hydromorphon-Winthrop 8, 16 und 24 mg sind nicht für eine initiale Opioidtherapie geeignet. Höhere Dosierungen von Hydromorphon-Winthrop (8, 16 und 24 mg) sollten nur bei Patienten angewendet werden, bei denen trotz chronischer Schmerzbehandlung mit niedrigeren Hydromorphon-Dosen (2 mg und 4 mg) oder anderen vergleichbar starken Analgetika keine ausreichende Schmerzlinderung mehr erreicht werden kann.

Bei bestehender Nebennierenrindeninsuffizienz sollte die Plasmakortisolkonzentration kontrolliert und gegebenenfalls Kortikoide zugeführt werden.

Hydromorphon-Winthrop ist nur für die orale Anwendung bestimmt. Bei missbräuchlicher parenteraler Anwendung von Hydromorphon-Winthrop ist mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zu rechnen, die tödlich verlaufen können.

Um zu verhindern, dass die kontrollierte Freisetzung aus den in den Tabletten enthaltenen Pellets beeinträchtigt wird, dürfen die Retardtabletten nicht zerkaut oder zermahlen/zerstoßen werden. Die Anwendung zerkauter oder zermahlener/zerstoßener Tabletten führt zu einer schnellen Freisetzung und zur Resorption einer möglicherweise letalen Dosis von Hydromorphon (siehe Abschnitt 4.9).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und Hydromorphon können vermehrt Nebenwirkungen von Hydromorphon auftreten. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Die Anwendung von Hydromorphon-Winthrop kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Hydromorphon mit zentralwirksamen Arzneimitteln wie Tranquilizern, Anästhetika (wie z. B. Barbiturate), Hypnotika und Sedativa, Neuroleptika, Antidepressiva und Antihistaminika/Antiemetika und anderen Opioiden oder Alkohol kann zu einer Verstärkung der dämpfenden Wirkung auf das Zentralnervensystem (z. B. Sedierung und Atemdepression) beider Substanzen führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) und Opioiden kann stimulierende oder hemmende Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben oder eine Hypotonie oder Hypertonie auslösen. Die Anwendung von Hydromorphon ist kontraindiziert wenn gleichzeitig MAO-Hermmer eingenommen werden oder wenn diese innerhalb der letzten 2 Wochen abgesetzt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Wie andere Opioidanalgetika kann Hydromorphon-Winthrop die Wirkung von Muskelrelaxanzien verstärken und zu einer ausgeprägten Atemdepression führen.

Alkohol kann die pharmakodynamischen Effekte von Hydromorphon verstärken. Die gleichzeitige Einnahme sollte vermieden werden.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Hydromorphon-Winthrop wird während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Hydromorphon-Winthrop bei Schwangeren vor. Hydromorphon sollte während der Schwangerschaft und während der Geburt nicht angewendet werden, da es zu verminderter Uteruskontraktilität und der Gefahr einer Atemdepression beim Neugeborenen kommen kann. Bei Neugeborenen von Müttern unter chronischer Hydromorphon-Behandlung kann es zu Entzugserscheinungen kommen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Hydromorphon-Winthrop bei stillenden Frauen vor. Hydromorphon-Winthrop sollte deshalb während der Stillzeit nicht eingenommen werden, anderenfalls sollte abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Hydromorphon-Winthrop kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Hydromorphon-Therapie, nach Dosiserhöhung oder Präparatewechsel sowie bei einer Kombination von Hydromorphon mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen wahrscheinlich. Patienten, die stabil auf eine spezifische Dosis eingestellt sind, sind nicht unbedingt beeinträchtigt. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen dürfen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit (vor allem zu Beginn der Behandlung) und Obstipation.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	≥ 1/10
Häufig:	≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich:	≥ 1/1.000 bis < 1/100
Selten:	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten:	< 1/10.000
Nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Schwellung im Bereich des Oropharynx).

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitabnahme bis zum Appetitverlust.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstzustände, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Depression, Dysphorie, Euphorie, Halluzinationen, Albträume.

Selten: Abhängigkeit, Agitiertheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Somnolenz.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Tremor, Myoklonus, Parästhesie.

Selten: Krampfanfälle, Sedierung.

Sehr selten: Hyperalgesie (siehe Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Miosis, Sehstörungen wie Verschwommensehen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Selten: Bradykardie, Palpitationen.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Selten: Atemdepression, Bronchospasmen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen.

Gelegentlich: Dyspepsie, Diarrhö, Geschmacksstörungen.

Sehr selten: paralytischer Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Gallenkolik, Erhöhung von Pankreasenzymen.

Sehr selten: Erhöhung von Leberenzymen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus, Schwitzen.

Gelegentlich: Hautausschlag, Urtikaria.

Selten: Rötung des Gesichts.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnverhalt, verstärkter Harndrang.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: verminderte Libido, Erektionsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schwächezustände (Asthenie).

Gelegentlich: Toleranz, Entzugserscheinungen.

Entzugserscheinungen können auftreten und Symptome wie gesteigerte Erregbarkeit, Agitiertheit, Angstzustände, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinese, Tremor und gastrointestinale Symptome beinhalten.

Sehr selten: periphere Ödeme.

Symptome einer Überdosierung

Anzeichen und Symptome einer Hydromorphon-Vergiftung und -Überdosierung sind durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, Konzentrationsmangel, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet.

Weitere mögliche charakteristische Symptome einer Überdosierung sind Atemdepression (Verringerung der Atemfrequenz und/oder des Atemzugvolumens, Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit, Bewusstseinsstörungen bis hin zu Stupor oder Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut, Bradykardie und Hypotonie. Eine massive Intoxikation kann zu Apnoe, Kreislaufversagen, Herzstillstand und Tod führen.

Therapie einer Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist der kardiale und respiratorische Zustand des Patienten engmaschig zu überwachen und es sind entsprechende unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Ein spezifischer Opioidantagonist wie Naloxon kann Hydromorphon-induzierte Effekte aufheben. Es ist zu beachten, dass die Wirkungsdauer von Opioiden länger sein kann als die von Naloxon, wodurch ein Wiederauftreten der Atemdepression möglich ist. Bei Einnahme großer Mengen Hydromorphon-Winthrop sollte eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide, natürliche Opium-Alkaloide,

ATC-Code: N02A A03.

Hydromorphon ist ein µ-selektiver, reiner Opioidagonist. Hydromorphon und verwandte Opioide wirken hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem und den Darm. Die Wirkungen sind vorwiegend analgetisch, anxiolytisch, antitussiv und sedativ. Darüber hinaus können Stimmungsveränderungen, Atemdepression, verminderte gastrointestinale Motilität, Übelkeit, Erbrechen und Veränderungen des endokrinen und autonomen Nervensystems auftreten.

Opioide können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder Gonadenachse beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Serumprolaktins und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen kann möglich sein.

Präklinische Studien zeigen unterschiedliche Effekte von Opioiden auf Komponenten des Immunsystems. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Resorption und Verteilung

Hydromorphon wird im Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einer präsystemischen Elimination; dies führt zu einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 32 % (Bereich 17–62 %). Die relative Bioverfügbarkeit der Retardformulierungen von Hydromorphon ist vergleichbar mit der von sofort freisetzenden Formulierungen, jedoch mit geringerer Fluktuation der Plasmaspiegel. Die Proteinbindung von Hydromorphon ist gering (5–10 %) und unabhängig von der Konzentration. Es wird ein hohes Verteilungsvolumen beschrieben (1,22 ± 0,23 I/kg); dies weist auf eine deutliche Aufnahme ins Gewebe hin.

Biotransformation und Elimination

Hydromorphon wird durch direkte Konjugation oder Reduktion der Ketogruppe mit nachfolgender Konjugation metabolisiert. Nach Resorption wird Hydromorphon hauptsächlich zu Hydromorphon-3-Glucuronid, Hydromorphon-3-Glucosid und Dihydroisomorphin-6-Glucuronid metabolisiert. Zu einem kleineren Anteil wurden auch die Metaboliten Dihydroisomorphin-6-Glucosid, Dihydromorphin und Dihydroisomorphin gefunden.

Hydromorphon wird in der Leber verstoffwechselt und nur ein geringer Teil der Hydromorphon-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Hydromorphon-Metaboliten wurden im Plasma, Urin und in humanen Hepatozyten-Testsystemen nachgewiesen. Es gibt keine Hinweise, dass Hydromorphon in vivo durch das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert wird. In vitrohemmt Hydromorphon mit einer IC₅₀> 50 µM die humanen rekombinanten CYP-Isoformen, einschließlich CYP1A2, 2A6, 2CB, 2D6 und 3A4, nur geringfügig. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass Hydromorphon den Metabolismus von anderen Wirkstoffen, die durch diese CYP-Isoformen metabolisiert werden, hemmt.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Hydromorphon bei Kindern unter 12 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Hydromorphon-Winthrop wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Altersabhängige Anstiege der Exposition wurden in klinischen Studien bei älteren im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet. Eine höhere Empfindlichkeit kann bei manchen älteren Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Die Dosierung sollte daher der klinischen Situation angepasst werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer leicht bis mäßig stark eingeschränkten Nierenfunktion (auf Grundlage der Kreatininclearance berechnet) waren die Hydromorphon-Konzentrationen im Plasma geringfügig höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Dosis sollte sorgfältig an das Ansprechen auf die analgetische Behandlung angepasst werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung von Hydromorphon bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von geringerem Ausmaß sind eine sorgfältige Auswahl der Anfangsdosis und eine engmaschige Überwachung des Patienten erforderlich.

Bei Ratten, die orale Hydromorphon-Dosen von bis zu 5 mg/kg/Tag (30 mg/m²/Tag bzw. das 1,4-Fache der nach Körperoberfläche errechneten, erwarteten Dosis für den Menschen) erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder die Eigenschaften der Spermien beobachtet.

Hydromorphon erwies sich bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, weder bei Ratten noch bei Kaninchen als teratogen. Eine Beeinträchtigung der fetalen Entwicklung war bei Kaninchen in einer Dosis von 50 mg/kg zu beobachten (der No-Effect-Level für die Entwicklung lag bei einer Dosis von 25 mg/kg oder 380 mg/m² bei einer Wirkstoffexposition (AUC), die ungefähr um das 4-Fache über der beim Menschen zu erwartenden liegt). Ratten, die oral mit Hydromorphon in Dosen von bis zu 10 mg/kg (308 mg/m²mit einer AUC, die ungefähr 1,8-mal über der für den Menschen erwarteten liegt) behandelt wurden, zeigten keine fetale Toxizität.

Peri- und postnatal stieg die Mortalität von Rattenjungen (F1) bei 2 und 5 mg/kg/Tag an und das Körpergewicht blieb während der Stillperiode reduziert. Es gab keine klinischen Befunde oder Befunde nach Autopsie, die in Zusammenhang mit der Gabe von Hydromorphon an das Muttertier standen.

Hydromorphon war nicht mutagen im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und im Maus-Mikronukleus-Assay.

Außerdem war Hydromorphon im Maus-Lymphoma-Test ohne exogene Metabolisierung (S9) ebenfalls nicht mutagen. Unter den Bedingungen exogener Metabolisierung war Hydromorphon in Konzentrationen von 100 Mikrogramm/ml und niedriger nicht mutagen. Ein positives Ergebnis wurde bei Konzentrationen von 200 Mikrogramm/ml und höher beobachtet, welche signifikant höher liegen als die erwarteten durchschnittlichen Plasmaspitzenkonzentrationen im Menschen.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Ethylcellulose

Hyprolose

Propylenglycol

Talkum

Carmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 6000

Talkum

Titandioxid (E 171)

Zusätzlich:

Hydromorphon-Winthrop 8 mg

Eisen(III)-oxid (E 172)

Hydromorphon-Winthrop 16 mg

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂0 (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kindergesicherte Aluminium/PVC-PE-PVDC-Blisterpackungen.

Packungsgrößen:

20, 50 und 100 Retardtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10¹

Telefax: (01 80) 2 02 00 11²

Mitvertrieb:

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

8. ZULASSUNGSNUMMERN

76829.00.00

76830.00.00

76831.00.00

76832.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

26.01.2010

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel.

Zusätzliche Angaben der Winthrop Arzneimittel GmbH

zur Bioverfügbarkeit von

Hydromorphon-Winthrop Retardtabletten

Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudien

Im Jahr 2008/2009 wurden 3 Bioverfügbarkeitsstudien durchgeführt:

Testpräparat:4 mg Hydromorphon Retardtablette

Referenzpräparat :Originator-Präparat

Studie 1: nüchtern (über Nacht), Einzeldosis, randomisiert, offen, 2-period, crossover, mit 36 Probanden (12 weiblich, 24 männlich, 23–52 Jahre alt).

Im Vergleich zu den Referenzpräparaten wurden folgende Werte gefunden:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Cmax (ng/ml) [CV, %]	0,521 ± 0,2348 [45,0]	0,535 ± 0,2608 [48,8]
tmax (h) [CV, %]	5,1 ± 1,36 [26,6]	4,0 ± 1,07 [26,7]
t½ (h) [CV, %]	16,5 ± 4,77 [28,9]	17,0 ± 5,32 [31,4]
AUC0-∞ (ng/ml x h) [CV, %]	10,135 ± 3,4864 [34,4]	9,859 ± 4,2458 [43,1]

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Studie 2: Entnahme der Blutproben nach einem fett- und kalorienreichen Frühstück, Einzeldosis, randomisiert, offen, 2-period, crossover, mit 36 Probanden (13 weiblich, 23 männlich, 20–53 Jahre alt).

Im Vergleich zu den Referenzpräparaten wurden folgende Werte gefunden:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Cmax (ng/ml) [CV, %]	0,624 ± 0,2486 [39,9]	0,616 ± 0,3142 [51,0]
tmax (h) [CV, %]	4,9 ± 1,64 [33,2]	4,7 ± 3,61 [76,5]
t½ (h) [CV, %]	14,0 ± 3,94 [28,1]	16,3 ± 5,54 [34,0]
AUC0-∞ (ng/ml x h) [CV, %]	10,250 ± 3,0228 [29,5]	10,699 ± 3,7181 [34,8]

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Studie 3: nüchtern, Mehrfachdosis, randomisiert, offen, 2-period, crossover, mit 36 Probanden (13 weiblich, 23 männlich, 20–53 Jahre alt).

3 Tage lang wurde 2-mal täglich 1 Tablette bzw. Kapsel eingenommen (erste Einnahme um 7:00 Uhr morgens, nüchtern – dann nach 3 h Frühstück; zweite Einnahme um 19:00 Uhr abends – dann nach 2 h Abendessen). Am 4. Tag nach 10 h Nüchternheit wurde noch 1 Tablette bzw. Kapsel verabreicht. Danach Entnahme der Blutproben.

Im Vergleich zu den Referenzpräparaten wurden folgende Werte gefunden:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Cmax (ng/ml) [CV, %]	1,041 ± 0,3637 [34,9]	1,125 ± 0,4069 [36,2]
Cmin (ng/ml) [CV, %]	0,542 ± 0,1835 [33,9]	0,564 ± 0,2563 [45,4]
tmax (h) [CV, %]	4,9 ± 1,30 [26,5]	4,2 ± 1,50 [35,7]
AUC0-τ (ng/ml x h) [CV, %]	8,498 ± 2,7798 [32,7]	8,954 ± 3,2891 [36,7]

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zum Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

In allen Fällen befanden sich die 90 %-Konfidenzintervalle im Bioäquivalenzbereich von 0,80–1,25.