Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ibandronsäure HEXAL 6 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Ibandronsäure (als 6,75 mg Mononatriumibandronat 1 H₂O).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium (weniger als 1 mmol pro Durchstechflasche)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Ibandronsäure HEXAL ist indiziert zur

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie mit Ibandronsäure HEXALdarf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärzten begonnen werden.

Dosierung

Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen beträgt 6 mg intravenös in Abständen von 3-4 Wochen. Die Dosis sollte über mindestens 15 Minuten infundiert werden. Für Infusionszwecke sollte der Inhalt der Durchstechflasche(n) nur zu 100 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösungoder 100 ml Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösunghinzugefügt werden.

Eine kürzere Infusionszeit (d. h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler Nieren­funktion oder leichter Niereninsuffizienz angewendet werden. Es liegen keine Daten vor, welche die Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min beschreiben. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zu Dosierung und Verabreichung im Abschnitt Patienten mit Niereninsuffizienz(Abschnitt 4.2) beachten.

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Vor der Behandlung mit Ibandronsäure HEXALsollte bei den Patienten ein angemessener Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösungvorge­nom­men werden. Bei der Dosierung sollte der Schweregrad der Hyperkalzämie und die Art des Tumors berücksichtigt werden. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Kno­chen­metastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hyperkalzämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* ≥ 3 mmol/l oder ≥ 12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel < 3 mmol/l oder < 12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam. Die höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führt jedoch zu keiner weiteren Wirkungs­steigerung.

* Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel berechnet sich wie folgt:

Albumin-korrigierter = Serumcalcium (mmol/l) - [0,02 x Albumin (g/l)] + 0,8

Serumcalciumspiegel

(mmol/l)

oder

Albumin-korrigierter = Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - Albumin (g/dl)]

Serumcalciumspiegel

(mg/dl)

Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel-Wertes von mmol/l in mg/dl ist der mmol/l-Wert mit Faktor 4 zu multiplizieren.

In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.

Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hyperkalzämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hyperkalzämie wieder auftritt oder bei ungenügender Wirksamkeit.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, sollten folgende Dosierungsempfehlungen befolgt werden (siehe Abschnitt 5.2):

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierung/Infusionszeit 1	Infusionsvolumen 2
≥ 50 CLcr < 80	6 mg/15 Minuten	100 ml
≥ 30 CLcr < 50	4 mg/1 Stunde	500 ml
< 30	2 mg/1 Stunde	500 ml

¹Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen

²0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure HEXAL wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Nur zum Einmalgebrauch. Es sollen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Ibandronsäure HEXALKonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird als intravenöse Infusion verabreicht. Hierzu wird der Inhalt der Durchstechflasche zu 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung(oder 500 ml Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung) hinzugefügt und über zwei Stunden als Infusion verab­reicht.

Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, oder die para­venöse Applikation zu Gewebeschäden führen kann, muss gewähr­leistet sein, dass Ibandronsäure HEXAL Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung nur intravenös verabreicht wird.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile in Abschnitt 6.

• Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.

• Hypokalzämie

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels

Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineral­stoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure bei Knochenmetastasen wirksam therapiert werden.

Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich ein­nehmen, falls die tägliche Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.

Kieferknochennekrosen

Über Kieferknochennekrosen, im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einhergehend, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit be­gleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroiden und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphospho­naten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten für Patienten vor, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, und die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan von jedem Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen/Risiko Bewertung, beruhen.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer Langzeittherapie mit Ibandronsäure gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel bei mit Ibandronsäure behandelten Patienten zu überwachen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen muss eine Hyperhydra­tation vermieden werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechsel­wirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Gabe von Melphalan/Prednisolon bei Patienten mit multip­lem Myelom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

Andere Wechselwirkungsstudien haben bei postmenopausalen Frauen kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) gezeigt.

Bezüglich einer Disposition sind klinisch signifikante Wechselwirkungen un­wahr­scheinlich. Ibandronsäure wird nur über die Niere ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation. Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren bzw. basischen Transportsysteme ein­zu­schließen, die an der Ausscheidung anderer wirksamer Substanzen beteiligt sind. Des Weiteren hemmt Ibandronsäure weder die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber, noch induziert sie das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten. Die Plasmaproteinbindung ist bei therapeutischen Konzentrationen gering, so dass Ibandronsäure wahrscheinlich keine anderen wirksamen Substanzen verdrängt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzen zu einer Senkung des Se­rumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.

In klinischen Studien wurde Ibandronsäure zusammen mit häufig angewen­deten antineoplastischen Substanzen, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht, ohne dass klinisch erkennbare Interaktionen auftraten.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Ibandron­säure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb darf Ibandronsäure HEXAL während der Schwan­gerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Gabe geringe Kon­zentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen. Ibandronsäure HEXAL darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien mit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 und < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000)

Sehr selten (≤ 1/10.000).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Das Sicherheitsprofil von Ibandronsäure bei tumorinduzierter Hyperkalzämie basiert auf kontrollierten klinischen Studien in dieser Indikation nach intra­venöser Gabe von Ibandronsäure in der empfohlenen Dosierung. Die Behand­lung war am häufigsten mit einem Anstieg der Körpertemperatur verbunden. Gelegentlich wurde auch über ein grippeähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen berichtet. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome bildeten sich nach einigen Stunden oder Tagen von selbst wieder zurück.

Tabelle 1 Unerwünschte Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien zur tumorinduzierten Hyperkalzämie nach Behandlung mit Ibandronsäure berichtet wurden

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen des Immunsystems					Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hypokalzämie**
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums					Bronchospasmen
Erkranungen der Haut und des Unterhautzellgewebes					Angioneurotisches Ödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Knochenschmerzen	Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber		Grippe-ähnliche Erkrankung **, Rigor

Anmerkung: Die Daten der 2 mg- und 4 mg-Dosierungen von Ibandronsäure wurden zusammengefasst. **Weitere Informationen siehe unten

Hypokalzämie

Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einhergehen. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypokalzämische Werte abfallen.

Grippeähnliche Erkrankung

Ein grippeähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen ist aufgetreten. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome klangen nach einigen Stunden/Tagen ab.

Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Das Sicherheitsprofil von intravenös verabreichter Ibandronsäure zur Prä­vention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen basiert auf einer kontrollierten klinischen Prüfung in dieser Indikation nach intravenöser Gabe von Ibandronsäure in der emp­fohlenen Dosierung.

Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, d. h. unerwünschte Ereignisse mit einem entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit der Studienmedikation, von denen im Rahmen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (152 Patienten, behandelt mit Ibandronsäure 6 mg), und nach der Markteinführung berichtet wurde

Tabelle 2 Nebenwirkungen, die bei mit 6 mg Ibandronsäure intra­venös behandelten Patienten mit Knochen­meta­s­tasen infolge von Brustkrebs auftraten

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Infektion	Blasenentzün­dung, Vaginitis, orale Candidose
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen			Gutartiges Haut­blastom
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Anämie, Dyskrasie des Blutes
Endokrine Erkrankungen		Parathyroide Störung
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen			Hypophosphat­ämie
Psychiatrische Erkrankungen			Schlafstörun­gen, Angst, labiler Gemüts­zustand
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schwindel, Störung des Geschmacksemp­findens (Geschmacksver­fälschung)	Zerebrovasku­läre Störung, Läsion der Nervenwurzel, Amnesie, Migräne, Neuralgie, Hypertonie, Hyperästhesie, Zirkumorale Parästhesie, Parosmie
Augenerkrankungen		Katarakt		Entzünd­liche Augener­kran­kungen†**
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Taubheit
Herzerkrankungen		Schenkelblock	Myokardischä­mie, Kardiovasku­läre Störung, Herzrasen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Pharyngitis	Lungenödem, Stridor
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmer­zen, Zahnerkrankung	Gastroenteritis, Gastritis, Mundulkus, Dysphagie, Cheilitis
Leber- und Gallenerkrankungen			Cholelithiasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Hauterkrankung, Ecchymosis	Hautausschlag, Haarausfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen		Osteoarthritis, Myalgie, Arthralgie, Gelenkerkrankung		Atypische subtrochan­täre und diaphysäre Femurfrak­turen† (unerwün­schte Wirkung der Substanz­klasse der Bisphos­phonate)	Kieferknochennekrosen†**
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Harnstauung, Nierenzyste
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Beckenschmer­zen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Grippeähnliche Erkrankung, peripheres Ödem, Asthenie, Durst	Hypothermie
Untersuchungen		Erhöhte γ-GT- oder Kreatinin-Werte	Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Gewichtsverlust
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen			Verletzung, Schmerzen an der Injektions­stelle

** Weitere Informationen siehe unten

† Nach der Markteinführung beobachtet

Kieferknochennekrosen

Über Kieferknochennekrosen wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl dieser Berichte bezog sich auf Krebspa­tienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allge­meinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteo­mye­litis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide und schlechte Mundhygiene werden auch als Risiko­faktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Entzündliche Augenerkrankungen

Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.

FO 4.9 Überdosierung

Bislang liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher Dosen so­wohl die Nieren als auch die Leber als Zielorgane der Toxizität erwiesen haben, sollte die Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie sollte durch intravenöse Gabe von Calcium­gluconat korrigiert werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05B A06

Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteo­klastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.

In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzer­störung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tu­more oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit ⁴⁵Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.

In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.

Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als über­mäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.

Klinische Studien zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie

Klinische Studien zur malignen Hyperkalzämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbeson­dere auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.

Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalciumwerten ≥ 3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden Responderraten mit den zugehörigen Konfidenzintervallen erhalten:

Tabelle 3 Ansprechraten (Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie)

	Ibandron­säure 2 mg	Ibandron­säure 4 mg	Ibandron­säure 6 mg
Obere Grenze des 90 % Konfidenz-Intervalls [% Responder]	63	86	88
Ansprechrate [% Responder]	54	76	78
Untere Grenze des 90 % Konfidenz-Intervalls [% Responder]	44	62	64

Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Er­reichen normocalcämischer Werte 4-7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18-26 Tage.

Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen

Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen hemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosis­abhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.

Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit Ibandronsäure 6 mg intravenös verabreicht, wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (158 Patienten) oder Ibandronsäure 6 mg (154 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.

Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war ein zusammengefasster Endpunkt, der folgende skelett­bezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Subkompo­nenten aufwies:

• Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen

• Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen

• vertebrale Frakturen

• nicht vertebrale Frakturen.

Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehen könnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb zum Zweck der Analyse nur einmal gezählt. Daten aus dieser Studie zeigten einen signifikanten Vorteil von Ibandronsäure 6 mg intravenös gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die zeitangepasste SMPR (p = 0,004). Ebenso war die Anzahl der SREs mit Ibandronsäure 6 mg signifikant reduziert und es gab eine 40%ige Abnahme des Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003). Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4 Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Kno­chenmetastasen)

	Alle skelettalen Ereignisse (SREs)
	Placebo n = 158	Ibandronsäure 6 mg n = 154	p-Wert
SMPR (pro Patient/Jahr)	1,48	1,19	p = 0,004
Anzahl der Ereignisse (pro Patient)	3,64	2,65	p = 0,025
Relatives Risiko für SREs	-	0,60	p = 0,003

Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit

Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für Ibandronsäure 6 mg intravenös im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war während der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einer signifikanten Abnah­me des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Ver­schlechterung der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikant geringer. Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochen­metastasen)

	Placebo n = 158	Ibandronsäure 6 mg n = 154	p-Wert
Knochenschmerzen *	0,21	-0,28	P < 0,001
Gebrauch von Analgetika *	0,90	0,51	p = 0,083
Lebensqualität *	-45,4	-10,3	p = 0,004

* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung

Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkern der Knochenresorption (Pyridinolin und Deoxy­pyridinolin), der im Vergleich zur Behandlung mit Placebo statistisch signifikant war.

In einer Studie wurde bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs die Sicherheit von Ibandronsäure bei einer 1-stündigen Infusion mit der Sicherheit einer Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied bei den Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Ge­samtprofil der unerwünschten Ereignisse von Ibandronsäure stimmte nach der Infusion über 15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil über längere Infusionszeiten überein. Auch wurden keine neuen Sicherheits­belange in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten identifiziert.

Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht worden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure HEXAL wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich die pharmakokinetischen Parameter dosisproportional.

Verteilung

Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen be­trägt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40-50 % der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % bei therapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.

Biotransformation

Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.

Elimination

Die Streubreite der beobachteten, scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare ter­minale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10-60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verab­reichung. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.

Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84-160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50-60 % der Gesamtkör­perclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Aus­druck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Geschlecht

Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nur wenige Daten verfügbar.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzter durchschnittlicher CLcr = 21,2 ml/min), war die Dosis-angepasste mittlere AUC_0-24h im Vergleich zu gesunden Probanden um 110 % erhöht. In der klinischpharmakologischen Studie WP18551 stieg nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg (15-minütige Infusion) die mittlere AUC0-24 bei Patienten mit leichter (mittlere geschätzte CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere geschätzte CLcr = 41,2 ml/min) Nierenin­suffizienz um 14 % bzw. 86 % an, im Vergleich zu gesunden Probanden (mittlere geschätzte CLcr = 120 ml/min). Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht erhöht aber jedoch bei 12 % der Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmako­kinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Protein­bindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plas­makonzentration führt.

Ältere Patienten

In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuch­ten pharmakokinetischen Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dieses der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffi­zienz“).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.

Mutagenität/Karzinogenität:

Es wurde kein Anzeichen für ein karzinogenes Potenzial beobachtet. Unter­suchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.

Reproduktionstoxizität:

Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf eine direkte fötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure beobachtet. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag.

Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduk­tionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Harnleiter­syndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Citronensäure-Monohydrat

Natriumchlorid

Natriumhydroxid zur pH-Einstellung

Salzsäure 3,6 % zur pH-Einstellung

Wasser für Injektionszwecke

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschließen, sollte Ibandronsäure HEXAL Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung verdünnt werden.

Ibandronsäure HEXAL darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung und Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung wurde für 48 Stunden bei 2-8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normaler­weise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C dauern soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Beding­ungen durchgeführt.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der Verdünnung sind für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusions­lösung (Typ I Glas Durchstechflasche) verschlossen mit einem Bromobutyl Gummistopfen, Aluminiumsiegel und Polyethylen-Flip-Off-Kappe.

Packungsgrößen:

1, 3, 5 und 10 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wie möglich gehalten werden.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

F5 8. Zulassungsnummer

75070.00.00

F6 9. Datum der der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

23.03.2011

F10 10. Stand der Information

Juli 2012

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig