Ibandronsäure Onkovis 1 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ibandronsäure onkovis 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Ampulle mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1,125 mg Mononatriumibandronat 1 H2O (entsprechend 1 mg Ibandronsäure).
Eine Ampulle mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2,25 mg Mononatriumibandronat 1 H2O (entsprechend 2 mg Ibandronsäure).
Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6,75 mg Mononatriumibandronat 1 H2O (entsprechend 6 mg Ibandronsäure).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natrium (weniger als 1 mmol pro Dosis).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Ibandronsäure onkovis wird bei Erwachsenen angewendet zur
- Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.
- Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie mit oder ohne Metastasen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Therapie mit Ibandronsäure onkovis darf nur von in der Behandlung von Krebs erfahrenen Ärzten begonnen werden.
Dosierung
Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen beträgt 6 mg intravenös in Abständen von 3 - 4 Wochen. Die Dosis sollte über mindestens 15 Minuten infundiert werden.
Eine kürzere Infusionszeit (d.h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz angewendet werden. Es liegen keine Daten vor, welche die Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min beschreiben.
Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zu Dosierung und Verabreichung im Abschnitt Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) beachten.
Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie
Vor der Behandlung mit Ibandronsäure onkovis sollte bei den Patienten ein angemessener Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung vorgenommen werden. Bei der Dosierung sollte der Schweregrad der Hyperkalzämie und die Art des Tumors berücksichtigt werden. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hyperkalzämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel1 >3 mmol/l oder >12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel <3 mmol/l oder <12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam. Die höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führt jedoch zu keiner weiteren Wirkungssteigerung.
*Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel berechnet sich wie folgt:
|
Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel (mmol/l) |
Serumcalcium (mmol/l) - 0,02 x Albumin [(g/l)] + 0,8 | |
|
oder | ||
|
Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel (mg/dl) |
Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 x (4 - Albumin [(g/dl]) | |
Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel-Wertes von mmol/l in mg/dl ist der mmol/l-Wert mit Faktor 4 zu multiplizieren.
In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.
Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hyperkalzämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hyperkalzämie wieder auftritt oder bei ungenügender Wirksamkeit.
Ibandronsäure onkovis soll als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht werden.
Spezielle Patientengruppen Patienten mit Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr > 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr > 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, sollten folgende Dosierungsempfehlungen befolgt werden (siehe Abschnitt 5.2):
|
Kreatin Clearance (ml/min) |
Dosierung/Infusionzeit1 |
Infusionsvolumen2 |
|
> 50 CLcr < 80 |
6 mg / 15 Minuten |
100 ml |
|
> 30 CLcr < 50 |
6 mg / 1 Stunde |
500 ml |
|
<30 |
2 mg / 1 Stunde |
500 ml |
1 Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen
2 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung
Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min nicht untersucht worden.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1 und Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Der Inhalt der Durchstechflasche muss folgendermaßen angewendet werden:
• Prävention skelettbezogener Ereignisse - Zugabe zu 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 100 ml 5%iger Glucoselösung und Infusion über mindestens 15 Minuten. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung siehe auch Abschnitt Dosierung weiter oben. 1
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit Störungen des Knochen- sowie Mineralstoffwechsels
Eine Hypokalzämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure onkovis bei Knochenmetastasen wirksam therapiert werden.
Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich einnehmen, falls die tägliche Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.
Anaphylaktische Reaktion/Schock
Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.
Wenn Ibandronsäure onkovis intravenös verabreicht wird, müssen eine entsprechende medizinische Notfallausrüstung und Überwachungsmöglichkeiten zur direkten Anwendung bereitstehen. Wenn anaphylaktische oder andere schwere Überempfindlichkeits-/allergische Reaktionen auftreten, muss die Injektion umgehend abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Kieferknochennekrosen
Über Kieferknochennekrosen, im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einhergehend, wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate einschlossen. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die orale Bisphosphonate erhielten.
Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroiden und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.
Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern.
Es liegen keine Daten für Patienten vor, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, und die darauf hinweisen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert.
Der Behandlungsplan jedes Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung, beruhen.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeittherapie gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden.
Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der BisphosphonatTherapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-RisikoBewertung, in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Klinische Studien haben keine Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei einer Langzeittherapie mit Ibandronsäure gezeigt. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der medizinischen Beurteilung des einzelnen Patienten, die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und MagnesiumSerumspiegel bei mit Ibandronsäure behandelten Patienten zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen muss eine Hyperhydratation vermieden werden.
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Ibandronsäure onkovis enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle/Durchstechflasche.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Metabolische Wechselwirkungen werden als unwahrscheinlich angesehen, da Ibandronsäure die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber nicht hemmt und gezeigt wurde, dass es das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten nicht induziert (siehe Abschnitt 5.2). Ibandronsäure wird ausschließlich über die Nieren ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzgruppen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine auseichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Ibandronsäure onkovis während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen. Ibandronsäure onkovis sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien mit Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Auf Grundlage des pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profils und der berichteten Nebenwirkungen wird erwartet, dass Ibandronsäure onkovis keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten berichteten Nebenwirkungen sind anaphylaktische Reaktion/Schock, atypische Femurfrakturen, Kieferknochennekrosen und entzündliche Augenerkrankungen (siehe Absatz „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4).
Die Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie ist am häufigsten mit einem Anstieg der Körpertemperatur verbunden. Weniger häufig wird auch über einen Abfall der Serum-Calcium-Werte unter die Normalwerte (Hypokalzämie) berichtet. In den meisten Fällen ist keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome bilden sich nach einigen Stunden oder Tagen von selbst wieder zurück.
Bei der Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen ist die Behandlung am häufigsten mit Asthenie assoziiert, gefolgt von einem Anstieg der Körpertemperatur und Kopfschmerzen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den Hauptstudien der Phase III aufgetretenen Nebenwirkungen (Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie: 311 Patienten wurden mit Ibandronsäure 2 mg oder 4 mg behandelt; Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen: 152 Patienten wurden mit Ibandronsäure 6 mg behandelt) und die Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach der Markteinführung.
Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie aufgelistet. Häufigkeitskategorien werden nach folgenderKonvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die nach intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure berichtet wurden
|
Systemorganklasse |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
Nicht bekannt |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Infektion |
Zystitis, Vaginitis, orale Candidose | |||
|
Gutartige, bösartige und |
Gutartiges |
|
Unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
Hautblastom | ||||
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Anämie, Dyskrasie des Blutes | ||||
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Erkrankungen des Immunsystems: |
Überempfind- lichkeit+, Bronchospas mus+, Angioödem+, anaphylakti sche Reaktion/ Schock+** |
Asthma Exazerbation | |||
|
Endokrine Erkrankungen |
Parathyroide Störung | ||||
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Hypokalzämi e |
Hypophos- phatämie | |||
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Schlafstörun gen, Angst, labiler Gemütszustand | ||||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmer zen, Schwindel, Störung des Geschmacksempfindens (Ge- schmacksver fälschung) |
Zerebrovas-kuläre Störung, Läsion der Nervenwurzel, Amnesie, Migräne, Neuralgie, Hypertonie, Hyperästhe sie, zirkumorale Parästhesie, Parosmie | |||
|
Augenerkrankungen |
Katarakt |
Entzündliche Augenerkran- kungen+** | |||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Taubheit | ||||
|
Herzerkrankungen |
Schenkel block |
Myokardischä mie, kardiovaskuläre Störung, Herzrasen | |||
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Pharyngitis |
Lungenödem, Stridor | |||
|
Erkrankungen des Gast-rointestinaltra kts |
Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, |
Gastroenteri tis, Gastritis, |
|
Abdominal schmerzen, Zahnerkran kungen |
Mundulkus, Dysphagie, Cheilitis | ||||
|
Leber- und Gallener-krankunge n |
Cholelithiasis | ||||
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Hauterkran kung, Ecchymosis |
Hautaus schlag, Haarausfall | |||
|
Skelettmuskulatur-Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Osteoarthritis, Myalgie, Arthralgie, Gelenkerkran -kungen, Knochen schmerzen |
Atypische subtrochantä-re und Diaphysäre Femurfraktu- + ren |
Kieferkno chennekrosen +** | ||
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Harnstauung, Nierenzyste | ||||
|
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Beckenschme rzen | ||||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Pyrexie, Grippeähnliche Erkrankung**, peripheres Ödem, Asthenie, Durst |
Hypothermie | |||
|
Untersuchungen |
Erhöhte y-GT- oder KreatininWerte |
Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Gewichtsverlust | |||
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Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen |
Verletzung, Schmerzen an der Injektionsstelle |
weitere Informationen siehe unten + Nach der Markteinführung beobachtet
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypokalzämie
Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin geht häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypokalzämische Werte abfallen.
Grippe-ähnliche Erkrankung
Ein Grippe-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen ist aufgetreten. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome klangen nach einigen Stunden/Tagen ab.
Kieferknochennekrosen
Über Kieferknochennekrosen wurde bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten berichtet. Die Mehrzahl dieser Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber solche Fälle wurden auch bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen gehen im Allgemeinen mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) einher. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Kortikosteroide und mangelhafte Mundhygiene werden auch als Risikofaktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).
En tzündliche Augenenerkrankungen
Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis sind unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet worden. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.
Anaphylaktische Reaktion/Schock
Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ibandronsäure intravenös behandelt wurden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bislang liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher Dosen sowohl die Niere als auch die Leber als Zielorgane der Toxizität erwiesen haben, sollte die Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypokalzämie sollte durch intravenöse Gabe von Calciumgluconat korrigiert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06
Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, die spezifisch am Knochen wirken. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität der Bisphosphonate zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.
In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett eingebautem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.
In Dosen, die deutlich über den pharmakologisch wirksamen Dosen lagen, hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.
Die Knochenresorption infolge einer bösartigen Erkrankung ist als übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch entsprechende Knochenbildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption, was zur Reduzierung von skelettalen Komplikationen der malignen Krankheit führt.
Klinische Studien zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie
Klinische Studien zur malignen Hyperkalzämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.
Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalcium-werten > 3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden Responderraten mit den zugehörigen Konfidenzintervallen erhalten:
|
Ibandronsäure Dosis |
% der Patienten mit Ansprechen |
90 % Konfidenzintervall |
|
2 mg |
54 |
44 - 63 |
|
4 mg |
76 |
62 - 86 |
|
6 mg |
78 |
64 - 88 |
Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.
Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Klinische Studien an Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen hemmenden Effekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.
Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit Ibandronsäure 6 mg intravenös verabreicht, wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (158 Patienten) oder Ibandronsäure 6 mg (154 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.
Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Der primäre Endpunkt der Studie war die Skeletal Morbidity Period Rate (SMPR). Dies war ein zusammengefasster Endpunkt, der folgende skelettbezogenen Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Subkomponenten aufwies:
- Bestrahlungstherapie der Knochen zur Behandlung von Frakturen/drohenden Frakturen
- Knochenoperation zur Behandlung von Frakturen
- vertebrale Frakturen
- nicht vertebrale Frakturen.
Die SMPR-Analyse war zeitangepasst und berücksichtigte, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb einer 12-wöchigen Periode auftraten, möglicherweise in einem Zusammenhang stehen könnten. Mehrfach auftretende Ereignisse wurden deshalb zum Zweck der Analyse nur einmal gezählt. Daten aus
dieser Studie zeigten einen signifikanten Vorteil von Ibandronsäure 6 mg intravenös gegenüber Placebo in der Abnahme der SREs, ermittelt durch die zeitangepasste SMPR (p = 0,004). Ebenso war die Anzahl der SREs mit Ibandronsäure 6 mg signifikant reduziert und es gab eine 40%ige Abnahme des Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003).
Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2 Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)
|
Alle skelettalen Ereignisse (SREs) | |||
|
Placebo n=158 |
Ibandronsäure 6 mg n=154 |
p-Wert | |
|
SMPR (pro Patient/Jahr) |
1,48 |
1,19 |
p=0,004 |
|
Anzahl der Ereignisse (pro Patient) |
3,64 |
2,65 |
p=0,025 |
|
Relatives Risiko für SREs |
- |
0,60 |
p=0,003 |
Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Eine statistisch signifikante Verbesserung der Knochenschmerzbewertung wurde für Ibandronsäure 6 mg intravenös im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzreduzierung war während der gesamten Studie gleichbleibend unterhalb des Ausgangswertes und begleitet von einer signifikanten Abnahme des Gebrauchs von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Verschlechterung der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikant geringer. Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebspatienten mit Knochenmetastasen)
|
Placebo n = 158 |
Ibandronsäure 6 mg n = 154 |
p-Wert | |
|
Knochenschmerzen* |
0,21 |
- 0,28 |
p < 0,001 |
|
Gebrauch von Analgetika* |
0,90 |
0,51 |
p = 0,083 |
|
Lebensqualität* |
- 45,4 |
- 10,3 |
p = 0,004 |
* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung
Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkern der Knochenresorption (Pyridinolin und Deoxypyridinolin), der im Vergleich zur Behandlung mit Placebo statistisch signifikant war.
In einer Studie wurde bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs die Sicherheit von Ibandronsäure bei einer 1-stündigen Infusion mit der Sicherheit einer Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied bei den Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Gesamtprofil der unerwünschten Ereignisse von Ibandronsäure stimmte nach der Infusion über 15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil über längere Infusionszeiten überein. Auch wurden keine neuen Sicherheitsbelange in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten identifiziert.
Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht worden.
Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich die pharmakokinetischen Parameter dosisproportional.
Verteilung
Nach anfänglicher systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an den Knochen oder wird mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und die Dosismenge, die den Knochen erreicht, wird auf 40-50 % der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt etwa 87 % bei therapeutischen Konzentrationen, und deshalb ist eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.
Biotransformation
Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.
Elimination
Die Streubreite der beobachteten, scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von Dosis und Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10-60 Stunden. Jedoch fallen die frühen Plasmaspiegel schnell ab; sie erreichen 10 % der Höchstwerte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.
Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84-160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50-60% der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird als Ausdruck der Aufnahme durch den Knochen angesehen.
Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren oder basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Außerdem hemmt Ibandronsäure nicht die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber und induziert auch nicht das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Geschlecht
Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Zu Patienten afrikanischer Abstammung sind nur wenige Daten verfügbar.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Exposition von Ibandronsäure bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzter durchschnittlicher CLcr = 21,2 ml/min), war die Dosisangepasste mittlere AUC0-24h im Vergleich zu gesunden Probanden um 110 % erhöht. In der klinisch-pharmakologischen Studie WP18551 stieg nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg (15-minütige Infusion) die mittlere AUC0-24 bei Patienten mit leichter (mittlere geschätzte CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere geschätzte CLcr = 41,2 ml/min) Niereninsuffizienz um 14 % bzw. 86% an, im Vergleich zu gesunden Probanden (mittlere geschätzte CLcr = 120 ml/min). Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht erhöht aber jedoch bei 12 % der Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr > 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (CLcr > 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)
Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere sowie durch Aufnahme in den Knochen entfernt wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da außerdem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.
Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.2)
In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als ein unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist dieses der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).
Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.1)
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.
Mu tagen ität/Karzin ogen ität:
Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.
Reproduktionstoxizität:
Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte fötale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäu-re bei Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte bei Männchen die Fertilität bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (NierenbeckenHarnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen von Ratten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid Essigsäure (99 %)
Natriumacetat-Trihydrat Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschließen, sollte Ibandronsäure onkovis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.
Ibandronsäure onkovis darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
Nach Verdünnung: 24 Stunden
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung vor der Verdünnung.
Nach Verdünnung: Bei 2 °C - 8 °C lagern (im Kühlschrank).
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruch und die Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C, außer die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ibandronsäure onkovis 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist in Packungen mit 1 Ampulle mit 1 ml Konzentrat erhältlich (2 ml Ampulle aus transparentem Glas, Klasse I).
1 Ampulle mit 2 ml Konzentrat erhältlich (4 ml Ampulle aus transparentem Glas, Klasse I).
1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit 6 ml Konzentrat erhältlich (9 ml Durchstechflasche aus klarem Glas, Klasse I verschlossen mit einem Gummistopfen und einer Aluminium Flip Kappe).
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wie möglich gehalten werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
onkovis GmbH Grube 45 82377 Penzberg Tel.-Nr.: 08856 9017480 Fax-Nr.: 08856 90174818 e-mail: info@onkovis.de
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
85246.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
19.01.2012
10. STAND DER INFORMATION
02/2015
11. VERKAUFS ABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15
Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie - Zugabe zu 500 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 500 ml 5%iger Glucoselösung und Infusion über 2 Stunden
Nur zum Einmalgebrauch. Es sollen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.
Ibandronsäure onkovis soll als intravenöse Infusion verabreicht werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass keine intraarterielle oder paravenöse Anwendung von Ibandronsäure onkovis erfolgt, da dies zu Gewebeschäden führen könnte.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Hypokalzämie