Ibandronsäure Puren 6 Mg Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
FI-742/744-09/12
FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel
Ibandronsäure Actavis 2 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Ibandronsäure Actavis 6 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Ibandronsäure Actavis 2 mg:
Eine Durchstechflasche mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2 mg Ibandronsäure (als 2,25 mg Mononatriumibandronat 1H2O).
Ibandronsäure Actavis 6 mg:
Eine Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 6 mg Ibandronsäure (als 6,75 mg Mononatriumibandronat1H2O).
Ein ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Ibandronsäure (als 1,13 mg Mononatriumibandronat 1H2O).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Natrium (weniger als 1 mmol pro Dosis).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose Lösung.
Der pH-Wert des unverdünnten Arzneimittels: 4,9–5,5.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Ibandronsäure ist bei Erwachsenen indiziert zur
-
Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen.
-
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie mit Ibandronsäure darf nur von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen haben.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Dosierung
Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen beträgt 6 mg i.v. in Abständen von 3–4 Wochen. Die Dosis sollte über mindestens 15 Minuten infundiert werden. Der Inhalt der Durchstechflasche(n) darf hierfür ausschließlich in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 100 ml Glucoselösung 5 % gelöst werden.
Eine kürzere Infusionszeit (d. h. 15 Minuten) sollte nur bei Patienten mit normaler oder wenig eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden. Zur Anwendung einer kürzeren Infusionszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegen keine Daten vor. Der verschreibende Arzt sollte bei dieser Patientengruppe die Empfehlungen zur Dosierung und Verabreichung im Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“ (siehe Abschnitt 4.2) beachten.
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Vor der Behandlung mit Ibandronsäure muss eine ausreichende Rehydratation mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) vorgenommen werden. Bei der Dosierung ist der Schweregrad der Hypercalcämie und die Art des Tumors zu berücksichtigen. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hypercalcämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hypercalcämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* ≥ 3 mmol/l bzw. ≥ 12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mäßiggradiger Hypercalcämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel* < 3 mmol/l bzw. < 12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam. Die höchste in klinischen Studien eingesetzte Dosis betrug 6 mg; diese Dosis führte jedoch zu keinem weiteren Nutzen hinsichtlich der Wirksamkeit.
* Hinweis: Der Albumin-korrigierte Serumcalciumspiegel berechnet sich wie folgt:
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Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel (mmol/l) |
= |
Serumcalcium (mmol/l) − [0,02 × Albumin (g/l)] + 0,8 |
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oder |
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Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel (mg/dl) |
= |
Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 − Albumin (g/dl)] |
Zur Umrechnung des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels von mmol/l in mg/dl den mmol/l-Wert mit Faktor 4 multiplizieren.
In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg und 4 mg 18–19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage.
Eine begrenzte Anzahl von Patienten (50 Patienten) erhielt eine zweite Infusion zur Behandlung der Hypercalcämie. Eine wiederholte Behandlung kann in Betracht gezogen werden, falls die Hypercalcämie wieder auftritt oder nicht ausreichend wirksam behoben wurde.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, gelten folgende Dosierungsempfehlungen (siehe Abschnitt 5.2):
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Kreatinin-Clearance (ml/min) |
Dosierung/Infusionszeit 1 |
Infusionsvolumen 2 |
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≥ 50 CLcr < 80 |
6 mg / 15 Minuten |
100 ml |
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≥ 30 CLcr < 50 |
4 mg / 1 Stunde |
500 ml |
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< 30 |
2 mg / 1 Stunde |
500 ml |
1Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen
2Natriumchloridlösung 0,9 % oder Glucoselösung 5 %
Eine Infusion über 15 Minuten ist bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min bisher nicht untersucht worden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zur intravenösen Anwendung.
Nur zum Einmalgebrauch. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.
Ibandronsäure Actavis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll als intravenöse Infusion verabreicht werden. Hierzu wird der Inhalt der Durchstechflaschen zu 500 ml isotoner Kochsalzlösung (oder 5%iger Glucoselösung) zugegeben und über zwei Stunden infundiert.
Da die versehentliche intraarterielle Anwendung von Zubereitungen, die hierfür nicht ausdrücklich empfohlen werden, und auch die paravenöse Verabreichung zu Gewebeschäden führen können, ist sorgfältig darauf zu achten, dass die intravenöse Verabreichung von Ibandronsäure Actavis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewährleistet ist.
FI 4.3 Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.
-
Hypocalcämie
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels
Eine Hypocalcämie und andere Störungen des Knochen- sowie Mineralstoffwechsels sollten vor Beginn der Behandlung mit Ibandronsäure bei Knochenmetastasen wirksam behandelt werden.
Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Die Patienten sollten Calcium und/oder Vitamin D zusätzlich einnehmen, falls die Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.
Kieferknochennekrosen
Kieferknochennekrosen, die im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) auftreten, wurden bei Krebspatienten beschrieben, deren Behandlungsschemata primär intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Corticosteroide. Kieferknochennekrosen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose beschrieben, die orale Bisphosphonate erhielten.
Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventivmaßnahmen sollte vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebs, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroidtherapie und mangelhafter Mundhygiene) in Betracht gezogen werden.
Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Maßnahmen bei diesen Patienten nach Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Es liegen keine Daten dazu vor, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patientnen mit einem notwendigen zahnärztlichen Eingriff das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan jedes Patienten sollte daher auf die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes und eine individuelle Nutzen/Risiko-Bewertung basieren.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz
In klinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion bei Langzeittherapie mit Ibandronsäure. Trotzdem wird empfohlen, entsprechend der klinischen Beurteilung des Einzelfalls die Nierenfunktion sowie die Calcium-, Phosphat- und Magnesium-Serumspiegel bei mit Ibandronsäure behandelten Patienten zu überwachen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da hierzu keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen muss eine Hyperhydratation vermieden werden.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Gabe von Melphalan/Prednisolon bei Patienten mit multiplem Myelom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
Andere Wechselwirkungsstudien haben bei postmenopausalen Frauen kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) gezeigt.
Bezüglich einer Disposition sind klinisch relevante Wechselwirkungen des Arzneimittels unwahrscheinlich. Ibandronsäure wird nur über die Niere ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation. Der Sekretionsweg scheint keine bekannten sauren bzw. basischen Transportsysteme einzuschließen, die an der Ausscheidung anderer Wirkstoffe beteiligt sind. Des Weiteren hemmt Ibandronsäure weder die wesentlichen menschlichen P450-Isoenzyme in der Leber, noch induziert sie das hepatische Cytochrom-P450-System bei Ratten. Die Plasmaproteinbindung ist bei therapeutischen Konzentrationen gering, sodass Ibandronsäure wahrscheinlich keine anderen Wirkstoffe verdrängt.
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Es ist auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie zu achten.
In klinischen Studien wurde Ibandronsäure zusammen mit häufig angewendeten antineoplastischen Substanzen, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht, ohne dass klinisch erkennbare Interaktionen auftraten.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Deshalb sollte Ibandronsäure während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure in die Muttermilch übergeht. In Studien an laktierenden Ratten wurden nach intravenöser Anwendung geringe Konzentrationen von Ibandronsäure in der Milch nachgewiesen.
Ibandronsäure sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ibandronsäure auf den Menschen vor. In Reproduktionsstudien an oral behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure die Fertilität. In Studien an Ratten, die intravenös behandelt wurden, verringerte Ibandronsäure die Fertilität bei hohen Tagesdosen (siehe Abschnitt 5.3).
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Das Sicherheitsprofil von Ibandronsäure bei der tumorinduzierten Hypercalcämie basiert auf kontrollierten klinischen Studien zu dieser Indikation, bei denen Ibandronsäure intravenös in der empfohlenen Dosierung angewendet wurde. Am häufigsten war die Behandlung mit einem Anstieg der Körpertemperatur verbunden. Gelegentlich wurde auch über ein Grippe-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen berichtet. In den meisten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome bildeten sich nach einigen Stunden oder Tagen spontan zurück.
Tabelle 1: Unerwünschte Ereignisse nach Behandlung mit Ibandronsäure in kontrollierten klinischen Studien zur tumorinduzierten Hypercalcämie
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Systemorganklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Überem-pfindlich keit |
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Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen |
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Hypocalcämie** |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Broncho-spasmen |
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Erkankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes |
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Angio-neurotisches Ödem |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen |
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Knochen- schmerzen |
Myalgie |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Fieber |
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Grippe-ähnliche Erkrankung**, Rigor |
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Anmerkung: Die Daten der 2-mg- und 4-mg-Dosierungen von Ibandronsäure wurden zusammengefasst.
** Weitere Informationen siehe unten
Hypocalcämie
Eine verminderte Calciumausscheidung im Urin kann mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme der Serumphosphatspiegel einhergehen. Der Serumcalciumspiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen.
Grippe-ähnliche Erkrankung
Ein Grippe-ähnliches Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Knochenschmerzen und/oder muskelkaterähnlichen Schmerzen kommt vor. In den meisten beobachteten Fällen war keine spezielle Behandlung erforderlich und die Symptome klangen nach einigen Stunden oder Tagen ab.
Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Das Sicherheitsprofil von intravenös verabreichter Ibandronsäure bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen wurde aus einer kontrollierten klinischen Studie zu dieser Indikation abgeleitet, bei der Ibandronsäure intravenös in der empfohlenen Dosierung angewendet wurde.
Tabelle 2 zeigt Nebenwirkungen, d.h. unerwünschte Ereignisse mit einem entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang
mit der Studienmedikation, von denen im Rahmen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie (152 Patienten, behandelt mit Ibandronsäure 6 mg) und nach der Markteinführung berichtet wurde.
Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei mit Ibandronsäure 6 mg intravenös behandelten Patienten mit Knochenmetastasen infolge von Brustkrebs auftraten
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System-organklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
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Infektion |
Zystitis, Vaginitis, orale Candidose |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
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gutartige Neubildungen der Haut |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
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Anämie, veränderte Zusammensetzung des Blutes |
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Endokrine Erkrankungen |
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Nebenschilddrüsenstörung |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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Hypophosphatämie |
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Psychiatrische Erkrankungen |
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Schlafstörungen, Angst, emotionale Labilität |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dysgeusie (Störung des Geschmacksempfindens) |
Zerebrovaskuläre Erkrankung, Nervenwurzelläsion, Amnesie, Migräne, Neuralgie, Hypertonie, Hyperästhesie, zirkumorale Parästhesien, Parosmie |
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Augenerkrankungen |
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Katarakt |
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Entzündliche Augenerkrankungen†** |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
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Taubheit |
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Herzerkrankungen |
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Schenkelblock |
Myokardischämie, kardiovaskuläre Störung, Palpitationen |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Pharyngitis |
Lungenödem, Stridor |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
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Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Zahnerkrankung |
Gastroenteritis, Gastritis, Mundschleimhautulzerationen, Dysphagie, Cheilitis |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
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Cholelithiasis |
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Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
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Hauterkrankung, Ekchymosis |
Hautausschlag, Alopezie |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
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Arthrose, Myalgie, Arthralgie, Gelenkerkrankung |
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atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen† (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate) |
Kieferknochennekrosen†** |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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Harnretention, Nierenzyste |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
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Beckenschmerzen |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Grippe-ähnliche Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Durst |
Hypothermie |
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Untersuchungen |
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Erhöhte γ-GT- oder Kreatinin-Werte |
Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Gewichtsverlust |
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Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen |
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Verletzung, Schmerzen an der Injektionsstelle |
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**Weitere Informationen siehe unten
† Nach der Markteinführung berichtet
Kieferknochennekrosen
Kieferknochennekrosen wurden bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten beschrieben. Die Mehrzahl der Berichte bezog sich auf Krebspatienten, aber es wurden auch Fälle bei Patienten berichtet, die gegen Osteoporose behandelt wurden. Kieferknochennekrosen treten im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschließlich Osteomyelitis) auf. Krebsdiagnose, Chemotherapie, Radiotherapie, Corticosteroidtherapie und mangelhafte Mundhygiene werden ebenfalls als Risikofaktoren betrachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Entzündliche Augenerkrankungen
Entzündliche Augenerkrankungen wie Uveitis, Episkleritis und Skleritis wurden unter Anwendung von Ibandronsäure berichtet. In manchen Fällen klangen diese Erkrankungen erst nach Absetzen der Ibandronsäure wieder ab.
FO 4.9 Überdosierung
Bisher liegen keine Erfahrungen zu akuten Vergiftungen mit Ibandronsäure Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor. Da sich in präklinischen Untersuchungen nach Gabe hoher Dosen sowohl die Niere als auch die Leber als Zielorgane für toxische Wirkungen herausstellten, sollte die Nieren- und Leberfunktion überwacht werden. Eine klinisch bedeutsame Hypocalcämie sollte durch intravenöse Gabe von Calciumgluconat korrigiert werden.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA06
Ibandronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate, einer spezifisch am Knochen wirkenden Substanzklasse. Ihre selektive Wirkung auf das Knochengewebe ist durch die hohe Affinität zum Knochenmineral bedingt. Bisphosphonate entfalten ihre Wirkung durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, wenn auch der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist.
In vivoverhindert Ibandronsäure den experimentell durch Ausfall der Gonadenfunktion, Retinoide, Tumoren oder Tumorextrakte erzeugten Knochenabbau. Die Hemmung der endogenen Knochenresorption wurde ebenfalls durch Kinetik-Studien mit 45Ca und durch die Freisetzung von zuvor in das Skelett inkorporiertem, radioaktiv markiertem Tetracyclin gezeigt.
In deutlich über dem pharmakologisch wirksamen Bereich liegenden Dosen hatte Ibandronsäure keinerlei Einfluss auf die Knochenmineralisation.
Der Knochensubstanzverlust bei malignen Erkrankung ist durch übermäßige Knochenresorption gekennzeichnet, die nicht durch eine entsprechende Knochenneubildung ausgeglichen wird. Ibandronsäure hemmt selektiv die Osteoklastenaktivität und reduziert somit die Knochenresorption und die skelettalen Komplikationen der malignen Erkrankung.
Klinische Studien zur Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Klinische Studien zur malignen Hypercalcämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte Hypercalcämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.
Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalciumwerten ≥ 3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden Ansprechraten (mit Angabe der Konfidenzintervalle) ermittelt:
Bei den angegebenen Patienten und Dosierungen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.
Klinische Studien zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Klinische Studien bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zeigten einen dosisabhängigen Hemmeffekt auf die Osteolyse (nachgewiesen durch Marker der Knochenresorption) sowie eine dosisabhängige Wirkung auf skelettale Ereignisse.
Die Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen mit Ibandronsäure 6 mg intravenös verabreicht wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie über 96 Wochen bewertet. Patientinnen mit Brustkrebs und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen erhielten randomisiert Placebo (158 Patienten) oder Ibandronsäure 6 mg (154 Patienten). Die Ergebnisse dieser Studie sind nachfolgend zusammengefasst.
Primäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Der primäre Endpunkt der Studie war die skelettale Morbiditätsrate pro Zeiteinheit (Skeletal Morbidity Period Rate, SMPR). Dies war ein zusammengesetzter Endpunkt, der folgende skelettbezogene Ereignisse (Skeletal Related Events, SREs) als Komponenten umfasste:
-
Knochenbestrahlung wegen Frakturen oder drohenden Frakturen
-
operative Eingriffe am Knochen zur Behandlung von Frakturen
-
Wirbelfrakturen
-
nichtvertebrale Frakturen
Die SMPR-Auswertung erfolgte zeitkorrigiert unter Berücksichtigung der Tatsache, dass ein oder mehrere Ereignisse, die innerhalb eines 12-Wochen-Zeitraums auftraten, möglicherweise untereinander im Zusammenhang stehen können. Mehrfachereignisse wurden deshalb bei der Analyse nur einmal gezählt. Die Daten aus dieser Studie zeigten eine signifikant bessere Reduktion der SREs durch Ibandronsäure 6 mg intravenös als durch Placebo, ermittelt durch die zeitkorrigierten SMPR (p = 0,004). Auch die Anzahl der SREs nahm unter Ibandronsäure 6 mg signifikant ab und es gab eine 40 %ige Reduktion des SRE-Risikos gegenüber Placebo (relatives Risiko 0,6; p = 0,003). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Wirksamkeitsdaten (Brustkrebs-Patienten mit Knochenmetastasen)
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Alle skelettalen Ereignisse (SREs) |
||
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Placebo n=158 |
Ibandronsäure 6 mg n=154 |
p-Wert |
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SMPR (pro Patienten-Jahr) |
1,48 |
1,19 |
p = 0,004 |
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Anzahl der Ereignisse (pro Patient) |
3,64 |
2,65 |
p = 0,025 |
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Relatives Risiko für SREs |
- |
0,60 |
p = 0,003 |
Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit
Eine statistisch signifikante Verbesserung des Knochenschmerz-Index wurde für Ibandronsäure 6 mg intravenös im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Schmerzen blieben während der gesamten Studie unterhalb des Ausgangswertes und begleitet mit einem signifikant verringerten Gebrauch von Analgetika. Im Vergleich zu Placebo war die Verschlechterung der Lebensqualität bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten signifikant geringer. Eine tabellarische Zusammenfassung dieser sekundären Wirksamkeitsergebnisse zeigt Tabelle 4.
Tabelle 4: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse (Brustkrebs-Patienten mit Knochenmetastasen)
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Placebo n = 158 |
Ibandronsäure 6 mg n = 154 |
p-Wert |
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Knochenschmerzen * |
0,21 |
−0,28 |
p < 0,001 |
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Gebrauch von Analgetika * |
0,90 |
0,51 |
p = 0,083 |
|
Lebensqualität * |
−45,4 |
−10,3 |
p = 0,004 |
* Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Bewertung
Bei den mit Ibandronsäure behandelten Patienten zeigte sich ein deutlicher Abfall von Urinmarkern der Knochenresorption (Pyridinolin und Deoxypyridinolin), der im Vergleich zur Behandlung mit Placebo statistisch signifikant war.
In einer Studie bei 130 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs wurde die Sicherheit von Ibandronsäure bei 1-stündiger Infusion mit der Sicherheit bei Infusion über 15 Minuten verglichen. Es wurde kein Unterschied bezüglich der Indikatoren der Nierenfunktion beobachtet. Das Gesamtprofil unerwünschter Ereignisse nach Infusion von Ibandronsäure über 15 Minuten entsprach dem für längere Infusionszeiten bekannten Sicherheitsprofil. Auch wurden keine neuen Sicherheitsrisiken in Bezug auf die Infusionsdauer von 15 Minuten ermittelt.
Eine 15-minütige Infusionsdauer wurde bei Krebspatienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibandronsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach Infusion von 2, 4 und 6 mg Ibandronsäure über zwei Stunden zeigen sich die pharmakokinetischen Parameter dosisproportional.
Verteilung
Nach anfänglicher systemischer Exposition wird Ibandronsäure rasch an den Knochen gebunden oder mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen beträgt das scheinbare terminale Verteilungsvolumen mindestens 90 l und der Dosisanteil, der den Knochen erreicht, wird auf 40–50 % der im Kreislauf befindlichen Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt bei therapeutischen Konzentrationen etwa 87 %, deshalb sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufgrund einer Verdrängung unwahrscheinlich.
Biotransformation
Es gibt keinerlei Hinweise, dass Ibandronsäure bei Tieren oder Menschen metabolisiert wird.
Elimination
Die Streubreite der gemessenen scheinbaren Halbwertszeiten ist groß und abhängig von der Dosis und der Testempfindlichkeit, doch liegt die scheinbare terminale Halbwertszeit im Allgemeinen im Bereich von 10–60 Stunden. Jedoch fallen die Plasmaspiegel in der Frühphase schnell ab und erreichen nach intravenöser oder oraler Verabreichung innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden Werte um 10 % des Spitzenspiegels. Patienten mit Knochenmetastasen zeigten bei intravenöser Verabreichung von Ibandronsäure in 4-wöchigen Abständen über eine Dauer von 48 Wochen keine systemische Akkumulation.
Die Gesamtclearance von Ibandronsäure ist mit Durchschnittswerten im Bereich von 84–160 ml/min niedrig. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden postmenopausalen Frauen) beträgt 50–60 % der Gesamtkörperclearance und steht in Beziehung zur Kreatinin-Clearance. Die Differenz zwischen der scheinbaren Gesamt- und der renalen Clearance wird der Aufnahme durch den Knochen zugeschrieben.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Geschlecht
Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Ibandronsäure sind bei Männern und Frauen ähnlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Es gibt keine Hinweise auf klinisch relevante interethnische Unterschiede zwischen Asiaten und Weißen bezüglich der Ibandronsäure-Disposition. Von Patienten afrikanischer Abstammung sind nur wenige Daten verfügbar.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades besteht ein Zusammenhang zwischen der Ibandronsäure-Exposition und der Kreatinin-Clearance (CLcr). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte durchschnittliche CLcr = 21,2 ml/min) war die dosiskorrigierte mittlere AUC0–24 him Vergleich zu gesunden Probanden um 110 % erhöht. In der klinisch-pharmakologischen Studie WP18551 war die mittlere AUC0–24hbei Patienten mit leichter (mittlere CLcr = 68,1 ml/min) und mäßiger (mittlere CLcr = 41,2 ml/min) Niereninsuffizienz nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis von 6 mg (15-minütige Infusion) um 14% bzw. 86% größer als bei gesunden Probanden (mittlere CLcr = 120 ml/min). Die mittlere Cmax war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz nicht, bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz jedoch um 12 % erhöht. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 50 und < 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit moderater (CLcr ≥ 30 und < 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CLcr < 30 ml/min), die zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Brustkrebs mit Knochenmetastasen behandelt werden, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Von Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine relevante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch Ausscheidung über die Niere oder Aufnahme in den Knochen eliminiert wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Da zudem die Proteinbindung von Ibandronsäure in therapeutischen Konzentrationen ca. 87 % beträgt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Hypoproteinämie bei schweren Lebererkrankungen zu einer klinisch relevanten Erhöhung der freien Plasmakonzentration führt.
Ältere Patienten
In einer Multivarianzanalyse erwies sich das Alter für keinen der untersuchten pharmakokinetischen Parameter als unabhängiger Faktor. Da die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt, ist diese der einzige Faktor, der berücksichtigt werden muss (siehe Abschnitt „Patienten mit Niereninsuffizienz“).
Pädiatrische Patienten
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ibandronsäure bei Patienten unter 18 Jahren vor.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Effekte in präklinischen Studien wurden nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend oberhalb der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Dies weist auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als das primäre Zielorgan der systemischen Toxizität identifiziert.
Mutagenität/Kanzerogenität:
Ein Hinweis auf ein karzinogenes Potential wurde nicht beobachtet. Untersuchungen zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf eine genetische Aktivität von Ibandronsäure.
Reproduktionstoxizität:
Bei intravenös behandelten Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine direkte foetale Toxizität oder teratogene Wirkung von Ibandronsäure. In Reproduktionsstudien mit oral behandelten Ratten bestanden die Auswirkungen auf die Fertilität bei Dosierungen von 1 mg/kg/Tag und mehr in erhöhten Präimplantationsverlusten. In Reproduktionsstudien mit intravenös behandelten Ratten verringerte Ibandronsäure in Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg/Tag die Spermienzahl und verringerte die Fertilität bei Männchen bei 1 mg/kg/Tag und bei Weibchen bei 1,2 mg/kg/Tag. Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten waren diejenigen, die bei der Substanzklasse der Bisphosphonate zu erwarten waren. Zu ihnen zählen eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Variationen (Nierenbecken-Ureter-Syndrom) sowie Zahnanomalien bei den F1-Nachkommen der Ratten.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung)
Essigsäure 99% (E260)
Natriumacetat-Trihydrat
Wasser für Injektionszwecke
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach Verdünnung: Bei 2–8 °C lagern (im Kühlschrank)
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungen bis zum Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind vor der Verdünnung keine besonderen Aufbewahrungsbedingungenerforderlich.
Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Ibandronsäure Actavis 2 mg:
Ibandronsäure Actavis 2 mg ist in klaren, farblosen Durchstechflaschen erhältlich in Packungen zu je 1 Stück.
Die Durchstechflaschen sind mit einem Kautschukstopfen verschlossen.
Die 2 ml-Durchstechflasche hat einen orangefarbenen Flip-Off-Verschluss.
Ibandronsäure Actavis 6 mg:
Ibandronsäure Actavis 6 mg ist in klaren, farblosen Durchstechflaschen erhältlich in Packungen zu je 1 oder 5 Stück.
Die Durchstechflaschen sind mit einem Kautschukstopfen verschlossen.
Die 6 ml-Durchstechflasche hat einen türkisfarbenen (blaugrünen) Flip-Off-Verschluss.
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Je nach Indikation sollte Ibandronsäure Actavis Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wie folgt verdünnt werden:
Prävention skelettaler Ereignisse bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen
Der Inhalt der Durchstechflasche(n) wird mit 100 ml isotonischer NaCl-Lösung oder 100 ml Glucoselösung 5 % gemischt.
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Der Inhalt der Durchstechflaschen wird mit 500 ml isotonischer NaCl-Lösung oder 500 ml Glucoselösung 5 % gemischt.
Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte so gering wie möglich gehalten werden.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjördur
Island
Mitvertrieb:
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Willy-Brandt-Allee 2
81829 München
Deutschland
F5 8. Zulassungsnummern
83019.00.00
83020.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
05.07.2012
F10 10. Stand der Information
September 2012
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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d73a83728cb5b35959c4c4c616efffb0.rtf September 2012