Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg Pulver zu Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Imipenem/Cilastatin

Die Wirkstoffe sind Imipenem (als Monohydrat) und Cilastatin (als Natriumsalz).

Jede Durchstechflasche Imipenem/Cilastatin enthält 530 mg Imipenemmonohydrat entsprechend 500 mg Imipenem und 530 mg Cilastatin-Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin.

Nach der Zubereitung enthält die Lösung etwa 5 mg Imipenem und 5 mg Cilastatin je Milliliter Lösung.

Jede Durchstechflasche Imipenem/Cilastatin enthält 20 mg Natriumbicarbonat. Die Gesamtmenge Natrium in einer Imipenem/Cilastatin Durchstechflasche beträgt 37,5 mg.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zu Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis blassgelbes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Imipenem/Cilastatin ist angezeigt zur Behandlung bei folgenden Infektionen, bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• Komplizierte intraabdominelle Infektionen

• Schwerwiegende Pneumonie einschließlich nosokomialer und Beatmungs-pneumonie

• Intra und post partum Infektionen

• Komplizierte Infektionen der Harnwege

• Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteilgewebe

Imipenem/Cilastatin kann im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Neutropenie und Fieber eingesetzt werden, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird.

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie in Zusammenhang mit oder bei Verdacht auf einen Zusammenhang mit einer der o. g. Infektionen.

Die offiziellen Richtlinien (z.B. nationale Empfehlungen) zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Imipenem/Cilastatin entspricht der zu verabreichenden Menge an Imipenem/Cilastatin.

Die Tagesdosis von Imipenem/Cilastatin sollte sich nach der Art und dem Schweregrad der Infektion, dem/den bestimmten Erreger(n), der Nierenfunktion und dem Körpergewicht des Patienten richten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die tägliche Gesamtdosis soll auf mehrere gleich große Einzeldosen verteilt werden. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf ein Körpergewicht von 70 kg.

Erwachsene und Jugendliche

Für Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von > 70 ml/min/1,73 m²) werden folgende Dosierungen empfohlen:

500 mg/500 mg alle 6 Stunden ODER

1.000 mg/1.000 mg alle 8 Stunden ODER alle 6 Stunden

Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 1.000 mg/1.000 mg alle 6 Stunden angewendet werden.

Eine Dosisreduktion ist in folgenden Fällen erforderlich:

- Kreatinin-Clearance von ≤ 70 ml/min/1,73 m² (siehe Tabelle 1) oder

- Körpergewicht < 70 kg. Die Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht < 70 kg wird mit folgender Formel errechnet:

Tatsächliches Körpergewicht (kg) x Standarddosis

70 (kg)

Die maximale Gesamttagesdosis von 4.000 mg/4.000 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Ermittlung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion:

1. Die tägliche Gesamtdosis, die bei normaler Nierenfunktion geeignet wäre, wird ausgewählt.

2. Die entsprechend verringerte Dosis aus Tabelle 1 wird auf der Basis des Kreatinin-Clearance-Werts des Patienten ausgewählt. (Für die Infusionsdauer siehe Art und Dauer der Anwendung.)

Tabelle 1

Reduzierte Dosis bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion und einem Körpergewicht von ≥ 70 kg*

Tägliche Gesamtdosis für Patienten mit normaler Nierenfunktion (mg/Tag)	Kreatinine clearance (ml/min/1.73 m2)
	41-70	21-40	6-20
	Dosierungsintervall in Stunden
2000/2000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
3000/3000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12)**
4000/4000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12)**

* Eine entsprechende proportionale Reduktion der anzuwendenden Dosis ist für Patienten mit einem Körpergewicht von < 70 kg vorzunehmen. Die entsprechende Dosis für Patienten mit einem Körpergewicht < 70 kg wird errechnet, indem man das tatsächliche Körpergewicht des Patienten (in kg) durch 70 kg teilt und mit der in Tabelle 1 für die Indikation entsprechend empfohlenen Dosis multipliziert.

** Wenn Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6 bis 20 ml/min/1,73 m² eine Dosis von 500 mg/500 mg erhalten, kann das Risiko für Krampfanfälle erhöht sein.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min/1,73 m²

Diese Patienten sollten Imipenem/Cilastatin nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.

Hämodialyse-Patienten

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤5 ml/min/1,73 m² gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 6–20 ml/min/1,73 m² (siehe Tabelle 1).

Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während der Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem/Cilastatin sollte im Anschluss an die Hämodialysesitzung verabreicht werden und danach in 12-stündigen Intervallen weiter gegeben werden. Dialysepatienten, insbesondere mit bekannter Erkrankung des ZNS, müssen sorgfältig überwacht werden. Imipenem/Cilastatin sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4).

Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei Patienten unter Peritonealdialyse empfehlen zu können.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche ≥ 1 Jahr

Bei pädiatrischen Patienten ab 1 Jahr liegt die empfohlene Dosis bei 15 oder 25 mg/kg alle 6 Stunden.

Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 25 mg/kg alle 6 Stunden angewendet werden.

Kinder< 1 Jahr

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für Kinder unter 1 Jahr empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für pädiatrische Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl) empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).

Art und Dauer der Anwendung

Vor der Anwendung muss Imipenem/Cilastatin aufgelöst und verdünnt werden (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6). Bei Gabe von Dosen ≤500 mg/500 mg als intravenöse Infusion sollte die Applikationsdauer 20 bis 30 Minuten und bei Gabe von Dosen > 500 mg/500 mg 40 bis 60 Minuten betragen. Tritt bei Patienten während der Infusion Übelkeit auf, kann langsamer infundiert werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ

• Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen irgendein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum (z. B. Penicilline oder Cephalosporine).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeines

Die Entscheidung, einen Patienten mit Imipenem/Cilastatin zu behandeln, sollte individuell nach Erwägung der Angemessenheit eines Carbapenem-Antibiotikums erfolgen, wobei Faktoren wie der Schweregrad der Infektion, die Prävalenz von Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika und das Risiko carbapenemresistenter Erreger zu berücksichtigen sind.

Überempfindlichkeit

In Zusammenhang mit den meisten Beta-Laktam-Antibiotika wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie), gelegentlich auch mit Todesfolge berichtet. Diese Reaktionen können insbesondere bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen zahlreiche Allergene auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Carbapenem-Antibiotika, Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika oder andere Allergene aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Imipenem/Cilastatin ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen sind sofortige Notfallmaßnahmen zu ergreifen.

Leberfunktion

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) eng überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollten während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin hinsichtlich der Leberfunktion überwacht werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Blutuntersuchungen

Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv ausfallen.

Antibakterielles Spektrum

Vor der Einleitung einer empirischen Therapie ist das antibakterielle Spektrum von Imipenem/Cilastatin besonders bei der Behandlung lebensbedrohlicher Zustände zu beachten. Darüber hinaus ist aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit spezifischer Erreger gegenüber Imipenem/Cilastatin wie z. B. bei bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen besondere Vorsicht angezeigt. Imipenem/Cilastatin ist nicht für die Therapie solcher Infektionen geeignet, es sei denn, deren Erreger sind bereits nachgewiesen und bekanntermaßen empfindlich bzw. man kann mit hoher Wahrscheinlichkeit damit rechnen, dass der/die Erreger sich für die Behandlung eignen. Die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten Antibiotikums gegen MRSA (methicillinresistente Staphylococcus aureus) kann angezeigt sein, wenn MRSA Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind. Die gleichzeitige Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn Pseudomonas aeruginosa-Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.1)

Wechselwirkung mit Valproinsäure

Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem/Cilastatin und Valproinsäure/Valproat-Natrium wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Clostridium difficile

Über antibiotikaassoziierte und pseudomembranöse Colitis wurde unter Imipenem/Cilastatin und praktisch fast allen anderen Antibiotika berichtet. Der Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Es ist wichtig, eine pseudomembranöse Colitis in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten Durchfälle während oder nach der Imipenem/Cilastatin-Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Es ist zu erwägen, die Therapie mit Imipenem/Cilastatin abzusetzen und eine spezifische Clostridium difficile-Therapie einzuleiten. Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden.

Meningitis

Imipenem/Cilastatin wird nicht zur Therapie einer Meningitis empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Imipenem /Cilastatin reichert sich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen an. Nebenwirkungen im Zentralenervensystem können, wenn die Dosis der Nierenfunktion nicht angepasst ist, auftreten; siehe Abschnitt 4.2 und Überschrift „Erkrankungen des Nervensystems“ in diesem Abschnitt.

Zentral-Nervensystem (ZNS)

Über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Myoklonus, Verwirrtheitszustände oder Krampfanfälle wurde berichtet, insbesondere wenn die auf Nierenfunktion und Körpergewicht basierende empfohlene Dosierung überschritten wurde. Über diese Nebenwirkungen wurde überwiegend bei Patienten mit Erkrankung des ZNS (z. B. bei Hirnverletzungen oder Anfallsanamnese) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen eine Akkumulation der gegebenen Substanzen möglich ist, beobachtet. Es wird, besonders bei diesen Patienten, auf eine strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierungen hingewiesen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollte die antikonvulsive Therapie fortgesetzt werden.

Neurologischen Symptomen oder Krämpfen bei Kindern sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, wenn Risikofaktoren für Krampfanfälle bekannt sind oder begleitend Arzneimittel angewendet werden, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken.

Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie sollte eingeleitet bzw. fortgesetzt werden. Bestehen die ZNS-Symptome weiter, sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder Imipenem/Cilastatin abgesetzt werden.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 5 ml/min/1,73 m² sollten Imipenem/Cilastatin nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. Imipenem/Cilastatin sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei Kindern unter 1 Jahr oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel >2 mg/dl) empfehlen zu können. Beachten Sie bitte auch die obenstehenden Hinweise unter Zentral-Nervensystem (ZNS).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem/Cilastatin erhielten, wurde über generalisierte Krampfanfälle berichtet. Beide Arzneimittel sollten nur dann zusammen gegeben werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.

Nach gemeinsamer Gabe mit Carbapenem-Antibiotika wurde ein Abfall der Plasmakonzentration von Valproinsäure unter den therapeutischen Spiegel beobachtet. Erniedrigte Valproinsäure-Konzentrationen können die antikonvulsive Kontrolle beeinträchtigen; daher wird die gleichzeitige Gabe von Imipenem und Valproinsäure nicht empfohlen und alternative Antibiotika oder anti-konvulsive Therapien sind in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien

Die gemeinsame Anwendung mit Antibiotika kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken.

Es wurde vielfach über die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oraler Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten unter gleichzeitiger Antibiotikatherapie berichtet. Das Risiko kann in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren, so dass der Beitrag des Antibiotikums zur Erhöhung der INR (International Normalized Ratio) schwer zu bestimmen ist. Es wird empfohlen, die INR während und im Anschluss an eine gemeinsame Anwendung eines Antibiotikums mit einem oralen Antikoagulans engmaschig zu überwachen.

Die gleichzeitige Einnahme von Imipenem/Cilastatin und Probenecid führte nur zu einer minimalen Erhöhung der Plasmaspiegel und der Halbwertszeit von Imipenem, wobei die Wiederfindungsrate von aktivem (nicht metabolisiertem) Imipenem im Urin auf etwa 60 % der Dosis nach Gabe von Imipenem/Cilastatin mit Probenecid abnahm.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei Schwangeren vor.

In Studien an trächtigen Affen wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Während der Schwangerschaft sollte Imipenem/Cilastatin nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Imipenem und Cilastatin wurden in der Muttermilch in geringen Konzentrationen nachgewiesen. Beide Bestandteile werden nach oraler Einnahme kaum aufgenommen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass der Säugling signifikanten Mengen ausgesetzt ist. Wenn auf die Gabe von Imipenem/Cilastatin nicht verzichtet werden kann, sollte der Nutzen des Stillens gegen ein mögliches Risiko für das Kind abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten hinsichtlich der möglichen Wirkungen einer Behandlung mit Imipenem/Cilastatin auf die Fertilität von Frauen und Männern vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es treten jedoch in Verbindung mit diesem Arzneimittel einige Nebenwirkungen (wie z. B. Halluzinationen, Schwindel, Schläfrigkeit und Vertigo) auf, die sich auf die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und auf dessen Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit 1.723 Patienten unter intravenöser Imipenem/Cilastatin-Therapie waren die am häufigsten berichteten systemischen unerwünschten klinischen Ereignissen, die zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Therapie standen, Übelkeit (2,0 %), Durchfall (1,8 %), Erbrechen (1,5 %), Hautausschlag (0,9 %), Fieber (0,5 %), Hypotonie (0,4 %), Krampfanfälle (0,4 %) (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel (0,3 %), Juckreiz (0,3 %), Urtikaria (0,2 %) und Schläfrigkeit (0,2 %). Entsprechend waren die am häufigsten berichteten unerwünschten lokalen Reaktionen Phlebitis/Thrombophlebitis (3,1 %), Schmerzen an der Einstichstelle (0,7 %), Rötung an der Einstichstelle (0,4 %) und Verhärtung der Vene (0,2 %). Erhöhungen der Serum-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase wurden ebenfalls häufig berichtet.

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100)

Selten (1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.

Sytemorganklassen	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Selten	pseudomembranöse Kolitis, Kandidose
	Sehr selten	Gastro enteritis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Eosinophilie
	Gelegentlich	Panzytopenie, Neutropenie, Leucopenie, Thrombozytopenie, Thrombozytose
	Selten	Agranulocytose
	Sehr selten	hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression
Erkrankungen des Immunsystems
	Selten	anaphylaktische Reaktionen
Psychiatrische Störung	Gelegentlich	psychische Störungen einschl. Halluzinationen und Verwirrtheitszustände
Erkrankungen des Nervensystems	Gelegentlich	Krämpfe, Myoklonus, Schwindel, Somnolenz
	Selten	Enzephalopathie, Paraesthesie, fokaler Tremor, veränderung der Geschmackswahrnehmung
	Sehr selten	Verschlechterung einer Myasthenia gravis, Kopfschmerzen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Selten	Hörverlust
	Sehr selten	Vertigo, Tinnitus
Herzerkrankungen	Sehr selten	Zyanose, Tachycardie, Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Häufig	Thrombophlebitis
	Gelegentlich	Hypotonie
	Sehr selten	Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr selten	Dyspnoe, Hyperventilation, Rachenschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Arzneimittelbezogene Übelkeit und/oder Erbrechen scheinen unter der Therapie mit Imipenem/Cilastatin bei granulozytopenischen Patienten häufiger aufzutreten als bei nicht-granulozytopenischen Patienten.
	Selten	Verfärbung der Zähne und/oder Zunge
	Sehr selten	Haemorrhagische Kolitis, abdominale Schmerzen, Sodbrennen, Glossitis, Hypertrophie der Zungenpapille, vermehrte Speichelbildung
Leber- und Gallenerkrankungen
	Selten	Leberversagen, Hepatitis
	Sehr selten	fulminante Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Ausschlag
	Gelegentlich	Urtikaria, Pruritus
	Selten	toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis,
	Sehr selten	Hyperhidrose, Hautveränderungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Polyarthralgie, Schmerzen der Brustwirbelsäule,
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Selten	Akutes Nierenversagen, Oligurie/Anurie, Polyurie, Verfärbung des Urins (harmlos und nicht zu verwechseln mit Haematurie). Die Rolle von Imipenem/Cilastatin bei Veränderungen der Nierenfunktion lässt sich nur schwer beurteilen, da in der Regel begünstigende Faktoren einer prärenalen Azotämie oder einer Nierenfunktionsstörung vorlagen.
Erkrankungen der geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Sehr selten	Pruritus Vulvae
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Fieber, Schmerzen und Verhärtungen an der Einstichstelle, Rötungen an der Einstichstelle
	Sehr selten	Schmerzen im Brustraum, Asthenie/Schwächegefühl
Laborergebnisse	Häufig	Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum
	Gelegentlich	Positiver direkter Coombs-test, verlängerte Prothrombinzeit, erniedrigtes Hämoglobin, Anstieg des Bilirubinspiegels, Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN)

Kinder und Jugendliche (ab 3 Monaten):

In Studien mit 178 pädiatrischen Patienten ab 3 Monaten entsprachen die berichteten unerwünschten Reaktionen denen von Erwachsenen.

4.9 Überdosierung

Die Symptome, die bei einer Überdosierung auftreten können, entsprechen dem Nebenwirkungsprofil; dazu können Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie und Bradykardie zählen. Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem/Cilastatin. Imipenem-Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Hämodialyse bei Überdosierung einen Nutzen bringt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme

ATC-Code: J01DH51

Wirkungsweise

Imipenem/Cilastatin besteht aus zwei wirksamen Bestandteilen: Imipenem und Cilastatin-Natrium in einem Gewichtsverhältnis von 1:1.

Imipenem, auch bekannt als N-Formimidoyl-Thienamycin, ist ein halbsynthetisches Derivat der Ausgangsverbindung Thienamycin, die vom Fadenbakterium Streptomyces cattleya produziert wird.

Der bakterizide Wirkungsmechanismus von Imipenem beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch eine Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs) bei Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.

Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der renalen Dehydropeptidase-I, die Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine antibakterielle Aktivität und hat keine Auswirkung auf die antibakterielle Aktivität von Imipenem.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Ähnlich wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass die Zeitdauer, während der die Imipenem-Konzentrationen die MHK (T > MHK, minimale Hemmkonzentration) übersteigt, am besten mit der Wirksamkeit korreliert.

Resistenzmechanismen

• Verminderte Permeabilität der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen)

• Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.

• Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem.

• Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien produzierten Beta-Laktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapeneme hydrolysierenden Beta-Laktamasen. Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.

Grenzwerte

Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung zwischen sensiblen (S) und resistenten (R) Erregern sind wie folgt definiert (v 1.1, 27.04.2010):

- Enterobacteriaceae^1: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

- Pseudomonas spp.^2: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

- Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

- Staphylococcus spp.³: basierend auf der Cefoxitin-Empfindlichkeit

- Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

- Streptococcus A, B, C, G: Die Beta-Laktam-Empfindlichkeit der betahämolysierenden Spezies Gruppe A, B, C und G wird von derjenigen von Penicillin abgeleitet.

- Streptococcus pneumoniae⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

- Andere Streptokokken⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

- Haemophilus influenza⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

- Moraxalla catarrhalis⁴: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: Es ist nicht ausreichend belegt, dass Neisseria gonorrhoeae ein gutes Angriffsziel für eine Imipenemtherapie darstellt.

- Gram-positive Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

- Gram-negative Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

- Nicht speziesspezifische Grenzwerte⁵: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

¹ Proteus- und Morganella-Spezies werden als schwache Angriffsziele für Imipenem angesehen.

² Die Grenzwerte für Pseudomonas beziehen sich auf eine Hochdosistherapie mit häufiger Gabe (1 g alle 6 Stunden).

³ Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Carbapenemen wird von derjenigen gegenüber Cefoxitin abgeleitet.

⁴ Stämme mit MHK-Werten über dem Grenzwert für sensibel sind selten oder noch nicht berichtet. Die Identifizierung und die antimikrobiellen Sensibilitätstests solcher Isolate müssen wiederholt und die Isolate bei Bestätigung an ein Referenzlabor gesandt werden. Solange nicht Belege für ein klinisches Ansprechen von Isolaten mit MHK über dem derzeitigen Grenzwert vorliegen, sollten diese als resistent eingestuft werden

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Imipenem in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

* Alle methicillinresistenten Staphylokokken sind gegenüber Imipenem resistent.

** Es gilt der speziesunabhängige Grenzwert von EUCAST.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Imipenem

Plasmakonzentration

Bei gesunden Probanden wurden nach 20-minütiger intravenöser Infusion von Imipenem/CilastatinPlasmaspitzenspiegel von Imipenem zwischen 12 und 20 μg/ml nach der 250 mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 58 μg/ml nach der 500 mg/500-mg-Dosis und zwischen 41 und 83 μg/ml nach der 1.000 mg/1.000-mg-Dosis erreicht. Die mittleren Plasmaspitzenspiegel von Imipenem nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und 1.000 mg/1.000 mg lagen bei 17, 39 und 66 μg/ml. Bei diesen Dosierungen sinken die Plasmaspiegel von Imipenem innerhalb von 4–6 Stunden unter 1 μg/ml.

Verteilung:

Die Bindung von Imipenem an humane Serum-Proteine beträgt ca. 20 %.

Biotransformation und Elimination

Imipenem wird nach Gabe als Monosubstanz in der Niere durch Dehydropeptidase-I metabolisiert. Die individuelle Wiederfindungsrate im Urin lag zwischen 5 und 40 % mit einem Mittelwert von 15–20 % bei verschiedenen Untersuchungen.

Cilastatin ist ein spezifischer Hemmer des Enzyms Dehydropeptidase-I und hemmt effektiv den Imipenem-Metabolismus, sodass die gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin es ermöglicht, therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenem-Spiegel sowohl im Urin als auch im Plasma zu erreichen.

Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem beträgt eine Stunde. Ungefähr 70 % des verabreichten Antibiotikums wurden innerhalb von 10 Stunden unverändert im Urin wieder gefunden, eine weitere Urinausscheidung von Imipenem war nicht feststellbar. Die Konzentration von Imipenem im Urin überstieg 10 µg/ml bis zu 8 Stunden nach einer 500 mg/500-mg-Dosis Imipenem/Cilastatin. Der Rest der verabreichten Dosis wurde im Urin in Form antibakteriell inaktiver Metaboliten aufgefunden, die fäkale Elimination von Imipenem ist zu vernachlässigen.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen Imipenem/Cilastatin in Intervallen von 6 Stunden gegeben wurde, war weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem festzustellen.

Cilastatin

Plasmakonzentration

Die Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem/Cilastatinlagen zwischen 21 und 26 μg/ml nach der 250 mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 55 μg/ml nach der 500 mg/500-mg-Dosis und zwischen 56 und 88 μg/ml nach der 1.000mg/1.000-mg-Dosis. Die mittleren Plasmaspitzenspiegel von Cilastatin nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und 1.000 mg/1.000 mg lagen bei 22, 42 und 72 μg/ml.

Verteilung

Die Bindung von Cilastatin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 40 %.

Biotransformation und Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ca. 1 Stunde. Etwa 70–80 % des verabreichten Cilastatins wurde innerhalb von 10 Stunden nach Gabe von Imipenem/Cilastatin unverändert im Urin wieder gefunden. Nach diesem Zeitpunkt wurde kein weiteres Cilastatin mehr im Urin festgestellt. Etwa 10 % wurden als N-Acetyl-Metabolit nachgewiesen, der eine dem Cilastatin entsprechende hemmende Aktivität gegen die Dehydropeptidase besitzt. Die Aktivität der Dehydropeptidase-I in der Niere erreichte kurz nach der Elimination von Cilastatin aus dem Blut wieder die Normalwerte.

Niereninsuffizienz:

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin stiegen die AUC (area under the curve)-Werte von Imipenem bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min/1,73 m²), mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-<50 ml/min/1,73 m²) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m²) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min/1,73 m²) um das 1,1-Fache, 1,9-Fache und 2,7-Fache an. Die AUC-Werte von Cilastatin stiegen bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-Fache, 2,0-Fache und 6,2-Fache an. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin 24 Stunden nach der Hämodialyse stiegen die AUC-Werte von Imipenem und Cilastatin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 3,7-Fache bzw. 16,4-Fache an. Nach einer intravenösen Verabreichung von Imipenem/Cilastatin nehmen mit zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion die Wiederfindungsrate im Urin, die renale Clearance und die Plasma-Clearance von Imipenem und Cilastatin ab. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Imipenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da der Abbau von Imipenem durch die Leber begrenzt ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Imipenem durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Deshalb wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche:

Die durchschnittliche Clearance (CL) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdss) von Imipenem waren bei pädiatrischen Patienten (3 Monate – 14 Jahre) ca. 45 % höher bzw. größer als bei Erwachsenen. Nach Anwendung einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 15/15 mg/kg Körpergewicht war die AUC von Imipenem bei pädiatrischen Patienten ca. 30 % größer als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 500 mg/500 mg. Bei der höheren Imipenem/Cilastatin-Dosis war die Exposition nach Anwendung von 25/25 mg/kg bei Kindern 9 % höher als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Dosis von 1.000 mg/1.000 mg.

Ältere Patienten:

Bei gesunden älteren Probanden (65 bis 75 Jahre alt mit normaler, dem Alter entsprechender Nierenfunktion) entsprach die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg, die über 20 Minuten intravenös verabreicht wurde, der erwarteten Pharmakokinetik bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Anpassung der Dosis als nicht erforderlich erachtet wird. Diemittlere Plasmahalbwertszeit von Imipenem und Cilastatin betrug 91 ± 7,0 Minuten bzw. 69 ± 15 Minuten. Die Verabreichung mehrerer Dosen hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Imipenem oder Cilastatin, und es wurde keine Kumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass die Toxizität von Imipenem per se auf die Niere beschränkt ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem mit Cilastatin im Verhältnis 1:1 verhindert den nephrotoxischen Effekt von Imipenem in Kaninchen und Affen. Es wird angenommen, dass Cilastatin den nephrotoxischen Effekt durch Unterbindung des Eintritts von Imipenem in die Nierentubuli verhindert.

Eine Teratologie Studie in schwangeren Cynomolgus Affen, denen Imipenem/Cilastatin in Dosen von 40/40 mg/kg/Tag (als bolus i.v. Injektion) gegeben wurde, führte zu Toxizitätserscheinungen bei den Muttertieren einschließlich Erbrechen, Inappentenz, Körpergewichtsverlust, Diarrhö, Aborten und Todesfällen.

Werden Dosen (ungefähr 100/100 mg/kg/Tag oder ungefähr 3 mal die übliche empfohlene intravenöse Tagesdosis) von Imipenem/Cilastatin schwangeren Cynomolgus Affen als intravenöse Infusionen gegeben, die der klinischen Anwendung entsprachen, kam es zu minimalen Unverträglichkeitserscheinungen bei den Muttertieren (gelegentlich Erbrechen), keine Todesfälle, keine Evidenz von Teratogenität aber zu einem Anstieg der Frühaborte im Vergleich zur Kontrollgruppe (siehe Abschnitt 4.6).

Langzeitstudien in Tieren zur Untersuchung der Kanzerogenität von Imipenem/Cilastatin wurden nicht durchgeführt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumbicarbonat

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel ist chemisch inkompatibel mit Laktat und darf daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln zubereitet werden. Imipenem/Cilastatin kann jedoch zusammen mit Laktatlösungen über ein gemeinsames Infusionssystem gegeben werden.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet:

2 Jahre

Nach Rekonstitution:

Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden.

Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Unter 25 ºC lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren.

Bezüglich Lagerbedingungen des rekonstituierten Lösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

20 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-III-Glas mit Bromobutylkautschuk-Stopfen, Durchmesser 20 mm.

1 Durchstechflasche/Karton (20 ml Flasche)

10 Durchstechflaschen/Karton (20 ml Flasche)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäß nationaler Richtlinien zu entsorgen.

Herstellung der Lösung zur intravenösen Infusion

Die folgende Tabelle soll als Hilfestellung bei der Zubereitung von Imipenem/ Cilastatin für die intravenöse Infusion dienen.

Stärke	Volumen des zuzugebenden Lösungsmittels (ml)	ungefähre Imipenem-Konzentration (mg/ml)
Imipenem/Cilastatin 500mg/500mg	100	5

Rekonstitution der 20 ml Durchstechflasche

Der Inhalt der Durchstechflasche muss suspendiert und in 100 ml eines geeigneten Lösungsmittels transferriert werden. Es wird empfohlen zuerst 10 ml des geeigneten Lösungsmittels (siehe Kompatibilität und Stabilität) in die Durchstechflasche zu geben. Nach Schütteln kann diese Suspension in den Infusionsbeutel gegeben werden.

ACHTUNG: Die Suspension ist nicht zur direkten Infusion zu verwenden.

Der Vorgang ist mit weiteren 10 ml zu wiederholen um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel gelangt. Die erhaltene Mischung ist bis zur völligen Klärung der Lösung zu schütteln.

Kompabilität und Stabilität

In Übereinstimmung mit der guten klinischen und pharmazeutischen Praxis sollte Imipenem/Cilastatin als frisch zubereitete Lösung gegeben werden. 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung wird als Lösungsmittel verwendet.

Imipenem/Cilastatin ist chemisch inkompatibel mit Laktat und darf daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln zubereitet werden. Imipenem/Cilastatin kann jedoch zusammen mit Laktatlösungen über ein gemeinsames Infusionssystem gegeben werden. Imipenem/Cilastatin darf nicht mit anderen Antibiotika gemischt oder diesen Antibiotika hinzugefügt werden.

7. Inhaber der Zulassung

Hikma Farmacêutica, S.A.,

Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A e 8B,

Fervença, 2705-906

Terrugem SNT,

Portugal

Mitvertreiber:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8. Zulassungsnummer

74584.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

04.02.2011

10. Stand der Information

12/2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig