Imeth 12,5 Mg Injektionslösung In Einer Fertigspritze

Document: 02.12.2015 Fachinformation (deutsch) change

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

iMETH 12,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung enthält 25 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).

1 Fertigspritze mit 0,5 ml enthält 12,5 mg Methotrexat.

Enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Klare, gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8,0 bis 9,0 und einer Osmolalität von etwa 300 mOsm/kg

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

iMETH wird angewendet bei

- aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen.

- polyarthritischen Formen von schwerer aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) nicht ausreichend war.

- schwerer therapieresistenter behindernder Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwerer Psoriasis arthropatica bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Wichtiger Warnhinweis zur Dosierung von Methotrexat:

Methotrexat zur Therapie von rheumatologischen oder dermatologischen Erkrankungen darf nur einmal wöchentlich angewendet werden. Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Bitte lesen Sie diesen Abschnitt der Fachinformation besonders aufmerksam.

iMETH sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkungsweise haben. iMETH wird einmal wöchentlich injiziert.

Patienten müssen ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass iMETH nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf.

Es wird empfohlen, einen bestimmten Wochentag als „Injektionstag“ festzulegen.

Dosierung

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht wird. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit beim Patienten kann die Initialdosis erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte in der Regel nicht überschritten werden. Dosierungen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Ein Ansprechen auf die Therapie ist nach etwa 4 - 8 Wochen zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis:

Die empfohlene Dosis beträgt 10 - 15 mg/m² Körperoberfläche wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg/m2 Körperoberfläche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind jedoch häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.

Die parenterale Verabreichung darf nur als subkutane und intramuskuläre Injektion erfolgen.

Patienten mit JIA sollten stets an einen rheumatologischen Experten verwiesen werden, der auf die Behandlung von Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.

Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis:

Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5 - 10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht wird.

Die Dosis wird schrittweise erhöht, sollte aber generell eine wöchentliche Dosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. Dosierungen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Im Allgemeinen ist nach etwa 2 - 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. Wenn das gewünschte therapeutische Ergebnis erreicht wurde, sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Die Dosis sollte bei Bedarf erhöht werden, aber generell die maximale empfohlene wöchentliche Dosis von 25 mg nicht überschreiten. In Ausnahmefällen kann eine höhere Dosis klinisch gerechtfertigt sein, sollte aber eine maximale wöchentliche Dosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da die Toxizität beträchtlich zunimmt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/Min.)	Dosis
> 50	100 %
20 - 50	50 %
< 20	iMETH darf nicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht verabreicht

werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 gmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert. Vollständige Auflistung der Gegenanzeigen siehe Abschnitt 4.3.

Anwendung bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten sollte wegen der altersbedingten reduzierten Leber- und Nierenfunktion sowie der geringeren Folat-Reserven eine Dosisreduzierung erwogen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraergüsse, Aszites):

Da sich die Halbwertszeit von Methotrexat bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis auf das 4-fache der üblichen Dauer verlängern kann, kann eine Dosisreduzierung oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Methotrexat-Verabreichung erforderlich sein (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).

Dauer und Art der Anwendung:

Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. iMETH kann intramuskulär oder subkutan angewendet werden.

Siehe auch Abschnitt 6.6. Über die Gesamtdauer der Therapie entscheidet der Arzt.

Die Lösung muss vor der Anwendung optisch überprüft werden.

Es dürfen nur klare Lösungen angewendet werden, die praktisch frei von Partikeln sind.

Jeder Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden! Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden! Siehe Abschnitt 6.6.

Die Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, schwerer Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis mit Methotrexat 25 mg/ml ist eine Langzeitbehandlung.

Rheumatoide Arthritis

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist ein Ansprechen auf die Therapie nach 4 - 8 Wochen zu erwarten. Nach Abbruch der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.

Schwere Formen der Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis

Im Allgemeinen ist nach 2 - 6 Wochen ein Ansprechen auf die Behandlung zu erwarten. In Abhängigkeit vom klinischen Krankheitsbild und von Änderungen der Laborwerte wird die Therapie dann entweder fortgesetzt oder beendet.

Hinweis:

Wenn von der oralen Einnahme zur parenteralen Anwendung gewechselt wird, kann wegen der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach der oralen Einnahme eine Verringerung der Dosis notwendig sein.

Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäß den aktuellen Therapierichtlinien erwogen werden.

4.3 Gegenanzeigen

iMETH ist kontraindiziert bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

- Leberinsuffizienz, wenn das Serumbilirubin > 5 mg/dl (85,5 ^mol/l) liegt (siehe auch Abschnitt 4.2),

- Alkoholabusus,

- schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/Min., siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4),

- vorbestehenden Blutdyskrasien wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie,

- Immundefizienz,

- schweren, akuten oder chronischen Infektionen wie Tuberkulose und HIV,

- Stomatitis, Geschwüren in der Mundhöhle und bekannten aktiven gastrointestinalen Geschwürerkrankungen,

- Schwangerschaft, Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6),

- gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten müssen deutlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf und nicht jeden Tag. Eine falsche Anwendung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Das medizinische Fachpersonal und die Patienten sind entsprechend anzuweisen.

Patienten müssen während einer Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen in geringstmöglicher Verzögerung erkannt und ausgewertet werden können. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten oder unter ihrer Aufsicht verabreicht werden, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschließt.

Wegen der Möglichkeit schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen müssen die Patienten umfassend über die bestehenden Risiken (einschließlich der frühen Zeichen und Symptome für Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es sehr wichtig ist, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten. Auch über die notwendige nachfolgende Überwachung der Symptome einer Intoxikation (einschließlich regelmäßiger Laboruntersuchungen) müssen die Patienten informiert werden.

Dosierungen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, verbunden sein.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Fertilitätsstörung, Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt. Darüber hinaus verursacht Methotrexat beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen. Die möglichen Risiken der Wirkungen auf die Fortpflanzung sollten deswegen mit zeugungsfähigen Patienten und gebärfähigen Patientinnen besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6). Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, wird empfohlen, während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach, kein Kind zu zeugen. Da die Behandlung mit Methotrexat zu schwerwiegenden und möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich Männer vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

Der Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden. Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen

Vor Therapiebeginn mit Methotrexat oder bei Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer Erholungsphase:

Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Wenn klinisch angezeigt, müssen Tuberkulose und Hepatitis ausgeschlossen werden.

Während der Therapie (in den ersten zwei Wochen wöchentlich, im nächsten Monat alle zwei Wochen, in den nächsten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat und dann mindestens alle drei Monate):

Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosis erwogen

werden. Insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Zeichen für eine Toxizität untersucht werden.

1. Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.

Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem deutlichen Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel sofort abgesetzt und eine entsprechende unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z. B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.

Bei einer längerfristigen Methotrexat-Therapie müssen auch Knochenmarkbiopsien durchgeführt werden.

3. Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Auftreten von Lebertoxizität geschenkt werden. Wenn Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien auftreten bzw. sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen bzw. die Behandlung abgesetzt werden. Solche Auffälligkeiten sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren und die Behandlung kann dann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.

Ein vorübergehender Anstieg der Transaminase-Werte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs wurde mit einer Häufigkeit von 13 - 20 % bei behandelten Patienten beobachtet. Anhaltende Anomalien der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Zeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.

Die Enzymdiagnostik erlaubt keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität, d. h., selbst bei unauffälligen Transaminase-Werten kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen, auch eine Leberzirrhose vorliegen.

Bei rheumatologischen Indikationen gibt es keine Hinweise, die die Durchführung von Leberbiopsien zur Überwachung der Lebertoxizität unterstützen. Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um zu zeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte zwischen Patienten mit und ohne Risikofaktoren unterscheiden. Zu den Risikofaktoren gehören vorheriger exzessiver Alkoholkonsum, anhaltend erhöhte Leberenzymwerte, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, frühere Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerfristige Methotrexat-Therapie oder Kumulativdosen von 1,5 g oder mehr.

Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte ein Herabsetzen der Dosis oder das Absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.

Wegen der potenziell toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend notwendig. Der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark minimiert werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel bekommen (z. B. Leflunomid). Dies gilt auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von hämotoxischen Arzneimitteln.

Generell ist bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus besondere Vorsicht geboten, da

sich in Einzelfallen während der Methotrexat-Therapie ohne zwischenzeitlichen Anstieg der Transaminase-Werte eine Leberzirrhose entwickelt hat.

4. Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis gesenkt werden. Bei SerumkreatininWerten über 2 mg/dl, sollte keine Methotrexat-Behandlung erfolgen.

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.

Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z. B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Wenn Risikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5. Untersuchung des Atmungssystems:

Befragung der Patienten zu möglichen Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest.

Es kann eine akute oder chronische interstitielle Pneumonitis, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie auftreten, und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Dyspnoe, Husten (besonders ein trockener, unproduktiver Husten), Schmerzen im Brustkorb und Fieber, auf die Patienten bei jedem Nachuntersuchungstermin überprüft werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonitis aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie einen persistierenden Husten oder eine Dyspnoe entwickeln.

Methotrexat ist bei Patienten mit pulmonalen Symptomen abzusetzen und gründliche Untersuchungen (einschließlich Thorax-Röntgen) sind durchzuführen, um eine Infektion und Tumore auszuschließen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.

Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen waren nicht in allen Fällen vollständig reversibel.

Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7,5 mg/Woche) beobachtet.

Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-carinii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.

Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen (z.

B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.

6. Aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat die Impfantwort beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen.

Es darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen.

Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss Methotrexat abgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome eintreten, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen („third space“) wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert sich die Halbwertszeit von Methotrexat im Plasma. Pleuraergüsse und Aszites sind vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat zu drainieren.

Erkrankungen, die zur Dehydrierung führen wie Emesis, Durchfall oder Stomatitis können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Substanzkonzentrationen erhöhen. In diesen Fällen muss die Methotrexat-Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgehen.

Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann.

Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Wirkungen sein und erfordern eine Therapieunterbrechung. Andernfalls können hämorrhagische Enteritis und Tod durch Darmperforation auftreten.

Wenn Hämatemesis, schwarzer Stuhl oder Blut im Stuhl auftreten, muss die Therapie unterbrochen werden.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.

Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten („Recall“-Reaktion). Psoriasis-Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Vor der Verabreichung von iMETH ist eine Schwangerschaft auszuschließen.

Methotrexat verursacht beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen. Methotrexat beeinträchtigt während seiner Anwendung die Spermatogenese und Oogenese, was zu verminderter Fertilität führen kann. Diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Männer und Frauen sollten während der Therapie und für mindestens 6 Monate danach eine effektive Empfängnisverhütung praktizieren. Die möglichen Risiken der Wirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit gebärfähigen Patientinnen besprochen und ihre Partner entsprechend beraten werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich Salicylsäure eine Verringerung der tubulären Methotrexat-Ausscheidung zur Folge hatte und dementsprechend dessen toxische Auswirkungen verstärkten. In klinischen Studien, bei denen NSAR und Salicylsäure als Begleitmedikation Patienten mit rheumatoider Arthritis verabreicht wurden, konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der Therapie mit Methotrexat in niedriger Dosierung fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistet ist.

Regelmäßiger Alkoholkonsum und die Gabe von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöhen

die Wahrscheinlichkeit hepatotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat.

Patienten, die während der Therapie mit Methotrexat potenziell hepatotoxische und hämotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide) einnehmen, sollten auf erhöhte Hepatotoxizität engmaschig überwacht werden. Während der Behandlung mit Methotrexat 25 mg/ml sollte der Konsum von Alkohol vermieden werden.

Die Verabreichung zusätzlicher hämotoxischer Arzneimittel (z. B. Metamizol) erhöht die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender hämotoxischer Nebenwirkungen von Methotrexat.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (reduzierte Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluorouracil (erhöhte t/ von 5-Fluorouracil) müssen beachtet werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus seiner Bindung an Serumalbumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung). Auch Probenecid und milde organische Säuren können die tubuläre Sekretion von Methotrexat reduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in Einzelfallen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was zu einer erhöhten Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität führen kann.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitband-Antibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der intestinalen Flora oder Unterdrückung des bakteriellen Metabolismus stören.

Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin), ist das Risiko ausgeprägter Störungen der Hämatopoese während der Therapie mit Methotrexat zu beachteten.

Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folatmangel verursachen können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Dementsprechend ist bei Patienten mit einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere Vorsicht angebracht.

Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder deren Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat 25 mg/ml und anderen Antirheumatika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) ist in der Regel keine erhöhte Toxizität von Methotrexat zu erwarten.

Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da Sulfasalazin eine Hemmung der Folsäure-Synthese auslöst. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen, was aber nur bei einzelnen Patienten innerhalb mehrerer Studien beobachtet wurde.

Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen:

Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance verringern. Bei gleichzeitiger Methotrexat-Therapie sollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.

Der exzessive Genuss von koffein- oder theophyllinhaltigen Getränken (Kaffee, koffeinhaltige Getränke, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden, da die Wirkung von Methotrexat wegen der möglichen Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren verringert werden kann.

Die Kombinationstherapie von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen. Methotrexat führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurinen. Bei Kombination dieser beiden Wirkstoffe muss die Dosis dementsprechend angepasst werden.

Insbesondere bei orthopädischen Eingriffen, bei denen das Risiko einer Infektion sehr hoch ist, muss eine Kombination von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewandt werden.

Anästhetika auf Stickoxidbasis verstärken die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäurestoffwechsel und führen zu schwerer, unkalkulierbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch die Verabreichung von Kalziumfolinat gemildert werden.

Colestyramin kann die nicht renale Elimination von Methotrexat durch Störung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen Zytostatika berücksichtigt werden.

Eine Strahlentherapie während der Methotrexat-Therapie kann das Nekroserisiko in Weichteilen oder Knochen erhöhen.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Verfahren zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Methotrexat 25 mg/ml ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen eine teratogene Wirkung hat; es wurde berichtet, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen zu verursachen. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten schwangeren Frauen (42) ergaben eine erhöhte Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und an den Extremitäten). Bei Absetzen von Methotrexat vor der Empfängnis wurde über normale Schwangerschaften berichtet. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine bestehende Schwangerschaft vor dem Beginn der Therapie durch das Ergreifen geeigneter Maßnahmen wie z. B. einem Schwangerschaftstest, mit Gewissheit ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und geschlechtsreife Patienten (Frauen und Männer) müssen während der Therapie mit Methotrexat 25 mg/ml und für mindestens 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Sollte es in diesem Zeitraum dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sollte eine medizinische Beratung bezüglich des Risikos von schädlichen Wirkungen auf das Kind im Zusammenhang mit der Therapie erfolgen.

Fertilität:

Da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, wird allen Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, geraten, wenn möglich bereits vor Therapiebeginn, eine genetische Beratungsstelle zu konsultieren. Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen,

bevor sie mit der Therapie beginnen.

Stillzeit:

Da Methotrexat in die Muttermilch übertritt und Toxizität bei gestillten Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung können Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems wie Müdigkeit oder Verwirrung auftreten. Darum kann Methotrexat 25 mg/ml in Einzelfallen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8 Nebenwirkungen

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Frequenz der Therapie mit Methotrexat 25 mg/ml ab. Da jedoch schwere Nebenwirkungen sogar bei geringen Dosierungen auftreten können, ist es unabdingbar, dass der behandelnde Arzt die Patienten regelmäßig und in kurzen Abständen überwacht.

Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Einzelheiten sind der folgenden Tabelle zu entnehmen. Innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen					Sepsis, opportunistische Infektionen (mit Todesfolge in einigen Fällen), Infektionen durch Zytomegalie -Virus. Außerdem wurde über Nokardiose, Histoplasma-und Cryptococcus-Mykose sowie disseminierten Herpes simplex berichtet.
Herzerkrankungen				Perikarditis, Perikardeffusion, Perikardtamponade
Erkrankungen des Blutes und des		Leukozytopenie, Thrombozytopen	Panzytopenie, Agranulozytose,	megaloblastische Anämie	Schwere Verläufe von Knochenmarkdepression,

Lymphsystems	ie, Anämie	hämatopoetisch e Störungen		aplastische Anämie. Lymphadenopathie, lymphoproliferative Störungen (teilweise reversibel), Eosinophilie und Neutropenie. Erste Zeichen dieser lebensbedrohlichen Nebenwirkungen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeähnliche Beschwerden, starke Erschöpfung, Epistaxis und Dermatorrhagie. Wenn die Anzahl der Blutzellen signifikant zurückgeht, muss die Anwendung von Methotrexat sofort unterbrochen werden.
Erkrankungen des Immunsystems		Schwere allergische Reaktionen, anaphylaktische r Schock		Immunsuppression, Hypogammaglobulinämie , allergische Vaskulitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen		Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen		Depression	Stimmungsschwankung en	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit	Vertigo, Verwirrtheit, Anfälle		Schmerz, muskuläre Asthenie oder Parästhesie der Extremitäten, Störungen des Geschmackssinnes (metallischer Geschmack), akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmung, Erbrechen)
Augenerkrankung en			Schwere Sehstörungen	Konjunktivitis, Retinopathie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Lymphom in Einzelfällen, das in einigen Fällen von selbst zurückging,

nachdem die MethotrexatTherapie abgesetzt wurde. Eine neuere Studie konnte nicht nachweisen, dass

Methotrexat die Lymphominzid enz erhöht.

Gefäßerkrankunge

Vaskulitis (als Symptom schwerwiegend er Toxizität)

Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Beinvenenthrombose, retinale

Venenthrombose,

Lungenembolie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Lungenkomplika tionen aufgrund von interstitieller Alveolitis/Pneum onitis und daraus resultierende Todesfälle (unabhängig von Dosis und der Dauer der MethotrexatTherapie). Typische Symptome können sein: allgemeines Unwohlsein, trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit bis hin zu Atemnot im Ruhezustand, Schmerzen im Brustkorb,

Fieber. Sollten sich derartige Komplikationen abzeichnen, muss die Behandlung mit Methotrexat

Lungenfibrose

Pharyngitis, Apnoe, asthmaähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischen Ergebnissen im Lungenfunktionstest

Pneumocystis-carinii-Pneumonie und andere Lungenentzündungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen Pleuraerguss

		25 mg/ml sofort abgesetzt und Infektionen (einschließlich Pneumonie) ausgeschlossen werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts	Appetitlosigk eit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmer zen, Entzündung und Geschwürbild ung auf der Mund- und Rachenschlei mhaut (besonders während der ersten 24 -48 Stunden nach der Verabreichun g von Methotrexat 25 mg/ml) Stomatitis, Dyspepsie	Durchfall (besonders während der ersten 24 -48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat 25 mg/ml)	Gastrointestinal e Geschwüre und Blutungen	Enteritis, Meläna, Gingivitis, Malabsorption	Hämatemesis, toxisches Megakolon
Leber- und Gallenerkrankung en	Erhöhung von Leberenzyme n (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase und Bilirubin)		Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmäßiger Überwachung und normaler Leberenzyme oft auf), Absinken des Serumalbumins	Akute Hepatitis und Hepatotoxizität	Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration, Leberversagen. Des Weiteren wurden Begleithepatitis durch Herpes simplex und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe auch die Anmerkungen zur Leberbiopsie in Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgew ebes		Exanthem, Erythem, Juckreiz	Nesselausschlag ^, Lichtempfindlic hkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, verzögerte Wundheilung, vermehrte Rheumaknötche n, Herpes	Vermehrte Pigmentveränderungen der Nägel, Onycholyse, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, erythematöser Hautausschlag	Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie, Hidradenitis

	zoster, schmerzende PsoriasisLäsionen (PsoriasisLäsionen können sich durch UV-Bestrahlung während der MethotrexatTherapie verschlimmern, siehe auch Abschnitt 4.4), schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, StevensJohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom)
Skelettmuskulatur Bindegewebs- und Knochenerkranku ngen	Arthralgie, Myalgie, Osteoporose	Ermüdungsfraktur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Entzündung und Geschwürbildu ng der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie	Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Azotämie	Proteinurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Nach intramuskulärer Verabreichung von Methotrexat können lokale Reaktionen (brennender Schmerz) oder Schäden (Bildung eines sterilen Abszesses,		Fieber. Die subkutane Verabreichung von Methotrexat zeigt gute Verträglichkeit an der Einstichstelle. Bisher wurden nur leichte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im Laufe der Behandlung zurückgeht.

Zerstörung von Fettgewebe) an der

Einstichstelle

vorkommen.

Untersuchungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgan e und der Brustdrüse

Entzündung und Geschwürbildu ng der Vagina

Oligospermie,

Menstruationsstörunge

Verlust der Libido,

Impotenz,

Vaginalausfluss,

Unfruchtbarkeit,

Gynäkomastie

Auftreten und Schweregrad von Nebenwirkungen sind von der Dosierung der Verabreichungshäufigkeit abhängig. Aber da auch bei niedrigen Dosen schwere Nebenwirkungen auftreten können, ist es unabdingbar, die Patienten regelmäßig in kurzen Abständen ärztlich zu untersuchen.

Wenn Methotrexat intramuskulär verabreicht wird, können häufig lokale Nebenwirkungen (brennender Schmerz) oder Schäden (Bildung eines sterilen Abszesses, Zerstörung von Fettgewebe) an der Einstichstelle vorkommen. Die Verabreichung von Methotrexat unter die Haut (subkutan) ist lokal gut verträglich. Hier wurden nur leichte lokale Hautreaktionen beobachtet, die während der Therapie abnahmen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Die Toxizität von Methotrexat hat vor allem Auswirkungen auf das hämatopoetische und das gastrointestinale System. Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Geschwürbildung und gastrointestinale Blutungen. Einige Patienten wiesen keine Anzeichen einer Überdosierung auf.

Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.

Es liegen Berichte über Überdosierung auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor - manchmal mit tödlichem Ausgang.

In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

b) Behandlung einer Überdosierung

Kalziumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat zu neutralisieren.

Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Kalziumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10^-7 mol/l gesunken ist.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydratation und Hamalkalisierung notwendig sein, um die Ablagerung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierenkanälchen zu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte MethotrexatAusscheidung. Eine effektive Methotrexat-Clearance wurde bei einer akuten intermittierenden Hämodialyse mit High-Flux-Dialysator festgestellt.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Fol- oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat reduzieren (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme), siehe Abschnitt 4.5. Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B^-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B12-Defizit verdecken kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Folsäure-Analoga. ATC-Code: L01BA01

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zur Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe, bekannt als Antimetaboliten, gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt dadurch die DNA-Synthese. Bislang konnte noch nicht geklärt werden, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung von Psoriasis, Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis auf einen entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist und in welchem Maße ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am Entzündungsort zu diesen Effekten beiträgt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7,5 mg/m² - 80 mg/m² Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von etwa 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25 - 100 %) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1 - 2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.

Verteilung

Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Bei der Verteilung in das Körpergewebe erfolgt eine Anreicherung vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten, die über Wochen und Monate anhalten kann. Wenn Methotrexat in kleinen Dosen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über. Bei hohen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 pg/ml im Liquor gemessen. Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6 - 7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3 - 17 Stunden) auf. Bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust in körpereigene Hohlräume (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis zum 4-Fachen der normalen Zeitspanne verlängert werden.

Biotransformation

Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats wird in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Elimination

Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5 -20 % des Methotrexats und 1 - 5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.

Im Falle einer Niereninsuffizienz verzögert sich die Ausscheidung beträchtlich. Eine Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

Bei Ratten und Affen durchdringt Methotrexat die Plazentaschranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes Potenzial von Methotrexat. Methotrexat verursacht Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Reproduktionstoxikologie

Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) beobachtet. Bei Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die den an Menschen beobachteten vergleichbar waren.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

24 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses:

1-ml-Fertigspritze aus farblosem Glas (Typ I) mit Injektionsnadel und einem Sicherheitsmechanismus

zur Verhinderung von Nadelstichverletzungen und Wiederverwendung. Kolbenstopfen besteht aus Chlorobutylgummi.

Packungsgrößen:

Fertigspritzen mit 12,5 mg Methotrexat in 0,5 ml Injektionslösung in Packungen mit 1, 4, 6 und 24 Fertigspritzen.

Packungen mit 1, 4, 6 und 24 Fertigspritzen enthalten beziehungsweise 2, 8, 12 und 48 Alkoholtupfer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung und Entsorgung müssen den nationalen Bestimmungen für zytotoxische Stoffe entsprechen. Schwangeres medizinisches Fachpersonal sollte Methotrexat 25 mg/ml nicht handhaben und/oder es verabreichen.

Methotrexat darf nicht in Kontakt mit Haut oder Schleimhaut kommen. Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung muss entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Stoffe zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 22 2132WT Hoofddorp Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

92794.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

2015-02-11

10. STAND DER INFORMATION

2015-11-28

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig