1. Bezeichnung des Arzneimittels

innohep^® multi 10.000 Anti-Xa I.E./ml Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 120,5 mg Tinzaparin Natrium entspr. 10.000 Anti-Xa I.E.

Enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Injektionslösung in einer 2 ml bzw. 5 ml Durchstechflasche

Die Durchstechflasche enthält eine klare, farblose oder leicht gelbliche Flüssigkeit. Bei
Lagerung entsteht kein Bodensatz.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei niedrigem oder mittlerem thromboembolischen Risiko (z. B. Allgemeinchirurgie).

Hinweis:

Bewährte zusätzliche nicht medikamentöse postoperative antithrombotische Maßnahmen sind weiterhin zu fördern.

Gerinnungshemmung bei extrakorporalem Kreislauf während der Hämodialyse.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Perioperative Thromboseprophylaxe:

Erwachsene

Soweit nicht anders verordnet: Thromboembolie-Prophylaxe bei Patienten mit mittlerem embolischen Thromboserisiko (Allgemeinchirurgie):

Zur prä- und postoperativen Thromboembolie-Prophylaxe 0,35 ml innohep^® multi (entsprechend 42,2 mg Tinzaparin) ca. 2 Stunden vor der Operation subkutan injizieren. Ab dem ersten postoperativen Tag einmal täglich morgens 0,35 ml innohep^® multi subkutan injizieren.

Die Dauer der postoperativen Behandlung beträgt in der Regel 7 – 10 Tage.

Die genaue Art der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Über die endgültige Dauer der Anwendung entscheidet der Arzt.

Gerinnungshemmung bei der Hämodialyse:

innohep^®multi wird als Bolus in den arteriellen Schenkel des Dialysegerätes (oder intravenös) bei Dialysen gegeben.

Die Dosis muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden. Dabei müssen die Besonderheiten des Patienten und die technischen Bedingungen bei der Dialyse berücksichtigt werden.

Empfohlene Anfangsdosis bei der Hämodialyse:

Eine Initialdosis von 4.500 Anti-Xa I.E. als Bolusgabe wird empfohlen.

Optimierung der Dosierung:

Im Falle einer unzureichenden Antikoagulation (Bildung von Blutgerinnseln im Blasenfänger) kann die Bolusgabe für nachfolgende Dialysen in Schritten von 500 Anti-Xa I.E. erhöht werden bis eine ausreichende Dosierung erreicht wird.

Im Falle einer verlängerten Blutung an der Punktionsstelle kann die Bolusgabe für nachfolgende Dialysen in Schritten von 500 Anti-Xa I.E. reduziert werden bis eine ausreichende Dosierung erreicht wird.

Bei Anwendung dieses Dosierungsschemas sollte kein Antikoagulans zur Kochsalzlösung gegeben werden, die zur Vorbereitung des Dialysators verwendet wird.

Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern.

4.3 Gegenanzeigen

innohep^® multi darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von innohep^® multi

• Operationen am Zentralnervensystem

• Spinalanästhesie, Lumbalpunktion

• bekannter Allergie gegen innohep^® multi und/oder Heparinallergie

• aktueller oder aus der Anamnese bekannter allergisch bedingter Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparin

• Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen, zum Beispiel: hämorrhagische Diathesen, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Leber-, Nieren- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, schwere Thrombozytopenie

• Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht, zum Beispiel: Ulzera im Magen- und/oder Darmbereich, Hypertonie (RR_diast größer 105 mm Hg), hämorrhagischer apoplektischer Insult, Hirnarterienaneurysma, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Endokarditis lenta

• Abortus imminens (siehe Abschnitt 4.6)

• Neugeborenen, insbesondere unreifen Frühgeborenen, wegen des Gehaltes an Benzylalkohol (siehe Abschnitt 4.6).

innohep^® multi darf nicht intramuskulär bzw. intravenös (mit Ausnahme der Anwendung bei der Hämodialyse) appliziert werden.

innohep^® multi sollte nicht angewendet werden bei:

• Verdacht auf Malignom mit Blutungsneigung

• Nieren- und/oder Harnleiterstein

• chronischem Alkoholismus

innohep^® multi sollte nur mit besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei:

• älteren Patienten, insbesondere Frauen

• gleichzeitiger Behandlung mit den Serum-Kaliumspiegel erhöhenden Medikamenten, oralen Antikoagulanzien und/oder Acetylsalicylsäure

Der Serum-Kaliumspiegel muss bei der Gabe von innohep^® multi in kurzen Abständen kontrolliert werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollen

• vor Beginn der Heparingabe

• am 1. Tag nach Beginn der Heparingabe

und

Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Heparingabe empfohlen.

innohep^® multi sollte bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz mit Vorsicht verabreicht werden.

Vorsicht mit innohep^® multi bei älteren Patienten!

Während der Behandlung mit innohep^® multi sind i. m. Injektionen wegen der Gefahr von Hämatomen zu vermeiden. Patienten unter Behandlung mit innohep^® multi sollten keiner Verletzungsgefahr ausgesetzt werden.

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wie bei der Verwendung von unfraktioniertem Heparin sind folgende Wechselwirkungen nicht auszuschließen:

Substanzen, die die plasmatische Blutgerinnung beeinflussen, können zu einer verstärkten Blutungsneigung führen (z. B. Acetylsalicylsäure, Cumarinderivate, Dipyridamol, Dextrane, hochdosierte Penicillin-Therapie). Eine Wirkungsverstärkung von Heparin bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (Antiphlogistika z. B. Phenylbutazon, Indometacin, Sulfinpyrazon) ist möglich.

Unter intravenöser Gabe von Glyceroltrinitrat kann es zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin kommen.

Durch Verdrängung aus der Plasma-Eiweißbindung kann eine Wirkungsverstärkung zum Beispiel von Propranolol auftreten.

Eine gleichzeitige Behandlung mit den Serum-Kaliumspiegel erhöhenden Medikamenten soll nur mit besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Zusätzlich zeigt Heparin zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, deren klinische Bedeutung unterschiedlich beurteilt wird.

Schwangerschaft

Die Behandlung schwangerer Frauen mit Antikoagulanzien sollte durch einen entsprechend erfahrenen Arzt erfolgen.

Daten über eine begrenzte Anzahl (637) von exponierten Schwangeren lassen nicht auf ein zusätzliches Risiko durch Tinzaparin für die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. In zwei klinischen Studien wurde keine transplazentare Passage beobachtet. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung von Tinzaparin in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von innohep^®in der Schwangerschaft wurden untersucht, siehe Abschnitt 5.2.

Schwangere Frauen mit künstlicher Herzklappe:

Unter der Gabe einer maximal gerinnungshemmenden Dosis von Tinzaparin und anderer niedermolekularer Heparine wurde bei der Behandlung schwangerer Frauen mit künstlicher Herzklappe ein Versagen der Therapie beobachtet. Tinzaparin sollte daher bei schwangeren Frauen mit künstlicher Herzklappe nicht angewendet werden.

In Ermangelung eindeutiger Informationen zu Dosierung, Wirksamkeit und Sicherheit ist bei diesen Patientinnen jeder Versuch einer Hemmung der Blutgerinnung nur von Ärzten mit Sachkenntnis und Erfahrung auf diesem klinischen Gebiet durchzuführen, und nur wenn keine sicherere Alternative verfügbar ist.

Unter der Gabe von großen Mengen Benzylalkohol (99 – 404 mg/kg/Tag) traten bei Frühgeborenen Fälle des „Schnappatmungssyndroms“ auf. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeborenen, ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die innohep^®multi 2 ml- bzw. 5 ml-Durchstechflaschen enthalten 20 mg bzw. 50 mg Benzylalkohol (10 mg Benzylalkohol je ml). Weil Benzylalkohol die Plazentaschranke überschreiten kann, sollten innohep^®-Präparate, die Benzylalkohol enthalten, nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Es steht ein Benzylalkohol-freies innohep^®-Präparat zur Verfügung.

Bei Frauen mit Abortus imminens ist die Anwendung von innohep^®multi kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit niedermolekularen Heparinen behandelt werden, absolut kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übergang in die Muttermilch vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

innohep^®multi hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig 1/10

Häufig 1/100 und < 1/10

Gelegentlich 1/1.000 und < 1/100

Selten 1/10.000 und < 1/1.000

Sehr selten < 1/10.000

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von innohep^® multi kann Blutungen verursachen.

Treten Blutungen durch Überdosierung von innohep^® multi auf, sollte je nach der Schwere der Blutung und dem Thromboserisiko innohep^® multi abgesetzt werden. Bei schweren Blutungen können Thrombin- und PTT-Wirkung von innohep^® multi mit Protamin neutralisiert werden.

Nach subkutaner Verabreichung von Tinzaparin in verschiedenen Dosierungen wurde die Anti-IIa-Aktivität bis zu 85 % und die Anti-Xa-Aktivität bis zu 60 % (47 - 74 %) durch intravenöse Gabe von Protaminsulfat (1 mg pro 100 Anti-Xa I.E. Tinzaparin) neutralisiert.

Die Menge, die eine Tagesdosis von innohep^® multi (ca. 3.500 Anti-Xa I.E. Tinzaparin) ausreichend antagonisiert, entspricht 35 mg Protaminsulfat.

Eine Überdosierung von Protamin sollte vermieden werden, da ein Überschuss von Protamin selbst einen gerinnungshemmenden Effekt ausübt.

Ein erneuter Anstieg der Anti-Xa- und Anti-IIa-Aktivität wird 3 Stunden nach Protamingabe beobachtet und ist vermutlich auf das subkutane Depot niedermolekularer Heparine zurückzuführen, das allmählich resorbiert wird.

Für eine kontinuierlich wirksame Neutralisation der Anti-IIa- und Anti-Xa-Aktivitäten sind Ergänzungsdosen erforderlich, die zu kalkulieren sind und als Bolus-Infusion oder kontinuierliche Infusion verabreicht werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antithrombotische Mittel, Heparingruppe

ATC-Code:B 01 AB 10

innohep^®multi ist ein niedermolekulares Heparin mit einem hohen Anti-Xa-/Anti-IIa-Quotienten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach subkutaner Injektion von Tinzaparin sind maximale Wirkspiegel der Anti-Xa-, Anti-IIa-Aktivität und APTT nach 4 Stunden messbar. Die Halbwertszeit von Tinzaparin (Anti-Xa-Aktivität) beträgt 80 Minuten.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe beträgt 9026 % (Anti-Xa-Aktivität) bzw. 678 % (Anti-IIa-Aktivität). Tinzaparin wird in der Leber durch Depolymerisation geringfügig metabolisiert und über die Nieren in unveränderter oder nahezu unveränderter Form ausgeschieden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von innohep^®während der Schwangerschaft wurden untersucht. Die in Abständen gemachten pharmakokinetischen Beobachtungen an 55 schwangeren Frauen legen den Schluss nahe, dass sich im Vergleich zu nicht‑schwangeren Frauen die pharmakokinetischen Eigenschaften nicht verändern. Es zeigte sich eine geringe, aber statistisch nicht signifikante Abnahme der Anti-Xa-Spiegel mit fortschreitender Schwangerschaft. Eine gelegentliche Kontrolle der maximalen Anti-Xa-Spiegel 4 Stunden nach der Verabreichung von Tinzaparin wird in den ersten Wochen der Behandlung sowie gegen Ende der Schwangerschaft empfohlen.

Niedermolekulare Heparine und/oder Metabolite gehen bei der Ratte in die Muttermilch über, jedoch wurde keine Anti-Xa-Aktivität nachgewiesen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Heparine und niedermolekulare Heparine sind normalerweise nur geringfügig toxisch; gleiches gilt für Tinzaparin-Natrium. Der wesentliche Effekt, der in Studien zur akuten, subakuten und chronischen Toxizität, Reproduktionstoxizität und Mutagenität beobachtet wurde, sind Blutungen, die durch sehr hohe Dosen verursacht wurden.

Nach intramuskulärer Applikation von niedermolekularem Heparin am Tier wurden nekrotisierende Hämatome beobachtet. Osteoporotische Effekte traten in einer Studie über 12 Monate an Ratten auf. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben keinen Anhalt auf ein teratogenes Potenzial von niedermolekularem Heparin in Dosierungen bis 25 mg/kg KG. Körpergewichtsdepression gegenüber Kontrollgruppen wurde bei mit 10 mg/kg KG pränatal exponierten Feten beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzylalkohol 10 mg

Natriumacetat 3 H₂O

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Wegen der Gefahr physikalisch-chemischer Inkompatibilitäten darf innohep^®multi nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in einer Spritze aufgezogen werden, sofern die Kompatibilität nicht erwiesen ist.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

innohep^® multi ist 2 Jahre haltbar und soll nach Ablauf des angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

innohep^® multi nicht über + 25 °C lagern.

Bei Entnahme unter sterilen Kautelen kann das angebrochene Behältnis bis zu 14 Tage aufbewahrt werden.

Der Zeitpunkt der Entnahme ist auf dem Etikett zu vermerken.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Injektionslösung

Lieferbar als:

10 Durchstechflaschen zu 2 ml

10 Durchstechflaschen zu 5 ml

Klinikpackung mit

10 Durchstechflaschen zu 5 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung

Parenterale Produkte sollten vor Benutzung visuell überprüft werden. Keine Anwendung bei eingetrübter Flüssigkeit oder Bodensatz. Die Flüssigkeit kann mit der Zeit gelblich werden. Dies ist kein Qualitätsmangel.

Für die subkutane Injektion:

Fassen Sie eine Hautfalte locker zwischen Daumen und Zeigefinger der einen Hand. Die Hautfalte festhalten, die Kanüle mit der anderen Hand senkrecht, d. h. im rechten Winkel zur Haut langsam einstechen.

Die erforderliche Dosis streng subkutan in das Fettgewebe der Haut langsam injizieren. Nach der Injektion die Kanüle zurückziehen und die Hautfalte loslassen.

7. Inhaber der Zulassung

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Dänemark

Örtlicher Vertreter

LEO Pharma GmbH

Frankfurter Straße 233 A3

63263 Neu-Isenburg

Telefon: 06102/201 - 0

Telefax: 06102/201 - 200

8. Zulassungsnummer

26825.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

13.05.1992

10. Stand der Information

Januar 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig