^{Fachinformation}

Indapamid-Actavis 2,5 mg Hartkapseln

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Indapamid-Actavis 2,5 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Hartkapsel enthält 2,5 mg Indapamid 0,5 H₂O.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:1 Hartkapsel enthält 110,0 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Orangefarbene Hartgelatinekapseln, die mit einem weißen, geruchlosen Pulver gefüllt sind.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Für Erwachsene beträgt die empfohlene Tagesdosis 2,5 mg Indapamid (entsprechend 1 Hartkapsel). Eine Dosiserhöhung bewirkt keine Steigerung der blutdrucksenkenden Wirkung, sondern nur eine Steigerung der diuretischen und kaliuretischen Effekte.

Kinder und Jugendliche:

Indapamid-Actavis wird mangels Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4):

Bei älteren Patienten muss der Plasmakreatininwert dem Alter, Gewicht und Geschlecht entsprechend angepasst werden. Ältere Patienten können mit Indapamid-Actavis behandelt werden, wenn ihre Nierenfunktion normal oder nur geringfügig eingeschränkt ist.

Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4):

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.

Thiazide und verwandte Diuretika sind nur voll wirksam bei normaler oder geringfügig einge­schrän­kter Nierenfunktion.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4):

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Behandlung kontraindiziert.

Art und Dauer der Anwendung:

Indapamid sollte nach dem Frühstück unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Indapamid darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Indapamid, andere Sulfonamidderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Anurie.

• akutem Nierenversagen.

• Niereninsuffizienz bei einem Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl bzw. Kreatininclearance unter 30 ml/min.

• schweren Leberfunktionsstörungen oder hepatischer Enzephalopathie.

• therapieresistenter Hypokaliämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• Gicht und Hyperurikämie

• systemischem Lupus erythematodes.

Besondere Warnhinweise:

Bei eingeschränkter Leberfunktion kann es unter der Behandlung mit Thiazid-verwandten Diuretika zu einer hepatischen Enzephalopathie kommen. In diesem Fall ist die Behandlung mit dem Diuretikum sofort abzusetzen.

Photosensitivität:

Es wurde im Zusammenhang mit Indapamid über Fälle von Photosensitivitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls während der Behandlung eine Photosensitivitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung sofort abzusetzen. Falls eine erneute Gabe von Indapamid als notwendig erachtet wird, ist es zu empfehlen, die Körperpartien, die der Sonne oder künstlicher UVA-Bestrahlung ausgesetzt sind, zu schützen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:

Wasser- und Elektrolythaushalt:

Kaliumplasmaspiegel:

Der Abfall des Kaliumplasmaspiegels bis hin zur Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko von Thiaziden und verwandten Diuretika dar. Das Risiko des Auftretens einer Hypokaliämie (< 3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikogruppen, d. h. bei älteren, unterernährten Patienten mit oder ohne gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Arzneimitteln, sowie bei Patienten mit Leberzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, ferner bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und solchen mit Herzinsuffizienz, vermieden werden. Bei diesen Patienten erhöht eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Digitalis-Präparaten sowie das Risiko von Herzrhythmusstörungen.

Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit einem langen QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder erworben ist. Das Vorliegen einer Hypokaliämie sowie einer Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herzrhythmusstörungen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsades de pointes.

In allen oben genannten Fällen sind häufigere Kontrollen des Kaliumplasmaspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfolgen sollte.

Eine Hypokaliämie muss korrigiert werden.

Natriumplasmaspiegel:

Dieser ist vor Therapiebeginn zu kontrollieren und danach in regelmäßigen Abständen. Jede Diuretikabehandlung kann Hyponatriämie verursachen, manchmal mit sehr ernsten Folgen. Da ein Abfall des Natriumplasmaspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar; und sollte bei älteren Patienten sowie Patienten mit Leberzirrhose noch häufiger durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Calciumplasmaspiegel:

Thiazide und verwandte Diuretika können die Calciumausscheidung im Urin vermindern und einen geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Calciumplasmaspiegels verursachen. Eine manifeste Hyperkalzämie kann auch durch einen nicht erkannten Hyperparathyreoidismus entstanden sein. Vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Therapie abzubrechen.

Blutzuckerspiegel:

Bei Diabetikern ist es wichtig, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hypokaliämie.

Harnsäurespiegel:

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann es vermehrt zu Gichtanfällen kommen.

Nierenfunktion und Diuretika:

Thiazide und verwandte Diuretika sind nur bei normaler oder geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininserumspiegel < 25 mg/l, d. h. < 220 µmol/l bei einem Erwachsenen) voll wirksam. Bei älteren Patienten ist dieser Serumkreatininwert nach Alter, Gewicht und Geschlecht anzupassen.

Hypovolämie, hervorgerufen durch diuretikabedingten Wasser- und Natriumverlust zu Therapiebeginn, führt zu einer Verminderung der glomerulären Filtration. Dadurch kann es zu einem Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Blut (BUN) und des Serumkreatinins kommen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine bestehende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.

Auswirkung bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken:

Die Anwendung von Indapamid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung dieses Arzneimittels zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Indapamid-Actavis nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegendem Arzneimittel und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Lithium:

Erhöhung des Lithiumblutspiegels mit Überdosierungssymptomatik wie unter einer kochsalzarmen Diät (verminderte Lithiumausscheidung im Urin). Ist die Diuretikatherapie dennoch unumgänglich, sind engmaschige Kontrollen des Lithiumblutspiegels und eine Dosierungsanpassung erforderlich.

Diuretika:

Die gleichzeitige Anwendung von Indapamid und Diuretika (Bumetanid, Furosemid, Piretanid, Thiazide, Xipamid) kann Hypokaliämie verursachen und wird daher nicht empfohlen.

Bei folgenden Kombinationen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich:

Torsades de pointes induzierende Substanzen:

– Klasse Ia Antiarrhythmika (Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid),

– Klasse III Antiarrhythmika (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),

– bestimmte Antipsychotika: Phenothiazine (Chlorpromazin, Cyamemazin, Levomepromazin, Thioridazin, Trifluoperazin),

– Benzamide (Amisulprid, Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid),

– Butyrophenone (Droperidol, Haloperidol),

– Andere: Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Moxifloxacin, Vincamin i.v.

Erhöhtes Risiko von ventrikulären Arrhythmien, insbesondere Torsades de pointes (Hypokaliämie ist ein Risikofaktor). Kontrolle auf Hypokaliämie und ggf. Korrektur, bevor mit dieser Kombination begonnen wird. Klinische Kontrolle, Kontrolle der Plasmaelektrolyte und EKG-Überwachung. Es sollten bevorzugt Substanzen angewendet werden, die nicht den Nachteil haben, bei gleichzeitig vorhandener Hypokaliämie Torsades de pointes hervorzurufen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (systemisch), inklusive selektive COX-2-Inhibitoren, hochdosierte Salicylsäure ( 3 g/Tag):

Mögliche Reduktion der blutdrucksenkenden Wirkung von Indapamid. Risiko eines akuten Nierenversagens bei dehydrierten Patienten (verminderte glomeruläre Filtration). Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist bei Therapiebeginn zu kontrollieren.

Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer:

Risiko eines plötzlichen Blutdruckabfalls und/oder eines akuten Nierenversagens bei Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer bei Patienten mit bereits bestehendem Natriummangel (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose).

Wenn bei Hypertonieeine vorangegangene Diuretikatherapie möglicherweise zu einer Natriumverarmung geführt hat, ist es notwendig

– entweder das Diuretikum drei Tage vor Beginn der ACE-Hemmer-Therapie abzusetzen und, falls erforderlich, mit einem kaliumausschwemmenden Diuretikum wieder zu beginnen

– oder die ACE-Hemmer-Therapie mit niedriger Dosis zu beginnen und dann allmählich zu steigern.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienzsollte mit einer sehr niedrigen ACE-Hemmer-Dosis begonnen werden, möglichst nachdem die Dosierung des gleichzeitig angewendeten Kalium-ausschwemmenden Diuretikums reduziert worden ist.

Auf jeden Fall ist die Nierenfunktion (Bestimmung des Serumkreatinins) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Therapie zu kontrollieren.

Sonstige Mittel, die eine Hypokaliämie verursachen:

Amphotericin B (i.v.), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxanzien:

Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie (additive Wirkung). Kontrolle und ggf. Korrektur des Kaliumplasmaspiegels. Dies ist insbesondere unter einer gleichzeitigen Digitalis-Behandlung zu beachten. Es sind nicht stimulierende Laxanzien anzuwenden.

Baclofen:

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Für ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

Digitalis-Präparate:

Hypokaliämie, die die toxischen Nebenwirkungen der Digitalisglykoside begünstigt. Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels und EKG-Überwachung, sowie ggf. Anpassung der Therapie.

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Wechselwirkungen möglich:

Kaliumsparende Diuretika (Amilorid, Spironolacton, Triamteren):

Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus) kommen. Kontrolle des Kaliumplasmaspiegels und EKG und, falls erforderlich, Anpassung der Therapie.

Metformin:

Erhöhtes Risiko einer Metformin-induzierten Laktatazidose aufgrund der Möglichkeit einer funktionellen Niereninsuffizienz in Zusammenhang mit einer Diuretikatherapie, insbesondere bei einer Behandlung mit Schleifendiuretika. Metformin ist daher nicht anzuwenden, wenn das Serumkreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

Jodhaltige Kontrastmittel:

Bei einer durch Diuretika verursachten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko von akutem Nierenversagen, insbesondere wenn hohe Dosen jodhaltiger Kontrastmittel angewendet werden.

Eine Rehydratation ist vor Anwendung des jodhaltigen Kontrastmittels erforderlich.

Trizyklische Antidepressiva vom Imipramintyp, Neuroleptika:

Die blutdrucksenkende Wirkung und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie sind erhöht (additive Wirkung).

Calcium(salze):

Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte Calciumausscheidung im Urin.

Ciclosporin, Tacrolimus:

Risiko erhöhter Kreatininspiegel im Serum ohne Änderung der Ciclosporinblutspiegel, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt.

Kortikoide, Tetracosactid (systemisch):

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Wasser- und Natriumretention durch Kortikoide).

Indapamid-Actavis sollte daher nicht zusammen mit einem der oben genannten Stoffe angewendet werden, ohne dass der Arzt ausdrücklich die Anweisung gegeben hat.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Generell sollte die Gabe von Diuretika an Schwangere vermieden werden. Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen zur Behandlung schwangerschaftsbedingter, physiologischer Ödeme einzusetzen. Diuretika können eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Wachstumsstörung verursachen.

Stillzeit

Indapamid tritt in die Muttermilch über. Eine Wirkung auf das gestillte Kind ist wahrscheinlich. Eine Anwendung von Indapamid während der Stillzeit wird daher nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen bezüglich klinischer und laborchemischer Parameter ist dosisabhängig.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.

Sehr selten: Arrhythmien.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Aplastische Anämie, Leukopenie, Agranulozytose und Thrombozytopenie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit, Parästhesien.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit.

Selten: Anorexie, Übelkeit, abdominelle Schmerzen, Diarrhoe oder Obstipation.

Sehr selten: Pankreatitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem seitens der Haut, insbesondere bei allergisch bzw. asthmatisch prädisponierten Patienten.

Häufig: Makulopapulöser Ausschlag.

Gelegentlich: Purpura.

Sehr selten: Angioneurotisches Ödem und/oder Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Nicht bekannt: Möglichkeit einer Exazerbation eines vorbestehenden akuten systemischen Lupus erythematodes.

Es wurde über Einzelfälle von Photosensitivitätsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelspasmen.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen mit Fieber, Hautrötung, Pruritus und Urtikaria.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhungen der leberspezifischen Enzyme, Hepatitis bzw. posthepatische Zirrhose.

Nicht bekannt: Bei Leberinsuffizienz Möglichkeit des Auftretens einer hepatischen Enzephalopathie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Lethargie, Angst und Agitiertheit.

Untersuchungen

Im Verlauf klinischer Prüfungen wurde nach vier- bis sechswöchiger Behandlung bei ca. 10 % der Patienten eine Hypokaliämie mit Kaliumplasmaspiegeln unter 3,4 mmol/l und bei 4 % der Patienten unter 3,2 mmol/l beobachtet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Kaliumplasmaspiegels 0,23 mmol/l.

Sehr selten: Hyperkalzämie.

Nicht bekannt: Abfall des Kaliumplasmaspiegels mit Hypokaliämie, besonders schwerwiegend bei bestimmten Risikogruppen (siehe Abschnitt 4.4).

Dehydratation und orthostatische Hypotonie infolge von Hyponatriämie mit Hypovolämie. Der damit einhergehende Chloridverlust kann sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen: Inzidenz und Schweregrad dieses Effekts sind allerdings als gering einzustufen.

Erhöhte Blutharnsäure- und Blutzuckerwerte im Verlauf der Behandlung. Daher ist der Einsatz dieses Diuretikums bei Patienten mit Gicht oder Diabetes mellitus besonders sorgfältig abzuwägen.

Hinweise

Bei langfristiger Anwendung von Indapamid sollten die Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium, sowie die harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen regelmäßig kontrolliert werden.

Der Blutglucosespiegel sollte bei Diabetikern regelmäßig kontrolliert werden, da es zu einer Änderung der Glucosetoleranz kommen kann.

4.9 Überdosierung

Bis zu einer Dosis von 40 mg kam es unter Indapamid zu keinen toxischen Erscheinungen.

Symptome

Symptome einer Überdosierung äußern sich vor allem durch Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokaliämie). Klinisch kann es zu gastrointestinalen Störungen (Übelkeit, Erbrechen), Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schwäche, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen, sowie zu Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) kommen.

Therapiemaßnahmen

Sofortmaßnahmen schließen die schnelle Eliminierung der eingenommenen Substanz durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Medizinalkohle sowie Sicherung der vitalen Parameter ein. Danach steht vor allem eine adäquate Behandlung der Wasser- und Elektrolytstörungen unter stationären Bedingungen im Vordergrund.

Indapamid ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika; Sulfonamide, rein

ATC-Code: C03BA11

Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit einem Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der Natriumrückresorption im proximalen Teil des distalen Nierentubulus. Indapamid führt zu einer vermehrten Natrium- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu einer vermehrten Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

In klinischen Studien der Phasen II und III erwies sich Indapamid als Monotherapie über 24 Stunden als blutdrucksenkend wirksam, wobei die antihypertensive Wirkung bereits mit Dosierungen erzielt wurde, bei denen die diuretischen Eigenschaften noch schwach ausgeprägt waren.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Indapamid steht mit einer Verbesserung der arteriellen Compliance und einer Verminderung des arteriolären Widerstands sowie des peripheren Gesamtwiderstands in Zusammenhang.

Bei Thiaziden und verwandten Diuretika wird bei einer bestimmten Dosis ein Plateau der blutdruck­senkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zuneh­men. Daher sollte bei fehlender Wirksamkeit eine Dosiserhöhung unterbleiben.

Darüber hinaus wurde bei Hypertonikern kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid

– fettstoffwechselneutral ist: kein Einfluss auf Triglyzeride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin;

– kohlenhydratstoffwechselneutral ist, auch bei diabetischen Hypertonikern.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Indapamid wird nach oraler Gabe schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,5 bis 2 Stunden erreicht.

Verteilung

Indapamid wird zu 76 bis 79 % an Plasmaproteine gebunden und konzentriert sich in der glatten Gefäßmuskulatur infolge einer hohen Affinität zum Elastin. Ebenfalls bindet es sich in den Erythrozyten an die Carboanhydrase, ohne das Enzym zu hemmen. Die Plasmaeliminations­halb­werts­zeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (im Mittel bei 18 Stunden). Der Steady state wird nach ca. 7 Tagen erreicht. Auch bei wiederholter Anwendung kommt es nicht zur Kumulation.

Metabolismus

Indapamid wird zu über 90 % in der Leber metabolisiert. Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal (60 bis 70 % der Dosis) sowie fäkal (22 %) in Form von pharmakologisch inaktiven Metaboliten (7 % werden unverändert ausgeschieden).

Besondere Patientengruppen

Die pharmakokinetischen Parameter sind bei niereninsuffizienten Patienten unverändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

LD ₅₀in mg/kg:

Tierart	Applikationsform
	oral	i. p.	i. v.
Maus	mehr als 3000	410 – 557	635 (weibl.) 358 (männl.)
Ratte	mehr als 3000	393 – 421	433 (weibl.) 577 (männl.)
Meerschwein	mehr als 3000	347 – 416	272 – 358
Hund	mehr als 2000

Die Vergiftungssymptomatik umfasste Schreien, Zittern, Vasodilatation und Pilo-Erektion bei der Maus und reduzierte Beweglichkeit, Pilo-Erektion, Vasodilatation und Brachypnoe bei der Ratte.

b) Chronische Toxizität

Indapamid wurde in Dosen von 25 bis 150 mg/kg KG oral über zwei Monate an Mäusen und 100 bis 300 mg/kg über drei Monate an Ratten verabreicht und von diesen Labortierarten gut vertragen. Obwohl keine ungewöhnlichen substanzbedingten histologischen Befunde auftraten, wurde bei den höheren Dosierungen eine Verstärkung spontan auftretender renaler und kardialer Läsionen festgestellt. 40 mg/kg über acht Wochen i.v. verabreicht, verursachten keine toxischen Effekte bei der Maus.

Beagle-Hunde zeigten ab einer Dosis von 200 mg/kg KG täglich, über 26 Wochen verabreicht, Abmagerung, Appetitlosigkeit, Hypokaliämie und Hypochlorämie.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Untersuchungen zur Mutagenität von Indapamid liegen nicht vor.

Studien an Mäusen und Ratten mit Dosen von 10 – 100 mg/kg täglich über 21 bzw. 24 Monate ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Indapamid.

d) Reproduktionstoxizität

Die pränatale Exposition von Indapamid führte in Studien an Ratten und Kaninchen zu erhöhten Resorptionsraten und Wachstumsretardierungen. Ab 25 mg/kg KG wurden bei Ratten vermehrt Hydronephrosen beobachtet. Es ergaben sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Indapamid.

Analog zu den Thiaziddiuretika kann angenommen werden, dass Indapamid in die Muttermilch übertritt und die Laktation hemmen kann. Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung von Indapamid während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Nach Anwendung von Thiaziddiuretika sind Thrombozytopenien aufgetreten. Da Indapamid strukturelle Ähnlichkeit mit diesen Substanzen aufweist, ist ein entsprechendes Risiko nicht auszuschließen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Chinolingelb (E 104)

Erythrosin (E 127).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen

30 Hartkapseln (N1)

50 Hartkapseln (N2)

100 Hartkapseln (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81479 München

Telefon: 089/558909 - 0

Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMER

26346.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNDERUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

27. September 1995

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

28. Januar 2011

10. STAND DER INFORMATION

September 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig