Ifo-Cell 5 G Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

IFO-cell® 2 g Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung IFO-cell® 5 g Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Ifosfamid, 200 mg/ml

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

IFO-cell® 2 g

1 Durchstechflasche IFO-cell® 2 g mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2000 mg Ifosfamid (200 mg/ml).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Durchstechflasche IFO-cell® 2 g mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2,4 mmol (54,6 mg) Natrium.

IFO-cell® 5 g

1 Durchstechflasche IFO-cell® 5 g mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5000 mg Ifosfamid (200 mg/ml).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Durchstechflasche IFO-cell® 5 g mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5,95 mmol (136,6 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose Lösung frei von Partikeln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hodentumoren

Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren in den Stadien II bis IV nach TNM-Klassifikation (Seminome und NichtSeminome), welche nicht oder nicht genügend auf eine Initialchemotherapie ansprechen.

Zervixkarzinom

Palliative Cisplatin/Ifosfamid-Kombinationschemotherapie (ohne weitere Kombinationspartner) des Zervixkarzinoms im FIGO Stadium IV B (wenn eine kurative Therapie der Erkrankung durch Chirurgie oder Radiotherapie nicht möglich ist) - als Alternative zur palliativen Radiotherapie.

Mammakarzinom

Zur Palliativtherapie bei fortgeschrittenen, therapierefraktären bzw. rezidivierenden Mammakarzinomen.

Nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome

Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie von Patienten mit inoperablen oder metastasierten Tumoren.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom Zur Kombinationschemotherapie.

Weichteilsarkome (inkl. Osteosarkom und Rhabdomyosarkom)

Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie des Rhabdomyosarkoms oder des Osteosarkoms nach Versagen der Standardtherapien. Zur Einzel- oder Kombinationschemotherapie anderer Weichteilsarkome nach Versagen der Chirurgie und Strahlentherapie.

Ewing-Sarkom

Zur Kombinationschemotherapie nach Versagen der zytostatischen Primärtherapie.

Non-Hodgkin-Lymphome

Zur Kombinationschemotherapie bei Patienten mit hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen, welche nicht oder nur unzureichend auf die Initialtherapie ansprechen. Zur Kombinationstherapie von Patienten mit rezidiven Tumoren.

Morbus Hodgkin

Zur Behandlung von Patienten mit primär progredienten Verläufen und Frührezidiven des Morbus Hodgkin (Dauer der kompletten Remission kürzer als ein Jahr) nach Versagen der chemotherapeutischen bzw. radiochemotherapeutischen Primärtherapie - im Rahmen anerkannter Kombinations-Chemotherapie-Regime, wie z.B. dem MINE Protokoll.

Besonderer Hinweis:

Tritt unter der Behandlung mit Ifosfamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Ifosfamid-Therapie bis zur Normalisierung des Befundes unterbrochen werden.

Kinder und Jugendliche

siehe Abschnitt 5.1 - Kinder und Jugendliche.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung soll ausschließlich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen. Dosierung

Die Dosierung muss stets individuell erfolgen.

Die gebräuchlichste Dosierung in der Monotherapie bei Erwachsenen ist die fraktionierte Applikation. Bei der fraktionierten Applikation (Infusionsdauer beträgt je nach Volumen zwischen 30 und 120 min) wird in der Regel an 5 aufeinander folgenden Tagen täglich 1,2 - 2,4 g Ifosfamid/m² Körperoberfläche (bis zu 60 mg/kg Körpergewicht) i.v. verabreicht.

Ifosfamid kann auch in einer hohen Einzeldosis, meist in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion, gegeben werden. Hier liegt die Dosierung im Allgemeinen bei 5 g/m² Körperoberfläche (125 mg/kg Körpergewicht) und sollte 8 g/m² Körperoberfläche (20o mg/kg Körpergewicht) pro Zyklus nicht überschreiten.

Bei hoher Einzeldosis muss mit stärkeren Hämato-, Uro-, Nephro- und ZNS-Toxizitäten gerechnet werden.

Es ist darauf zu achten, dass die gebrauchsfertige Ifosfamid-Lösung eine 4%ige Konzentration nicht überschreitet.

Wie bei anderen Zytostatika müssen auch bei Ifosfamid vor jedem Chemotherapiezyklus und in den Intervallen zwischen den Zyklen Kontrollen des Blutbildes erfolgen. Je nach den Blutbildwerten sind Dosisanpassungen vorzunehmen.

Hinweis:

Richtlinien zur Dosisreduktion bei Myelosuppression

Leukozytenzahl/^l	Thrombozytenzahl/^l
>4.000	>100.000	100% der vorgesehenen Dosis
4.000 - 2.500	100.000 bis 50.000	50% der vorgesehenen Dosis
<2.500	<50.000	Verschiebung bis zur Normalisierung oder individuelle Entscheidung

In der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika ist die Dosis dem jeweils angewandten Therapieschema anzupassen. Bei der Kombination mit anderen myelotoxischen Medikamenten müssen unter Umständen Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Hinweis:

Wegen seiner Urotoxizität soll Ifosfamid grundsätzlich mit Mesna kombiniert werden. Andere Toxizitäten und die therapeutischen Effekte von Ifosfamid werden durch Mesna nicht beeinflusst. Tritt unter der Behandlung mit Ifosfamid eine Zystitis mit Mikro- und Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung sollte ausschließlich durch onkologisch erfahrene Ärzte erfolgen. Die Therapiezyklen können alle 3 - 4 Wochen wiederholt werden. Die Intervalle hängen u. a. vom Blutbild und der Erholung von eventuellen Nebenwirkungen oder Begleiterscheinungen ab.

Hinweise:

Es sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, der Nierenfunktion sowie des Urinstatus und Sediments erforderlich.

Eine rechtzeitige Gabe von Antiemetika ist angezeigt, wobei eventuelle Nebenwirkungen auf das ZNS in Kombination mit Ifosfamid zu berücksichtigen sind. Bei Fieber und/oder Leukopenie sind prophylaktisch Antibiotika bzw. Antimykotika zu verabreichen. Auf ausreichende Diurese ist zu achten. Es ist auf eine sorgfältige Mundpflege hinzuweisen.

Bei einer länger dauernden Behandlung mit Ifosfamid sind eine ausreichende Diurese und regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich. Dies gilt vor allem für Kinder. Im Falle einer beginnenden Nephropathie ist mit der Gefahr eines irreversiblen Nierenschadens zu rechnen, wenn die Behandlung mit Ifosfamid fortgeführt wird. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung ist erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die einseitig nephrektomiert sind, eine Nierenfunktionseinschränkung aufweisen oder mit nephrotoxischen Medikamenten wie z.B. Cisplatin vorbehandelt worden sind. Hier ist mit einer größeren Häufigkeit und Intensität der Myelotoxizität und der renalen und zerebralen Toxizitäten zu rechnen.

Beim Umgang mit IFO-cell® sind die für die Handhabung von Zytostatika bekannten Sicherheitsmaßnahmen zu beachten (vgl. das jeweils gültige Merkblatt M620 der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege).

Zur intravenösen Infusion (ca. 30 - 120 min) wird IFO-cell® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 250 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt. Zur längeren Anwendung über ein bis zwei Stunden empfiehlt sich die Verdünnung von IFO-cell® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 500 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung. Für die kontinuierliche 24 h Infusion mit hoch dosiertem Ifosfamid, wird IFO-cell® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 3 Liter 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt, z.B. 5 g/m² KOF.

Besonderer Hinweis:

Ifosfamid ist aufgrund seiner alkylierenden Wirkung eine mutagene und potenziell auch karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind deshalb zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Ifosfamid soll nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (insbesondere bei zytostatisch und/oder strahlentherapeutisch vorbehandelten Patienten),

• floriden Infektionen,

• eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Harnabflussbehinderungen,

• Blasenentzündung (Zystitis),

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Wegen des Risikos einer möglichen ZNS-Toxizität von Ifosfamid ist eine sorgfältige Beobachtung des Patienten erforderlich. Im Falle einer Enzephalopathie ist die Behandlung mit Ifosfamid abzubrechen und auch nicht wieder aufzunehmen.

Hinweise:

Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden.

Ifosfamid sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden sowie bei Patienten, die zuvor eine Bestrahlungsbehandlung erhielten.

Besondere Vorsicht ist ebenfalls bei Patienten mit geschwächter immunologischer Abwehrlage geboten, wie z.B. bei Diabetes mellitus oder chronischen Leber- und Nierenerkrankungen.

Patienten mit Hirnmetastasen, zerebraler Symptomatik und/oder verschlechterter Nierenfunktion sollten regelmäßig beobachtet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Empfängnisverhütende Maßnahmen:

Ifosfamid kann erbgutschädigend wirken. Es wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Männern, die mit Ifosfamid behandelt werden, wird daher empfohlen, sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Frauen sollten während der Behandlung mit Ifosfamid nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Die Kontrazeptionsdauer nach Abschluss der Chemotherapie sollte sich nach

der Prognose der Grunderkrankung und dem Kinderwunsch der Eltern richten. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung soll auch hier genutzt werden.

1 Durchstechflasche mit 10 ml IFO-cell® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2,4 mmol (54,6 mg) Natrium.

1 Durchstechflasche mit 25 ml IFO-cell® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5,95 mmol (136,6 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Verstärkung der Myelotoxizität durch Interaktionen mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung ist zu berücksichtigen.

Ifosfamid kann die Bestrahlungsreaktion der Haut verstärken.

Durch eine (vorausgegangene oder gleichzeitige) Gabe von nephrotoxischen Medikamenten wie z.B. Cisplatin, Aminoglykosiden, Aciclovir oder Amphotericin B kann die Nephrotoxizität von Ifosfamid und in Folge hiervon auch die Hämato-und ZNS-Toxizität verstärkt werden.

Wegen der immunsuppressiven Effekte von Ifosfamid ist mit einem verminderten Ansprechen auf die jeweiligen Vakzine zu rechnen. Bei Lebendvakzinen besteht die Gefahr einer Impfschädigung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin kann es zu einer verstärkten Herabsetzung der Blutgerinnung und zu einem erhöhten Blutungsrisiko kommen.

Auf das ZNS wirkende Medikamente (wie z.B. Antiemetika, Tranquilizer, Narkotika oder Antihistaminika) sind im Falle einer Ifosfamid-bedingten Enzephalopathie mit besonderer Zurückhaltung anzuwenden oder möglichst abzusetzen.

Folgende Wechselwirkungen sind in Analogie zu Cyclophosphamid denkbar:

• Verstärkung der Myelosuppression bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Hydrochlorothiazid,

• verstärkte Wirkung und Toxizität bei gleichzeitiger Gabe von Chlorpromazin, Trijodthyronin oder Aldehyddehydrogenasehemmern wie Disulfiram (Antabus),

• Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Sulfonylharnstoffen.

• Bei vorausgegangener oder gleichzeitiger Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin oder Chloralhydrat besteht die Möglichkeit der Induktion mikrosomaler Leberenzyme.

• Verstärkung der muskelrelaxierenden Wirkung von Suxamethonium.

Wegen der Möglichkeit einer verminderten Aktivierung und damit verminderten Wirksamkeit von Ifosfamid durch eine in Grapefruits enthaltene Substanz, sollte auf den Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft verzichtet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.

Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie und Kinderwunsch eine Chemotherapie nach vorheriger Aufklärung über das zwar geringe, aber nicht auszuschließende Risiko von Auffälligkeiten der Kinder durchgeführt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ifosfamid kann direkt durch Auslösung einer Enzephalopathie — besonders bei gleichzeitiger Anwendung von auf das ZNS wirkenden Pharmaka oder Alkohol — und indirekt durch Auslösung von Übelkeit und Erbrechen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Ifosfamid kann es zu folgenden Nebenwirkungen kommen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

SOC

sehr häufig

häufig

gelegentlich

selten

sehr selten

Infektione n und parasitäre Erkrankun gen

Infektionen

Pneumonitis

Gutartige,

bösartige

und

unspezifis

che

Neubildun

gen

(einschl.

Zysten

und

Polypen)

Zweittumore

Harnblasenk

arzinome,

myelodyspla

stische

Veränderung

en, akute

Leukämien

Erkrankun gen des Blutes und des Lymphsyst ems	Myelosuppre ssionen, Leukozytope nie, Neutropenie	Thrombozy topenie		Anämie
Erkrankun gen des Immunsyst ems				Überempfindlich keitsreaktionen	Schock
Endokrine Erkrankun gen			irreversible Störungen der Ovulation	SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion; Schwartz- Bartter- Syndrom)
Stoffwech sel- und Ernährung sstörunge n		Azidose	Anorexie	Hyponatriämie, Wasserretention	Hypokaliämie
Psychiatri sche Erkrankun gen			Halluzination, depressive Psychosen, Desorientiert heit, Unruhe, Konfusion
Erkrankun gen des Nervensys tems	Enzephalopa thien, Schläfrigkeit		Somnolenz, Vergesslichk eit, Schwindelanf älle	cerebelläre Symptome	Koma, Polyneuropat hie
Augen- erkrankun gen				Sehstörungen
Herz- erkrankun gen			ventrikuläre und supraventriku läre Herzrhythmu sstörungen, Herzinsuffizie nz
Gefäß- erkrankun gen			Blutungsrisik o		Phlebitis
Erkrankun gen der Atemwege, des Brustraum s und des Mediastinu ms					interstitielle Pneumonitis, interstitielle Lungenfibros e, toxischallergisches Lungenödem
Erkrankun	Übelkeit,		Diarrhö,	Stomatitis	akute

gen des Gastrointe stinaltrakt s	Erbrechen		Obstipation		Pankreatitis
Leber- und Gallenerkr ankungen			Leberfunktio nsstörung
Erkrankun gen der Haut und des Unterhautz ellgewebe s	Alopezie				Hautentzünd ungen
Skelettmu skulatur, Bindegewe bs-und Knochener krankunge n				Krampfanfälle	Rachitis, Osteomalazi e
Erkrankun gen der Nieren und Harnwege	Hämaturie, Mikrohämatu rie	hämorrhagi sche Zystitis, Nephropat hien,tubulä re Nierenfunkt ionsstörung en, Makrohäm aturie	Inkontinenz	Glomeruläre Nierenfunktions störung, tubuläre Azidose, Proteinurie	Fanconi Syndrom
Erkrankun gen der Geschlech tsorgane und der Brustdrüs e		Störungen der Spermatog enese	Amenorrhoe, erniedrigter Spiegel weiblicher Sexualhormo ne	Azoospermie, anhaltende Oligospermie
Allgemein e Erkrankun gen und Beschwer den am Verabreich ungsort	Fieber	Schwäche
Angeboren e, familiäre und genetisch bedingte Erkrankun gen				Hyperaminoazid urie
Untersuch ungen			ST- Streckenverä	Phosphaturie

nderungen, Anstieg der Leberenzym e ( z.B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/oder des Bilirubins

Verletzung

Vergiftung

und durch

Eingriffe

bedingte

Komplikati

onen

gesteigerte Reaktion auf die

Bestrahlung

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Wie generell bei zytostatischer Therapie, vor allem mit Alkylantien, besteht auch bei Ifosfamid-Gabe das Risiko, dass als Spätfolge der Therapie Zweittumoren oder ihre Vorstufen auftreten können. Ein erhöhtes Risiko besteht z.B. für die Entwicklung von Harnblasenkarzinomen sowie für myelodysplastische Veränderungen bis hin zu akuten Leukämien.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

In Abhängigkeit von der applizierten Dosis können unterschiedlich schwere Grade von Myelosuppressionen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie) auftreten.

Häufig ist mit einer Leukozytopenie und der Gefahr von sekundären (zum Teil lebensbedrohlichen) Infektionen, die mit Fieber einhergehen können, sowie mit einer Thrombozytopenie und der Gefahr eines erhöhten Blutungsrisikos zu rechnen. Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. bis 2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innerhalb 3 bis 4 Wochen nach Behandlungsbeginn reversibel. Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen. Hohe Einzeldosen des Medikamentes gehen häufiger mit einer Leukozytopenie einher als die fraktionierte Dosierung. Bei chemo- und/oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten und bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung ist mit einer stärkeren Myelosuppression zu rechnen.

Erkrankungen des Nervensystems

In 10 - 20% der Fälle können Enzephalopathien auftreten. Die Enzephalopathie kann sich innerhalb von wenigen Stunden bis Tagen nach Therapiebeginn entwickeln. Risikofaktoren sind ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten, eine verminderte Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 mg/dl), eine Vorbehandlung mit nephrotoxischen Medikamenten (z.B. Cisplatin) und postrenale

Abflusshindernisse (z.B. Tumoren im Beckenbereich). Weitere mögliche Risikofaktoren sind höheres Alter, Alkoholanamnese, erniedrigtes Serumalbumin oder Hydrogenkarbonat, eine hepatische Funktionsstörung und eine gleichzeitige Gabe von Antiemetika in hohen Dosen. Schläfrigkeit ist die häufigste Manifestation der Enzephalopathie. Sie kann bis zu Somnolenz und Koma fortschreiten. Schwäche, Vergesslichkeit, depressive Psychosen, Desorientiertheit, Unruhe, Konfusion, Halluzination, cerebelläre Symptome, Inkontinenz und Krampfanfälle sind weitere Manifestationsmöglichkeiten. Die Enzephalopathien sind im Allgemeinen reversibel und klingen spontan innerhalb weniger Tage nach der letzten Ifosfamid-Gabe ab. Schwere Verläufe sind selten und Todesfälle sind nur vereinzelt im Zusammenhang mit sehr hohen Dosen des Medikamentes beobachtet worden. Bei fraktionierter Dosierung sind die Enzephalopathien weniger häufig und weniger schwer. In seltenen Fällen Sehstörungen und Schwindelanfälle.

Herzerkrankungen

In Einzelfällen sind nach sehr hohen Dosen von Ifosfamid und/oder nach Voroder Begleitbehandlung mit Anthracyclinen ventrikuläre und supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, ST-Streckenveränderungen und Herzinsuffizienz berichtet worden. Auf die Notwendigkeit von regelmäßigen Elektrolytkontrollen und besondere Vorsicht bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen muss auch in diesem Zusammenhang hingewiesen werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums In Einzelfällen chronische interstitielle Lungenfibrose und Pneumonitis. In einem Einzelfall ist ein toxisch-allergisches Lungenödem beschrieben worden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen sind dosisabhängige Nebenwirkungen. Moderate bis schwere Formen kommen in etwa der Hälfte der Fälle vor. Seltener kommt es zu Anorexie, Diarrhö und Obstipation sowie zu Entzündungen der Mundschleimhaut wie Stomatitis und Mucositis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Seltener kommt es zu einer Leberfunktionsstörung, die z.B. zu einem Anstieg der Leberenzyme (z.B. SGOT, SGPT, Gamma-GT) und/oder des Bilirubins führt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Eine häufige Nebenwirkung ist die Alopezie, die in Abhängigkeit von der Dosis

und Dauer der Behandlung in bis zu 100% der Fälle auftreten kann. Sie ist

reversibel.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hämorrhagische Zystitis (Mikrohämaturie und Makrohämaturie) ist eine häufige und dosisabhängige Komplikation von Ifosfamid.

Häufiger kommt es zu tubulären Nierenfunktionsstörungen mit zum Beispiel Hyperaminoazidurie, Phosphaturie, Azidose oder Proteinurie, bis hin zum Fanconi-Syndrom. Daraus kann Rachitis und bei Erwachsenen eine Osteomalazie (Knochenerweichung) resultieren. In Einzelfällen kommt es zu Hypokaliämie. Risikofaktoren für eine überwiegend im proximalen Tubulussystem lokalisierte Nierenfunktionsstörung sind Zustand nach einseitiger Nephrektomie (Entfernung der Niere), zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Substanzen oder eine begleitende Bestrahlung des Bauchraumes unter Einschluss der Nieren bzw. der verbliebenen Niere.

Gelegentlich kann eine glomeruläre Nierenfunktionsstörung mit einem Anstieg des Serumkreatinins, einer Abnahme der Kreatinin-Clearance und einer Proteinurie (Eiweiß im Urin) vorkommen. Mögliche Ursachen für eine glomeruläre Nierenfunktionsstörung sind hohe Einzeldosen des Medikamentes und zusätzliche Behandlung mit platinhaltigen Präparaten. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung potenziell nephrotoxischer Substanzen wie Aminoglykoside, Aciclovir oder Amphotericin B. Diese potenzieren tubuläre Nierenschädigung nicht, können jedoch die glomeruläre Funktion weiter verschlechtern.

Schwere Nephropathien (Nierenerkrankungen) sind selten.

Prädisponierende Faktoren sind hohe kumulative Dosen (seit Beginn der Therapie verabreichte Gesamtdosis) des Medikamentes und Kindesalter (insbesondere unter 3 Jahre).

Vor Beginn und während und nach der Therapie sind die glomeruläre und tubuläre Nierenfunktion zu prüfen und zu kontrollieren.

Hinweis:

Fraktionierte Dosierung, eine ausreichende Hydratation mit bis zu 3 Liter Flüssigkeit pro Tag und insbesondere die gleichzeitige Applikation von Mesna können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad der hämorrhagischen Zystitis deutlich senken. Bei einer länger dauernden Behandlung mit Ifosfamid sind eine ausreichende Diurese und regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich. Dies gilt vor allem für Kinder. Im Falle einer beginnenden Nephropathie ist mit der Gefahr eines irreversiblen Nierenschadens zu rechnen, wenn die Behandlung mit Ifosfamid fortgeführt wird. Eine Nutzen-RisikoAbwägung ist erforderlich.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die einseitig nephrektomiert sind, eine Nierenfunktionseinschränkung aufweisen oder mit nephrotoxischen Medikamenten wie z.B. Cisplatin vorbehandelt worden sind. Hier ist mit einer größeren Häufigkeit und Intensität der Myelotoxizität und der renalen und zerebralen Toxizitäten zu rechnen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Aufgrund des alkylierenden Wirkprinzips ist davon auszugehen, dass zum Teil irreversible Störungen der Spermatogenese und daraus resultierende Azoospermie bzw. anhaltende Oligospermie, seltener irreversible Störungen der Ovulation mit daraus resultierender Amenorrhoe und erniedrigtem Spiegel weiblicher Sexualhormone auftreten können.

Untersuchungen

Bis zur Normalisierung ist das Blutbild (rotes Blutbild, Leukozyten und Thrombozyten) regelmäßig, ggf. täglich, zu kontrollieren. Ist vor Behandlungsbeginn die Funktion von Leber und/oder Niere beeinträchtigt, ist die Anwendung im Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich, die Werte während der Ifosfamid-Therapie häufiger zu kontrollieren. Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmäßig zu überwachen, um ggf. Änderungen in der antidiabetischen Therapie rechtzeitig vornehmen zu können.

Weiterhin können auftreten

• in Einzelfällen SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion; Schwartz-Bartter-Syndrom) mit Hyponatriämie und Wasserretention,

• in seltenen Fällen Haut- und Schleimhautentzündungen,

• in seltenen Fällen Überempfindlichkeitsreaktionen, in Einzelfällen mit Fieber und bis zum Schock,

• in seltenen Fällen Phlebitis oder Fieber,

• in Einzelfällen Polyneuropathie,

• in Einzelfällen akute Pankreatitis,

• in Einzelfällen eine gesteigerte Reaktion auf die Bestrahlung.

Nach der intravenösen Applikation von Harnstoff, einem der sonstigen Bestandteile von IFO-cell® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, kann es zu Venenthrombosen und Venenentzündung kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Da es kein spezifisches Gegenmittel für Ifosfamid gibt, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht geboten.

Bei der Behandlung der Überdosierung bzw. einer Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art kommt daher der rasche Versuch einer Hämodialyse in Betracht. Bei einer Überdosierung muss u. a. mit einer Myelosuppression, vornehmlich einer Leukozytopenie, gerechnet werden. Die Schwere und Dauer der Myelosuppression richten sich nach dem Grad der Überdosierung. Engmaschige Blutbildkontrollen und Überwachung des Patienten sind erforderlich. Im Falle einer schweren Neutropenie muss eine Infektionsprophylaxe und bei Infektionen eine adäquate antibiotische Therapie erfolgen. Im Falle einer Thrombozytopenie ist eine bedarfsgerechte Substitution mit Thrombozyten sicherzustellen. Eine schwere hämorrhagische Zystitis kann ebenfalls auftreten, wenn keine oder eine unzureichende Prophylaxe betrieben wurde.

Die Anwendung von Methylenblau kann in Fällen von Ifosfamid-bedingter Enzephalopathie in Erwägung gezogen werden.

Hinweis:

Bei paravenöser Injektion besteht keine Gefahr für eine Gewebsschädigung, da die zytostatische Wirkung von Ifosfamid erst nach Aktivierung in der Leber erfolgt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, Ifosfamid.

ATC-Code: L01AA06

Ifosfamid ist ein Zytostatikum der Oxazaphosphoringruppe. Es ist chemisch mit Stickstofflost verwandt und ein synthetisches Analogon des Cyclophosphamids.

Ifosfamid ist in vitro inaktiv und wird vorzugsweise in der Leber durch mikrosomale Enzyme aktiviert. Dabei wird die Substanz am C-4-Atom des Oxazaphosphorinringes hydroxyliert. Es entsteht der Primärmetabolit 4-Hydroxy-Ifosfamid, der mit seinem tautomeren Isoaldophosphamid im Gleichgewicht steht. Isoaldophosphamid zerfällt spontan in Acrolein und den alkylierenden Metaboliten Isophosphamid-Lost. Acrolein wird für die urotoxischen Effekte von Ifosfamid verantwortlich gemacht. Ein alternativer Metabolisierungsweg ist die Oxidation und Dealkylierung der Chlorethylseitenketten.

Die zytotoxische Wirkung von Ifosfamid beruht auf einer Interaktion seiner alkylierenden Metaboliten mit DNS. Der bevorzugte Angriffspunkt sind die Phosphodiesterbrücken der DNS. Folge der Alkylierung sind Strangbrüche und Quervernetzungen der DNS. Im Zellzyklus wird eine Verlangsamung der

Passage durch die G2-Phase verursacht. Die zytotoxische Wirkung ist nicht zellzyklusphasenspezifisch.

Eine Kreuzresistenz vor allem mit strukturverwandten Zytostatika wie Cyclophosphamid, aber auch anderen Alkylantien ist nicht auszuschließen. Andererseits hat sich gezeigt, dass cyclophosphamidresistente Tumoren oder Rezidive nach Cyclophosphamid-Therapie oftmals noch auf eine Behandlung mit Ifosfamid ansprechen.

Zusätzliche Information zur Therapie des Zervixkarzinoms In einer Studie, in der eine Kombinationstherapie aus Cisplatin in einer Dosis von 50 mg/m² alle 3 Wochen für 6 Zyklen kombiniert mit Ifosfamid in einer Dosis von 5 g/m² (plus Mesna 6 g/m²) alle 3 Wochen für 6 Zyklen an 151 Frauen mit einem Zervixkarzinom im FIGO-Stadium IV B in einem randomisierten, nicht blinden Vergleich einer Cisplatin-Monotherapie in einer Dosis von 50 mg/m² alle 3 Wochen für 6 Zyklen gegenübergestellt wurde, ergab sich eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate (31,1% versus 17,8%, p = 0,004) und eine verlängerte Dauer des progressionsfreien Überlebens (4,6 versus 3,2 Monate, p = 0,003) für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie. Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben wurde nicht gezeigt. Die Kombinationschemotherapie ging mit einer höheren Toxizität einher (Leukopenie, renale Toxizität, periphere Neurotoxizität und ZNS-Toxizität).

Zusätzliche Information zur Therapie des Morbus Hodgkin Die Häufigkeit einer weiteren Remission (nach Versagen der Primärtherapie) wurde bislang nicht in randomisierten Studien untersucht, ihre Wahrscheinlichkeit wird aufgrund der vorliegenden offenen Studien bei primär progredienten Verläufen auf ca. 20% und bei Frührezidiven nach kompletter Remission auf ca. 30% geschätzt.

Kinder und Jugendliche Ewing-Sarkom

In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie wurden 518 Patienten (von denen 87% jünger als 17 Jahre waren) mit einem Ewing-Sarkom, einem primitiven neuroektodermalen Knochentumor oder einem primitiven Knochensarkom im Randomisierungsverfahren entweder der abwechselnden Behandlung mit Ifosfamid/Etoposid und der Standardtherapie oder nur der Standardtherapie zugewiesen. Bei den Patienten, die bei Studienbeginn keine Metastasen hatten, wurde unter der Behandlung mit Ifosfamid/Etoposid eine statistisch signifikant bessere 5-Jahres-Überlebensrate erzielt als unter der alleinigen Standardtherapie (69% versus 54%). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug unter Ifosfamid/Etoposid 72% und unter der Standardtherapie 61%. Die Toxizitäten waren in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Bei den Patienten, die bei Studienbeginn Metastasen hatten, wurde bei beiden Behandlungsgruppen kein Unterschied hinsichtlich des ereignisfreien 5-Jahres-Überlebens oder des 5-Jahres-Gesamtüberlebens festgestellt.

In einer randomisierten Vergleichsstudie zur Anwendung von Ifosfamid (VAIA-Therapieschema) und Cyclophosphamid (VACA-Therapieschema) bei 155 Patienten (davon 83% jünger als 19 Jahre) mit einem Ewing-Sarkom mit normal hohem Risiko wurde kein Unterschied hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens festgestellt. Die Toxizität war unter dem VAIA-Therapieschema geringer.

Sonstige Tumorerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen Die Anwendung von Ifosfamid bei Kindern wurde in unkontrollierten, prospektiven, explorativen Studien ausführlich geprüft. Dabei wurde Ifosfamid in unterschiedlichen Dosierungs- und Therapieschemata mit anderen antitumoralen Agenzien kombiniert.

Geprüft wurde die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit folgenden Tumorerkrankungen: Rhabdomyosarkom (RMS), Nicht-RMS-Weichteilsarkom, Keimzelltumor, Osteosarkom, Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, akute lymphatische Leukämie, Neuroblastom, Wilms-Tumor und maligner Tumor des Zentralnervensystems. Im Hinblick auf die partiellen Remissionen, die kompletten Remissionen und die Überlebensraten wurden günstige Ergebnisse festgestellt.

Ifosfamid wird in zahlreichen unterschiedlichen Dosierungs- und Therapieschemata mit anderen antitumoralen Agenzien kombiniert. Der verordnende Arzt muss die spezifische Dosierung, die spezifische Art der Anwendung und das spezifische Therapieschema auf der Grundlage der Chemotherapieschemata auswählen, die für die jeweilige Art der Tumorerkrankung vorgesehen sind.

Üblicherweise beträgt die Ifosfamid-Dosis bei pädiatrischen Krebspatienten 0,8 - 3 g/m²/Tag über 2 - 5 Tage bis zu einer Gesamtdosis von 4 - 12 g/m² im gesamten Chemotherapiezyklus.

Die fraktionierte Applikation von Ifosfamid erfolgt in Form von intravenösen Infusionen; die Infusionsdauer beträgt je nach Volumen und empfohlenem Therapieschema zwischen 30 und 120 Minuten.

Zum Schutz vor Urotoxizitäten muss Ifosfamid mit Mesna kombiniert werden.

Die Mesna-Dosis muss 80 - 120% der Ifosfamid-Dosis entsprechen. Die Verlängerung der Mesna-Infusion auf 12 - 48 Stunden nach Ende der Ifosfamid-Infusion wird empfohlen. 20% der Mesna-Gesamtdosis sind zu Beginn als Bolus intravenös zu verabreichen. Während der Ifosfamid-Infusion und in den 24 - 48 Stunden danach ist eine ausreichende Hydratation mit mindestens 3.000 ml/m2 sicherzustellen.

Während der Behandlung mit Ifosfamid, insbesondere bei einer Langzeitanwendung, ist eine hinreichende Diurese sicherzustellen und eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion durchzuführen. Kinder im Alter von bis zu 5 Jahren sind möglicherweise anfälliger für Ifosfamid-induzierte Nephrotoxizitäten als ältere Kinder, Jugendliche oder Erwachsene. Es wurde eine schwere Nephrotoxizität beschrieben, die zu einem Fanconi-Syndrom führte. Eine progrediente Schädigung der Tubuli, die eine potenziell beeinträchtigende Hypophosphatämie und eine Rachitis nach sich zog, wurde zwar nur in Einzelfällen beschrieben, sollte aber dennoch in Erwägung gezogen werden.

Daten aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen liegen nur in begrenztem Umfang vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Es besteht eine lineare Beziehung zwischen den erreichten Plasmakonzentrationen und der Medikamentendosis. Die Plasmaproteinbindung ist gering. Das Verteilungsvolumen entspricht in etwa der Ganzkörperflüssigkeit.

Nach i.v. Gabe ist Ifosfamid innerhalb von wenigen Minuten in Organen und Geweben nachweisbar. Unverändertes Ifosfamid kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden, während dies für die aktiven Metaboliten kontrovers diskutiert wird.

Über die Plazentagängigkeit von Ifosfamid und die Exkretion in die Muttermilch liegen keine gesicherten Daten vor. Wegen der im Tierexperiment nachgewiesenen Teratogenität der Substanz und der strukturellen Analogie zu Cyclophosphamid ist damit zu rechnen, dass auch Ifosfamid die Plazenta passiert und in die Muttermilch abgegeben wird.

Die Plasmahalbwertszeit von Ifosfamid und seinen 4-Hydroxy-Metaboliten liegt zwischen 4 - 7 Stunden. Die Elimination erfolgt im Wesentlichen über die Niere. Bei einer fraktionierten Dosis von 1,6 - 2,4 g/m² KOF/Tag an 3 aufeinander folgenden Tagen werden innerhalb von 72 Stunden 57% und bei einer hohen Einzeldosis von 3,8 - 5 g/m² KOF 80% der applizierten Dosis als Metaboliten oder unverändertes Ifosfamid ausgeschieden. Der unmetabolisierte ausgeschiedene Anteil liegt für die genannten Dosierungen bei 15% bzw. 53%.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die LD₅₀ -Werte (i.p.) liegen bei Mäusen zwischen 520 und 760 mg/kg und bei der Ratte zwischen 150 und 300 mg/kg. Ab 100 mg/kg i.v., mehrfach verabreicht, kommt es bei der Ratte zu Toxizitätserscheinungen.

Chronische Toxizität

In Versuchen zur chronischen Toxizität kommt es in Übereinstimmung mit den klinischen Nebenwirkungen zu Schädigungen an lymphohämatopoetischem System, Magen-Darm-Trakt, Harnblase, Niere, Leber und Gonaden.

Mutagenes und karzinogenes Potenzial

Als Alkylans gehört Ifosfamid zu den genotoxischen Substanzen und besitzt ein entsprechendes mutagenes Potenzial. In Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen zeigt Ifosfamid eine kanzerogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Ifosfamid besitzt eine embryotoxische und teratogene Wirkung. An drei Tierspezies (Maus, Ratte, Kaninchen) haben sich bei Dosen zwischen 3 und 7,5 mg/kg teratogene Wirkungen gezeigt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Harnstoff, Natriumchlorid, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.), Salzsäure 36%, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate.

Nach Anbruch Reste verwerfen.

Die für den Gebrauch mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung hergestellten Infusionslösungen von IFO-cell® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind bei Lagerung im Kühlschrank (zwischen +2°C und +8°C) und bei Raumtemperatur chemisch und physikalisch 4 Tage haltbar.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Glas mit Gummistopfen und Flip-off-Aluminiumkappe mit Plastikkappe.

IFO-cell® 2 g Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

IFO-celf® 5 g Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

IFO-cell® und alle Materialien, die mit IFO-cell® in Kontakt gekommen sind, müssen gemäß den geltenden Richtlinien für zytostatische Substanzen sachgerecht entsorgt werden.

7. Inhaber der Zulassung

cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52 61118 Bad Vilbel Telefon: 0 61 01 / 30 42-0 Telefax: 0 61 01 / 30 42-11

8. Zulassungsnummern

6244127.00. 00

6244558.00. 00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

06.09.2004

10. Stand der Information

März 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig