ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Irbesartan Helm 75 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 75 mg Irbesartan.

Hilfsstoffe:

1 Filmtablette enthält 25,5 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „IRB75“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Zur Behandlung der Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus als Teil einer antihypertensiven Behandlung (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die übliche empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis ist 150 mg einmal täglich.

Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) geschluckt werden. Die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten.

Irbesartan Helm ermöglicht bei einer Dosis von 150 mg einmal täglich im Allgemeinen eine bessere Kontrolle des Bludruckes im Verlauf von 24 Stunden als eine Dosis von 75 mg. Insbesondere bei Dialyse-Patienten und älteren Patienten über 75 Jahren könnte jedoch eine Initialdosis von 75 mg in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, deren Blutdruck mit 150 mg einmal täglich nur unzureichend eingestellt werden kann, kann die Dosierung von Irbesartan Helm auf 300 mg erhöht werden oder es können andere Antihypertonika zusätzlich verabreicht werden. Insbesondere bei Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazid zeigte sich eine additive Wirkung mit Irbesartan Helm (siehe Abschnitt 4.5).

Bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern sollte die Therapie mit 150 mg Irbesartan Helm einmal täglich begonnen werden und bis zu 300 mg einmal täglich, der bevorzugten Erhaltungsdosis zur Behandlung der Nierenerkrankung, gesteigert werden. Der Beweis für den renalen Nutzen von Irbesartan Helm bei hypertensiven Typ-2-Diabetikern basiert auf Studien, in denen zusätzlich zu Irbesartan je nach Bedarf andere antihypertensive Wirkstoffe verabreicht wurden, um den Zielblutdruck zu erreichen (siehe Abschnitt 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten unter Hämodialyse sollte eine niedrigere Anfangsdosis (75 mg) in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion:Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegt keine klinische Erfahrung vor.

Ältere Patienten:Zwar sollte bei Patienten über 75 Jahren eine Anfangsdosierung von 75 mg in Erwägung gezogen werden, normalerweise ist jedoch bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Kindern und Jugendlichen: Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Irbesartan bei Kindern im Alter von 0- 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3    Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile - Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Geben Sie Irbesartan Helm nicht zusammen mit Arzneimitteln, die Aliskiren enthalten, Patienten mit Diabetes oder einer mäßig bis stark eingeschränkten Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel durch hochdosierte Diuretikabehandlung, salzarme Kost, Durchfall oder Erbrechen kann eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis, auftreten. Solche Zustände sollten vor Gabe von Irbesartan Helm ausgeglichen werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Irbesartan Helm nicht belegt ist, ist ein ähnlicher Effekt mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zu erwarten.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation

Wenn Irbesartan Helm Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium- und -kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Irbesartan Helm bei Patienten kurz nach Nierentransplantation vor.

Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung

In der Studie an Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung war die Wirkung von Irbesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse nicht in allen Untergruppen konstant. Sie erschien insbesondere bei Frauen und Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger günstig (siehe Abschnitt 5.1).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Eine duale Blockade des RAAS durch die Kombination von Aprovel mit Aliskiren wird nicht empfohlen, da ein erhöhtes Risiko für Hypotension, Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion besteht. Die Anwendung von Aprovel in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus oder einer eingeschränkten Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperkaliämie

Wie mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann während der Behandlung mit Irbesartan Helm eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, manifester Proteinurie aufgrund einer diabetischen Nierenerkrankung und/oder Herzinsuffizienz. Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Blutkaliumspiegels empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Irbesartan Helm wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder

obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Irbesartan Helm nicht empfohlen.

Allgemein

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenkrankheit einschließlich einer Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen. Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, kommt es bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe unter Irbesartan und den anderen Angiotensin-Antagonisten anscheinend zu einer geringeren Senkung des Blutdruckes als bei Kaukasiern. Dies ist wahrscheinlich auf das häufigere Vorkommen eines Niedrig-Renin-Status bei der schwarzen hypertensiven Bevölkerung zurückzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Irbesartan wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren untersucht, die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendung auf Kinder auszuweiten, bis weitere Daten verfügbar werden (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika und andere Antihypertonika

Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan verstärken; dennoch wurde Irbesartan Helm problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie Betablockern, Kalziumantagonisten mit langer Wirksamkeit und Thiaziddiuretika verabreicht. Eine Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Irbesartan Helm zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die Aliskiren enthalten

Die Kombination von Aprovel mit Arzneimitteln, die Aliskiren enthalten, ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes mellitus oder einer mäßig bis stark eingeschränkten Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <60 ml/min/1,73 m²) und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen.

Kaliumsubstitution und kaliumsparende Diuretika

Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels (z.B. Heparin) verursachen können, kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen, wie die Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, zeigt, und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithium

Ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und deren Toxizität wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern berichtet. Für Irbesartan wurden ähnliche Wirkungen bisher sehr selten berichtet. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich die Kombination als notwendig herausstellt, wird eine sorgfältige Kontrolle der Serumlithiumspiegel empfohlen.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs)

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln [d.h. selektiven COX-2Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSAIDS] verabreicht werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender stark eingeschränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

Weitere Angaben zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Irbesartan

In klinischen Studien wurde die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht durch Hydrochlorothiazid beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Maße durch Glukuronidierung metabolisiert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Irbesartan und Warfarin, einem Medikament, das durch CYP2C9 metabolisiert wird, wurde keine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung beobachtet. Die Auswirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht evaluiert. Die Pharmakokinetik von Digoxin wurde durch die gemeinsame Verabreichung mit Irbesartan nicht verändert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Irbesartan Helm in der Stillzeit vorliegen, wird Irbesartan Helm nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten von Ratten zeigten, dass Irbesartan oder seine Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Fertilität

Irbesartan hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von behandelten Ratten und auf deren Nachkommen, selbst wenn es in so hohen Dosierungen gegeben wurde, dass erste Anzeichen parentaler Toxizität auftraten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Irbesartan diese Fähigkeit beeinflusst. Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen oder Maschinen sollte beachtet werden, dass während der Behandlung Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

In placebokontrollierten klinischen Prüfungen bei Patienten mit Hypertonie unterschied sich die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Irbesartan- (56,2 %) und der Placebo-Gruppe (56,5 %) nicht. Bei den mit Irbesartan behandelten Patienten kam es weniger häufig zum Absetzen der Therapie wegen klinischer oder laborchemischer unerwünschter Wirkungen (3,3 %) als bei den mit Placebo behandelten Patienten (4,5 %). Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen war unabhängig von Dosis (im empfohlenen Dosisbereich), Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Dauer der Behandlung.

Bei diabetischen, hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion wurden orthostatischer Schwindel und orthostatische Hypotonie bei 0,5 % der Patienten (d.h. gelegentlich) berichtet, aber häufiger als in der Placebo-Gruppe.

Die folgende Tabelle zeigt die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Studien berichtet wurden, in denen 1.965 hypertensive Patienten mit Irbesartan behandelt wurden. Begriffe, die mit einem Stern (*) versehen sind, beziehen sich auf unerwünschte Reaktionen, die zusätzlich bei > 2 % der diabetischen, hypertensiven Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie und häufiger als in der Placebo-Gruppe auftraten.

Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist nach den folgenden Kriterien definiert:

(> 1/10)

(> 1/100, < 1/10)

(> 1/1.000, < 1/100)

(> 1/10.000, < 1/1.000)

(< 1/10.000)

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:    Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödeme, Hautausschlag,

Urticaria

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt:    Hyperkaliämie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Schwindel, orthostatischer Schwindel*

Nicht bekannt:    Vertigo, Kopfschmerzen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Nicht bekannt:    Tinnitus

Herzerkrankunsen Gelegentlich:    Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Häufig:    orthostatische Hypotonie*

Gelegentlich:    Hitzegefühl

Erkrankungen der Atemwese, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:    Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:    Übelkeit/Erbrechen

Gelegentlich:    Durchfall,    Dyspepsie/Sodbrennen

Nicht bekannt:    Störung des Geschmacksempfindens (Dysgeusie)

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich:    Ikterus

Nicht bekannt:    Hepatitis, abnormale Leberfunktion

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt:    leukozytoklastische Vaskulitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig:    muskuloskelettale Schmerzen*

Nicht bekannt:    Arthralgie, Myalgie (in manchen Fällen in Verbindung mit erhöhten Plasma

Kreatininkinase-Werten), Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Nieren undHarnwege

Nicht bekannt:    Nierenfunktionsstörungen einschließlich Fälle von Nierenversagen bei

Risikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:    sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig:    Erschöpfung

Gelegentlich:    Brustschmerzen

Untersuchungen

Sehr häufig:    Hyperkaliämie* trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan

behandelt wurden, als unter Placebo. Bei diabetischen hypertensiven Patienten mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat Hyperkaliämie (> 5,5 mEq/l) bei 29,4 % der Patienten in der 300-mg-Irbesartan-Gruppe und bei 22 % der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Bei diabetischen hypertensiven Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat Hyperkaliämie (> 5,5 mEq/l) bei 46,3 % (d.h. sehr häufig) der Patienten in der Irbesartan-Gruppe bzw.    bei 26,3 % der Patienten in    der Placebo-Gruppe    auf.

Häufig:    Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase    wurde häufig    beobachtet bei

Patienten, die mit Irbesartan behandelt wurden (1,7 %). Dieser Anstieg war in keinem Fall mit nachweisbaren, klinisch relevanten muskuloskelettalen Ereignissen assoziiert.

Bei 1,7 % der hypertensiven Patienten mit fortgeschrittener diabetischer Nephropathie, die mit Irbesartan behandelt wurden, wurde eine Abnahme des Hämoglobins*, die klinisch nicht relevant war, beobachtet.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten Studie, in die 318 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen waren, traten in der dreiwöchigen Doppelblindphase die folgenden Nebenwirkungen auf: Kopfschmerzen (7,9 %), Hypotonie (2,2 %), Schwindel (1,9 %) und Husten (0,9 %). Die häufigsten auffälligen Laborwerte in der 26-wöchigen unverblindeten Phase dieser Studie waren ein Anstieg des Serumkreatinins (bei 6,5 % der Kinder) und erhöhte CK-Werte (bei 2 % der Kinder).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Behandlung von Erwachsenen mit Dosen von bis zu 900 mg/Tag über 8 Wochen ergab keine schweren Unverträglichkeiten.

Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind vermutlich Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte nach Überdosierung eine Bradykardie auftreten. Es liegen keine Angaben über die Behandlung einer Überdosierung mit Irbesartan Helm vor.

Der Patient sollte sorgfältig überwacht und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Empfohlen wird u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Die Verabreichung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen sein. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein.

ATC-Code: C09CA04.

Wirkmechanismus

Irbesartan ist ein potenter, oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptorantagonist (Typ AT1). Es blockiert vermutlich alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1-)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin-II-Spiegels sowie zum Abfall der Plasmaaldosteronkonzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II), ein Enzym, das Angiotensin II bildet und Bradykinin zu inaktiven Metaboliten abbaut, nicht. Irbesartan ist ohne vorhergehende metabolische Umwandlung wirksam.

Klinische Wirksamkeit:

Hypertonie

Irbesartan senkt den Blutdruck, wobei die Herzfrequenz nur minimal verändert wird. Der Blutdruckabfall ist bei einer 1 x täglichen Dosierung dosisabhängig, erreicht jedoch gewöhnlich bei Dosierungen über 300 mg ein Plateau. Eine Dosierung von 150-300 mg ein Mal täglich senkt den Blutdruck im Liegen und im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (d.h. 24 Stunden nach Verabreichung) um durchschnittlich 8-13/5-8 mmHg (systolisch/diastolisch) mehr als Placebo. Der maximale Blutdruckabfall wird 3 bis 6 Stunden nach Verabreichung erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt bleibt über mindestens 24 Stunden erhalten. Im empfohlenen Dosisbereich betrug der Blutdruckabfall nach 24 Stunden noch 60-70 % der maximalen Abnahme der systolischen und diastolischen Werte. Eine 1 x tägliche Gabe von 150 mg führte zu ähnlichen minimalen Blutspiegeln und mittlerer 24-Stunden-Wirkung wie die gleiche Tagesdosis, verteilt auf 2 Einzelgaben.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nachweisbar, die maximale Wirkung ist 4-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Der antihypertensive Effekt bleibt bei Langzeitbehandlung erhalten. Nach Absetzen der Therapie erreicht der Blutdruck allmählich wieder die Ausgangswerte. Ein "Rebound-Hochdruck" wurde nicht beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Thiaziddiuretika ist additiv. Bei Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden kann, führt die zusätzliche Verabreichung einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zu einer weiteren Blutdrucksenkung um 7-10/3-6 mmHg (systolisch/diastolisch) zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels (nach Bereinigung um den Placeboeffekt). Die Wirksamkeit von Irbesartan wird durch Alter und Geschlecht nicht beeinflusst. Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, sprechen hypertensive Patienten mit dunkler Hautfarbe weniger auf eine Irbesartan-Monotherapie an. Wenn Irbesartan in Kombination mit einer niedrigen Dosis Hydrochlorothiazid (z.B. 12,5 mg pro Tag) verabreicht wird, ist der antihypertensive Effekt bei Patienten mit dunkler Hautfarbe mit dem bei weißen Patienten vergleichbar. Es zeigt sich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Blutharnsäurespiegel oder die renale Harnsäureausscheidung.

Kinder und Jugendliche

Die blutdrucksenkende Wirkung von 0,5 mg/kg (niedrige Dosis), 1,5 mg/kg (mittlere Dosis) und 4,5 mg/kg (hohe Dosis, jeweils hochtitriert) Irbesartan wurde bei 318 hypertensiven oder hypertoniegefährdeten (Diabetes oder Hypertonie in der Familien-Anamnese) Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren über einen Zeitraum von 3 Wochen untersucht. Am Ende der 3 Wochen betrug die durchschnittliche Blutdrucksenkung bezogen auf den Ausgangswert [angegeben als primärer Wirksamkeitsparameter systolischer Blutdruck (SBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels] 11,7 mmHg (niedrige Dosis), 9,3 mmHg (mittlere Dosis) und 13,2 mmHg (hohe Dosis). Zwischen diesen Dosierungen war kein signifikanter Unterschied zu beobachten. Die adjustierten mittleren Änderungen des diastolischen Blutdrucks (DBD) im Sitzen zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels betrugen 3,8 mmHg (niedrige Dosis), 3,2 mmHg (mittlere Dosis) und 5,6 mmHg (hohe Dosis). In der nachfolgenden zweiwöchigen Phase, in der die Patienten erneut randomisiert einer Wirkstoffoder Placebo-Gruppe zugeteilt wurden, stieg in der Placebo-Gruppe der SBD um 2,4 mmHg und der DBD um 2,0 mmHg an. Im Gegensatz dazu änderte sich der SBD um +0,1 mmHg und der DBD um -0,3 mmHg bei den Patienten, die unterschiedliche Dosen Irbesartan erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit Nierenerkrankung

Die Irbesartan-Studie zur diabetischen Nephropathie (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) zeigt, dass Irbesartan das Fortschreiten einer Nierenerkrankung bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und manifester Proteinurie vermindert. IDNT war eine doppelblinde, kontrollierte Morbiditäts- und Mortalitätsstudie, in der Irbesartan, Amlodipin und Placebo verglichen wurden. An 1.715 Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes, Proteinurie > 900 mg/Tag und Serumkreatinin zwischen 1,0 und 3,0 mg/dl wurden die Langzeitwirkungen (durchschnittlich 2,6 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten der Nierenerkrankung und die Gesamtmortalität untersucht. Die Patienten wurden nach Verträglichkeit von 75 mg auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg Irbesartan, von 2,5 mg auf 10 mg Amlodipin oder Placebo titriert. Patienten aus allen Behandlungsgruppen erhielten üblicherweise 2 bis 4 blutdrucksenkende Wirkstoffe (z.B. Diuretika, Betablocker, Alphablocker), um einen vorab definierten Zielblutdruck von < 135/85 mmHg oder eine Verringerung des systolischen Drucks um 10 mmHg zu erreichen, falls der Ausgangswert > 160 mmHg betrug. 60 % der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten diesen Zielblutdruck gegenüber 76 % der Irbesartan-Gruppe bzw. 78 % der Amlodipin-Gruppe. Irbesartan senkte signifikant das relative Risiko des kombinierten primären Endpunktes Verdopplung des Serumkreatinins, terminale Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) oder Gesamtmortalität. Ungefähr 33 % der Patienten aus der Irbesartan-Gruppe erreichten den kombinierten primären renalen Endpunkt verglichen mit 39 % in der Placebo-Gruppe bzw. 41 % in der Amlodipin-Gruppe [20 % relative Risikoreduktion vs. Placebo (p = 0,024) und 23 % relative Risikoreduktion verglichen mit Amlodipin (p = 0,006)]. Bei der Analyse der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes wurde keine Wirkung auf die Gesamtmortalität, jedoch ein positiver Trend zu Gunsten der Reduktion terminaler Nierenerkrankung und eine signifikante Reduktion bei der Verdopplung des Serumkreatinins festgestellt.

Untergruppen, bestehend aus Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Alter, Dauer des Diabetes, Ausgangsblutdruck, Serumkreatinin und Albumin-Ausscheidungsrate, wurden in Hinblick auf die Wirkung der Behandlung untersucht. In der Untergruppe der Frauen und der Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit 32 % bzw. 26 % der gesamten Studienpopulation vertreten waren, gab es keinen klaren renalen Nutzen, obwohl die Konfidenzintervalle dies nicht ausschließen. Obwohl bei Frauen eine erhöhte und bei Männern eine verminderte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt in der Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Placebo basierenden Behandlung festgestellt wurde, gab es in Hinblick auf den sekundären Endpunkt der tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignisse keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen der Gesamtpopulation. Während die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz in der Gesamtpopulation verringert werden konnte, wurde bei Frauen in der Irbesartan-Gruppe im Vergleich zur auf Amlodipin basierenden Behandlung eine erhöhte Inzidenz von nicht tödlich verlaufendem Myokardinfarkt und Schlaganfall festgestellt. Jedoch konnte für diesen Befund bei Frauen keine ausreichende Erklärung gefunden werden.

Die Studie zur “Wirkung von Irbesartan auf Mikroalbuminurie bei Hypertoniepatienten mit Diabetes mellitus Typ-2 (IRMA 2)” zeigt, dass 300 mg Irbesartan bei Patienten mit Mikroalbuminurie das Fortschreiten zu manifester Proteinurie verzögert. IRMA 2 war eine placebokontrollierte, doppelblinde Morbiditätsstudie an 590 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Mikroalbuminurie (30-300 mg/Tag) und normaler Nierenfunktion (Serumkreatinin < 1,5 mg/dl bei Männern und < 1,1 mg/dl bei Frauen). Die Studie untersuchte die Langzeitwirkungen (2 Jahre) von Irbesartan auf das Fortschreiten zu klinischer (manifester) Proteinurie [Urin-Albumin-Ausscheidungsrate (UAER) > 300 mg/Tag und einen UAER-Anstieg von mindestens 30 % über den Ausgangswert]. Der festgelegte Zielblutdruck war < 135/85 mmHg. Zusätzliche antihypertensive Wirkstoffe (außer ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Dihydropyridin-Kalzium-Blocker) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Während in allen Behandlungsgruppen ähnliche Blutdruckwerte erreicht wurden, erreichten weniger Patienten aus der 300 mg-Irbesartan-Gruppe den Endpunkt manifeste Proteinurie (5,2 %) als in der Placebo-Gruppe (14,9 %) oder in der 150 mg-Irbesartan-Gruppe (9,7 %), was eine relative Risikoreduktion von 70 % vs. Placebo (p = 0,0004) zu Gunsten der höheren Dosis darstellt. In den ersten drei Monaten der Behandlung wurde keine gleichzeitige Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) beobachtet. Die Verlangsamung der Progression zur klinischen Proteinurie war bereits nach drei Monaten deutlich und hielt über den Zeitraum von 2 Jahren hinweg an. Regression zur Normoalbuminurie (< 30 mg/Tag) trat in der Irbesartan-300-mg-Gruppe häufiger (34 %) auf als in der Placebo-Gruppe (21 %).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach oraler Verabreichung wird Irbesartan gut resorbiert mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 60-80 %. Die gleichzeitige Zufuhr von Nahrungsmitteln beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht signifikant. Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 96 %, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist vernachlässigbar. Das Verteilungsvolumen beträgt 53-93 Liter. Nach

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oraler oder intravenöser Verabreichung von C-Irbesartan gehen 80-85 % der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird in der Leber durch Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit im Blut ist Irbesartanglukuronid (ca. 6 %). In v/tro-Studien zeigen, dass Irbesartan überwiegend durch das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird; das Isoenzym CYP3A4 hat einen vernachlässigbaren Effekt.

Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg (das ist doppelt so hoch wie die empfohlene Maximaldosis) beobachtet; der zu Grunde liegende Mechanismus ist unbekannt. Die Spitzenkonzentrationen im Blutplasma werden 1,5-2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance beträgt 157176 bzw. 3-3,5 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11-15 Stunden.

Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1 x täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Gabe wird nur eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (< 20 %) im Blutplasma beobachtet. In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ebenso waren bei älteren Probanden (> 65 Jahre) die AUC- und C_max -Werte etwas höher als bei jungen Probanden (18-40 Jahre).

Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Biotransformation und Elimination

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren

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ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von C-Irbesartan werden etwa 20 % der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

K/nder und Jugendl/che

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Irbesartan wurden an 23 hypertensiven Kindern nach einfacher und wiederholter Gabe von Irbesartan (2 mg/kg) bis zu einer maximalen täglichen Dosis von 150 mg über 4 Wochen untersucht. Von diesen 23 Kindern konnten 21 (12 Kinder über 12 Jahre, 9 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren) für einen Vergleich der Pharmakokinetik mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von Erwachsenen berücksichtigt werden. Die Werte für C_max, AUC und Ausscheidungsrate waren vergleichbar zu den Werten bei erwachsenen Patienten, die 150 mg Irbesartan pro Tag erhielten. Eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (18 %) im Plasma wurde nach wiederholter 1 x täglicher Gabe beobachtet.

E/ngeschränkte N/erenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert.

Studien bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei klinisch relevanten Dosen gibt es keine Hinweise auf eine anomale systemische Toxizität oder Toxizität am Zielorgan. In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Irbesartan (> 250 mg/kg/Tag bei Ratten und > 100 mg/kg/Tag bei Makaken) eine Reduzierung der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Bei sehr hohen Dosen (> 500 mg/kg/Tag) verursachte Irbesartan bei Ratten und Makaken degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Hyperplasie, Basophilie der Tubuli, erhöhte Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin); dies ist vermutlich die Folge des blutdrucksenkenden Effektes des Arzneimittels, welcher zu einer verminderten renalen Perfusion führt. Außerdem verursachte Irbesartan eine Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei > 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei > 10 mg/kg/Tag). Es wurde angenommen, dass alle diese Veränderungen auf die pharmakologischen Wirkungen von Irbesartan zurückzuführen waren. Im therapeutischen Dosisbereich von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.

Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene, klastogene oder kanzerogene Wirkung.

Untersuchungen bei Tieren mit Irbesartan zeigten reversible toxische Wirkungen (Vergrößerung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) bei Föten von Ratten, die sich nach der Geburt zurückbildeten. Bei Kaninchen wurden nach Dosen, die zu einer deutlichen Toxizität beim Muttertier, einschließlich Tod des Tieres, führten, Aborte und Resorption in der Frühphase festgestellt. Bei Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350)

Polyvinylalkohol, partiell hydrolysiert Talkum

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses PV C/PVDC/Aluminium-Blister.

Packungsgrößen:

7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100; Filmtabletten.

50 x 1 und 56 x 1 in perforierten Einzeldosis-Blistern; Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Helm AG

Nordkanalstrasse 28 20097 Hamburg

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

81552.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

29.06.2012

10.    STAND DER INFORMATION

12.2013

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