Irinotecan Hcl-Ratiopharm 20 Mg/ Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Irinotecan HCl-ratiopharm 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Das Konzentrat enthält 20 mg/ml Irinotecanhydrochlorid 3 H2O (entsprechend 17,33 mg/ml Irinotecan).
Jede Durchstechflasche enthält 40 mg oder 100 mg oder 500 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Irinotecan HCl-ratiopharm ist eine klare gelbe Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Irinotecan HCl-ratiopharm wird zur Behandlung von metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs angewendet:
- in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei erwachsenen Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung
- als Monotherapie bei erwachsenen Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem 5-Fluorouracil enthaltenden Regime nicht angesprochen haben.
In Kombination mit Cetuximab wird Irinotecan HCl-ratiopharm bei erwachsenen Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-exprimierendem, metastasiertem Dickdarm-/Mastdarmkrebs mit KRAS-Wildtyp angewendet, deren metastasierte Erkrankung nicht vorbehandelt ist oder die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr ansprechen (siehe Abschnitt 5.1).
In Kombination mit Bevacizumab, 5-Fluorouracil und Folinsäure wird Irinotecan HCl-ratiopharm als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.
In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan HCl-ratiopharm als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Nur für Erwachsene.
Die Irinotecan-Infusionslösung soll in die periphere oder zentrale Vene infundiert werden.
Empfohlene Dosierung
Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten):
Die empfohlene Dosierung für Irinotecanhydrochlorid 3 H2O beträgt 350 mg/m2 Körperoberfläche (KO), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten im Abstand von jeweils drei Wochen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 6.6).
Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten):
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure wurden mit dem folgenden Regime ermittelt (siehe auch Abschnitt 5.1):
- Irinotecan mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) alle zwei Wochen.
Die empfohlene Dosierung für Irinotecanhydrochlorid 3 H2O beträgt 180 mg/m2 Körperoberfläche, einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.
Über Dosierung und Anwendungsweise einer begleitenden Therapie mit Cetuximab informieren Sie sich bitte in der Produktinformation dieses Arzneimittels.
Üblicherweise wird hierbei für Irinotecan die gleiche Dosierung angewendet wie in den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes. Irinotecan darf frühestens eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.
Über Dosierung und Anwendungsweise von Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.
Über Dosierung und Anwendungsweise der Capecitabin-Kombination beachten Sie bitte Abschnitt 5.1 und informieren Sie sich in den entsprechenden Abschnitten der Fachinformation von Capecitabin.
Dosisanpassung
Irinotecan sollte nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen, Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.
Bei Beginn eines nachfolgenden Therapiezyklus sollte die Dosis von Irinotecan und falls nötig, von 5-Fluorouracil, gemäß dem schwersten Grad an Nebenwirkungen, die im vorausgegangenen Therapiezyklus beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.
Falls angebracht, sollte für die folgenden Nebenwirkungen eine 15 bis 20%ige Dosisreduktion von Irinotecan und/oder 5-Fluorouracil durchgeführt werden:
- Hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4, fiebrige Neutropenie (Neutropenie Grad 3 bis 4 und Fieber Grad 2 bis 4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4)),
- Nicht hämatologische Nebenwirkungen (Grad 3 bis 4).
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Bevacizumab in der Kombinationstherapie mit Irinotecan + 5-FU/FS müssen entsprechend der Fachinformation von Bevacizumab berücksichtigt werden.
Nach den Angaben in der Fachinformation von Capecitabin wird bei einer Kombination mit Capecitabin bei Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin auf zweimal täglich 800 mg/m2 empfohlen. Informieren Sie sich in der Fachinformation von Capecitabin auch über die dort aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen bei Kombinationsregimen.
Behandlungsdauer
Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Patienten mit verminderter Leberfunktion
Monotherapie
Bei Patienten mit WHO-Performance Status < 2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan nach dem Bilirubinspiegel, sofern dieser das 3-Fache des oberen Normalwertes nicht überschreitet. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von größer 50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe auch 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren.
- Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecanhydrochlorid 3 H2O 350 mg/m2
- Bei Patienten mit einem Bilirubinwert zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecanhydrochlorid 3 H2O 200 mg/m2
- Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes sollten nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Kombinationstherapie
Es liegen keine Daten für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
Patienten mit verminderter Nierenfunktion
Irinotecan wird nicht empfohlen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion, da mit dieser Patientengruppe keine klinischen Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden. Jedoch sollte die Dosierung in dieser Patientengruppe wegen häufigerem Auftreten der Verminderung biologischer Funktionen sorgfältig angepasst werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)
- Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Irinotecanhydrochlorid 3 H2O oder einem der sonstigen Bestandteile von Irinotecan HCl-ratiopharm
- Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
- Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4)
- Schwere Störung der Knochenmarkfunktion
- WHO-Performance-Status > 2
- Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5)
Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin informieren Sie sich bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Irinotecan sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen.
Aufgrund der Art und der Inzidenz des Auftretens von Nebenwirkungen sollte Irinotecan in folgenden Fällen nur nach Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie angewandt werden:
- Bei Patienten mit Risikofaktoren, insbesondere bei WHO-Performance-Status = 2
- In seltenen Fällen, in denen eine mangelnde Befolgung der Ratschläge bezüglich des Umgangs mit unerwünschten Ereignissen (sofortige und andauernde antidiarrhoische Behandlung zusammen mit Einnahme großer Flüssigkeitsmengen bei Einsetzen einer verzögerten Diarrhö) abzusehen ist, wird eine strikte stationäre Überwachung des Patienten empfohlen.
Als Monotherapie wird Irinotecan in der Regel im Abstand von jeweils drei Wochen verordnet.
Jedoch kann bei Patienten, die engmaschigerer Kontrollen bedürfen oder die ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, ein wöchentliches Therapieregime in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Verzögert einsetzende Diarrhö
Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert eintretenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, aufmerksam zu machen. Der durchschnittliche Zeitpunkt des Auftretens des ersten flüssigen Stuhlgangs war bei der Monotherapie der 5. Tag nach einer Infusion mit Irinotecan. Beim Auftreten einer Diarrhö sollten die Patienten umgehend ihren Arzt informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.
Zum Patientenkreis mit erhöhtem Diarrhö-Risiko gehören solche mit vorangegangener Strahlenbehandlung des Abdomens/Beckens, mit vorhandener Hyperleukozytose, solche mit einem Performance-Status von > 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, besonders bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.
Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen Flüssigkeit mit Elektrolyten zu trinken. Eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden.
Diese antidiarrhoische Therapie wird von der Einrichtung verordnet, die Irinotecan verabreicht hat.
Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, sodass sie mit der Behandlung der Diarrhö unmittelbar bei deren Auftreten beginnen können. Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt bzw. die Krankenhausabteilung, die Irinotecan verabreicht hat, über das Auftreten der Diarrhö informieren.
Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid (4 mg als Startdosis, dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung sollte bis 12 Stunden nach Auftreten des letzten flüssigen Stuhls beibehalten und nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid keinesfalls in dieser Dosierung länger als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden. Die Therapie mit Loperamid sollte nicht weniger als 12 Stunden betragen.
Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Breitbandantibiotika erfolgen, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3) auftritt.
Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Behandlung der Diarrhö empfohlen:
- falls Diarrhö in Verbindung mit Fieber auftritt
- beim Auftreten einer schweren Diarrhö (erfordert intravenöse Rehydratation)
- falls eine Diarrhö nach entsprechender Hochdosis-Loperamid-Therapie über 48 Stunden anhält.
Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen es in vorangegangenen Behandlungszyklen zu einer verzögerten Diarrhö kam.
Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosisreduktion bei den nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)
Es wird empfohlen, während der Irinotecan-Behandlung einmal wöchentlich das Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die Patienten sollten über das Risiko der Neutropenie und die Bedeutung von Fieber aufgeklärt werden. Fieberhafte Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophile < 1.000 Zellen/mm3) ist dringend mit intravenös zu verabreichenden Breitbandantibiotika im Krankenhaus zu behandeln.
Bei Patienten, die an schweren hämatologischen Nebenwirkungen litten, wird bei nachfolgenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und Hämatotoxizität. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö sollte das komplette Blutbild kontrolliert werden.
Verminderte Leberfunktion
Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit Bilirubinspiegeln zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe auch 5.2), wodurch das hämatotoxische Risiko erhöht ist. Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild wöchentlich zu kontrollieren. Irinotecan darf nicht bei Patienten eingesetzt werden, deren Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes liegen (siehe Abschnitt 4.3).
Übelkeit und Erbrechen
Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig berichtet worden. Patienten mit Erbrechen im Zusammenhang mit verzögerter Diarrhö sollten so schnell wie möglich stationär behandelt werden.
Akutes cholinerges Syndrom
Beim Auftreten eines akuten cholinergen Syndroms (definiert als früh einsetzende Diarrhö und andere Anzeichen und Symptomen wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Myosis und erhöhter Speichelfluss) sollte Atropinsulfat (0,25 mg subkutan), falls klinisch nicht kontraindiziert, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten mit akutem schweren cholinergen Syndrom in der Anamnese wird die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat zusammen mit nachfolgenden Dosen von Irinotecan empfohlen.
Respiratorische Funktionsstörungen
Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten auf. Interstitielle Lungenerkrankungen können letal enden. Risikofaktoren, die mit der Entstehung von interstitiellen Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden können, umfassen den Einsatz von lungentoxischen Arzneimitteln, Strahlenbehandlung und koloniestimulierenden Faktoren. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.
Extravasation
Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um Extravasation zu vermeiden. Auch die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfohlen.
Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere eingeschränkter Leberfunktion, sollte die Dosierung bei älteren Patienten vorsichtig angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).
Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
Solange der Darmverschluss nicht beseitigt ist, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In dieser Gruppe wurden keine klinischen Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Herzerkrankungen
Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z.
B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.
Effekte von Immunsupressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
Die Anwendung von Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe bei Patienten, die durch chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsuppressiert sind, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten vermieden werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.
Sonstiges
Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen, oder an Sepsis litten.
Während der Behandlung und mindestens drei Monate lang nach Therapieende sind kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen.
Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und starken Inhibitoren (z. B. Ketokonazol) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile
Irinotecan HCl-ratiopharm enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Irinotecan HCl-ratiopharm nicht anwenden.
Irinotecan HCl-ratiopharm enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und Myotonolytika kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Wirkung aufweist, könnten Arzneimittel mit AnticholinesteraseWirkung die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockierung von nicht depolarisierenden Medikamenten antagonisieren.
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-induzierenden Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Zusätzlich zur Induktion von Cytochrom-P450-3A-Enzymen könnten auch eine verstärkte Glukuronidierung und erhöhte biliäre Ausscheidung bei der verminderten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.
Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol zu einer Verringerung der AUC von APC um 87 % führt und zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 109 %, verglichen mit einer Gabe von Irinotecan ohne gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen den Cytochrom-P450-3A4-abhängigen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen (z. B. Ketoconazol) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin). Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit einem Inhibitor bzw. Induktor dieses Stoffwechselweges kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurde, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 %.
Johanniskraut erniedrigt den Plasmaspiegel von SN-38 und sollte deshalb nicht zusammen mit Irinotecan angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure bei einer Kombinationstherapie verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.
Atazanavir-Sulfat. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel beachten.
Häufige Interaktionen aller Zytotoxika:
Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind, wird eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist begründet durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-K-Antagonisten, durch die hohe intra-individuelle Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen Antikoagulantien und Chemotherapeutika gegen Krebs.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
- Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
- Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer, möglicherweise tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsuppressiert sind.
Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)
- Phenytoin: Risiko der Exacerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter degestiver Phenytoin-Absorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, oder Risiko einer Toxizitätserhöhung durch erhöhten hepatischen Phenytoin-Metabolismus.
Zu beachtende gleichzeitige Anwendung
- Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.
In einer Studie (AVF2107g) waren die Irinotecan-Konzentrationen von Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS (125 mg/m2 Irinotecan, 500 mg/m2 5-FU und 20 mg/m2 von Leucovorin, verabreicht in wiederholten 6-Wochen-Zyklen, bestehend aus wöchentlicher Behandlung für 4 Wochen, gefolgt von einem 2-Wochen-Rest) alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten, vergleichbar. In einer Untergruppe der Patienten (ca. 30 pro Behandlungsarm) wurde die Konzentration von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, untersucht. Im Vergleich zu Irinotecan/5FU/FS alleine war die Konzentration von SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher. Wegen der hohen interindividuellen Variabilität unter den Patienten und der begrenzten Fallzahl ist es unklar, ob der beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf das Bevacizumab zurückzuführen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Diarrhö (Grad 3/4) und Leukopenie trat im Bevacizumab-Arm auf. Bei den Patienten, die Irinotecan/5FU/FS zusammen mit Bevacizumab erhielten, wurde häufiger über eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet.
Bei den Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine schwere Diarrhö, eine Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecan-Dosis, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen. Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher Irinotecan HCl-ratiopharm während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat bzw. 3 Monate nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Fertilität
Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Bei säugenden Ratten wurde C14-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Folglich besteht ein Nebenwirkungspotenzial für gestillte Kinder. Das Stillen muss deshalb für die Dauer der Irinotecan-Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Patienten sollten vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen gewarnt werden, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan HCl-ratiopharm auftreten können, und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte ausschließlich in der Fachinformation.
Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.
Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:
Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.
Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale Ischämie/Herzinfarkt.
Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.
Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Capecitabin.
Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:
Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.
Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.
Über Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan zurückzuführen sind, wurde von 765 Patienten berichtet, die bei der Monotherapie mit der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 KO behandelt wurden, und von 145 Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m2 KO behandelt wurden.
Gastrointestinale Beschwerden
Verzögert einsetzende Diarrhö
Diarrhö (bei Auftreten nach mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) stellt eine dosisbegrenzende Toxizität von Irinotecan dar.
Monotherapie
Schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.
Kombinationstherapie
Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf.
Gelegentlich wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile).
Übelkeit und Erbrechen
Bei der Monotherapie waren Übelkeit und Erbrechen bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.
Bei der Kombinationstherapie wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.
Dehydratation
Es wurde über Fälle von Dehydratation, gewöhnlich in Verbindung mit Diarrhö und/oder Erbrechen, berichtet.
Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen litten.
Andere gastrointestinale Beschwerden
Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde bei weniger als 10 % der Patienten bei der Monotherapie und bei 3,4 % der Patienten bei der Kombinationstherapie beobachtet.
Gelegentlich wurde über Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder gastrointestinalen Blutungen und selten über Fälle von Kolitis, einschließlich Typhlitis oder ischämischer und ulzerativer Kolitis berichtet. Es wurde über seltene Fälle von intestinalen Perforationen berichtet. Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis. Mit einer Irinotecan-Behandlung wurden seltene Fälle von symptomatischer oder asymptomatischer Pankreatitis in Verbindung gebracht.
Störungen des Blutsystems
Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des Neutrophilennadirs betrug 8 Tage bei der Mono- und der Kombinationstherapie.
Monotherapie
Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile <
500 Zellen/mm3). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter
1.000 Zellen/mm3 auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm3.
Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.
Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobachtet. Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.
Über Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).
Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen
< 50.000 Zellen/mm3 auf. Fast alle Patienten zeigten am Tag 22 eine Erholung.
Kombinationstherapie
Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophile
< 500 Zellen/mm3). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter
1.000 Zellen/mm3 auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm3.
Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.
Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobachtet. Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) im Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem Ausgang.
Über Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten
< 8 g/100 ml).
Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm3) beobachtet.
Nach Einführung des Produktes wurde über einen Fall peripherer Thrombozytopenie mit Thrombozytenantikörpern berichtet.
Infektionen und Infestationen
Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotension oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Sepsis litten.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Akutes cholinerges Syndrom
Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der Monotherapie und bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. Als wesentliche Symptome wurden eine früh einsetzende Diarrhö in Verbindung mit anderen Symptomen wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotension, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome traten während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan auf. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).
Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden. Fieber ohne Infektionen oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie und bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationstherapie auf.
Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden gelegentlich beobachtet.
Funktionsstörungen des Herzens
Ein Blutdruckanstieg während oder nach der Infusion wurde selten berichtet.
Respiratorische Funktionsstörungen
Unter der Therapie mit Irinotecan treten gelegentlich interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten auf. Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Dyspnoe berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Milde Hautreaktionen wurden gelegentlich beobachtet.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich wurden leichte allergische Reaktionen und selten anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
Es wurde über früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Parästhesien berichtet.
Laboruntersuchungen
Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monotherapie ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.
Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.
Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehende Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder der SGPT, SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % und 10 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Bei 0 %, 0 %, 0 % und 1 % der Patienten wurde vorübergehend Grad 3 beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.
Sehr selten wurde ein Anstieg der Amylase und/oder Lipase beobachtet. Selten wurden Hypokaliämien und Hyponatriämien berichtet, meist im Zusammenhang mit Diarrhö und Erbrechen.
Störungen des Nervensystems
Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatischer Topoisomerase-I-Hemmer. ATC-Code: L01XX19 Präklinische Daten
Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. In den meisten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich aktiver erwies als Irinotecan in gereinigter Topoisomerase I und für mehrere Tumorzelllinien von Mäusen und Menschen auch zytotoxischer ist als Irinotecan. Die Hemmung der DNA Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.
In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-GlycoproteinMDR nicht signifikant beeinflusst. Irinotecan und SN 38 zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien. Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite In-vivo-Antitumorwirkung gegen MausTumormodelle (PO3 Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C Mamma-Adenokarzinom,
C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1 Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-GlycoproteinMDR aufweisen (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388-Leukämien). Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.
Klinische Daten
Kombinationsbehandlung als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarmoder Mastdarmkrebs
Bei der Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil
Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Krebs durchgeführt. Die Patienten wurden entweder mit dem 2-wöchentlichen oder dem wöchentlichen Dosierungsregime behandelt (siehe Abschnitt 4.2). Am Tag 1 des 2-wöchentlichen Regimes wird Irinotecan mit 180 mg/m2 KO verabreicht. Dieser Gabe folgt eine Infusion mit Folinsäure (200 mg/m2 KO als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und mit 5-Fluorouracil (400 mg/m2 KO als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m2 KO als intravenöse Infusion über 22 Stunden). Am zweiten Tag wird die Gabe von Folinsäure und 5-Fluorouracil in derselben Dosierung wiederholt. Bei dem wöchentlichen Regime werden 80 mg/m2 KO Irinotecan verabreicht, es folgt eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m2 KO als intravenöse Infusion über zwei Stunden) und danach 5-Fluorouracil (2.300 mg/m2 KO als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.
Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 198 behandelten Patienten der Kombinationsstudie mit den oben beschriebenen zwei Dosierungsregimen ermittelt:
|
Kombinationsregime (n = 198) |
Wöchentlich (n = 50) |
Alle zwei Wochen (n = 148) | ||||
|
Irinotecan + 5FU/FS |
5FU/FS |
Irinotecan + 5FU/FS |
5FU/FS |
Irinotecan + 5FU/FS |
5FU/FS | |
|
Responsrate (%) p-Werte |
40,8* |
23,1* |
51,2* |
28,6* |
37,5* |
21,6* |
|
p < 0,001 |
p = 0,045 |
p = 0,005 | ||||
|
Mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Monate) p-Werte |
6,7 |
4,4 |
7,2 |
6,5 |
6,5 |
3,7 |
|
p < 0,001 |
NS |
p = 0,001 | ||||
|
Mittlere Res-ponsdauer (Monate) p-Werte |
9,3 |
8,8 |
8,9 |
6,7 |
9,3 |
9,5 |
|
NS |
p = 0,043 |
NS | ||||
|
Mittlere Respons-und Stabilisationsdauer (Monate) p-Werte |
8,6 |
6,2 |
8,3 |
6,7 |
8,5 |
5,6 |
|
p < 0,001 |
NS |
p = 0,003 | ||||
|
Mittlere Zeit bis zum Versagen der Behandlung (Monate) p-Werte |
5,3 |
3,8 |
5,4 |
5,0 |
5,1 |
3,0 |
|
p = 0,0014 |
NS |
p < 0,001 | ||||
|
Mittlere Gesamtüberlebenszeit (Monate) p-Werte |
16,8 |
14,0 |
19,2 |
14,1 |
15,6 |
13,0 |
|
p = 0,028 |
NS |
p = 0,041 | ||||
5FU : 5-Fluorouracil; FS : Folinsäure; NS : Nicht signifikant; * : Gemäß Analyse der per-Protokoll-Population
Im wöchentlichen Dosierungsregime trat schwere Diarrhö bei 44,4 % der Patienten in der Irinotecan-Kombinationsgruppe und bei 25,6 % in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe auf. Schwere Neutropenie (Neutrophile < 500 Zellen/mm3) trat bei 5,8 % der Patienten in der Irinotecan-Kombinationsgruppe und bei 2,4 % der Patienten in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe auf.
Zusätzlich war die mittlere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-Fluorouracil/Folinsäure-Behandlungsgruppe (p = 0,046).
Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens ermittelt. Eine definitive Verschlechterung trat in den Irinotecan-Behandlungsgruppen durchweg später ein. Die Entwicklung des Global health status/QoL scale (QL) (= Allgemeiner Gesundheitsstatus) verlief in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Obwohl nicht signifikant, zeigt dies eine Wirksamkeit der Irinotecan-Kombinationstherapie ohne Auswirkung auf Lebensqualität.
Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan + 5FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination Irinotecan + 5FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden. Diese wurden u. a. nach Alter, Geschlecht, dem Performance-Status, der Lokalisation des Primärtumors, der Anzahl betroffener Organe und der Dauer der metastasierten Erkrankung gebildet. Weitere Angaben entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Bevacizumab. Die Wirksamkeitsdaten der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
|
AVF2107g | ||
|
Arm 1 Irinotecan + 5FU/FS und Plazebo |
Arm 2 Irinotecan + 5FU/FS und Avastina | |
|
Patientenzahl |
411 |
402 |
|
Gesamtüberlebenszeit | ||
|
Median (Monate) |
15,6 |
20,3 |
|
95 % KI |
14,29 bis 16,99 |
18,46 bis 24,18 |
|
Hazard-Ratiob |
0,660 | |
|
P-Wert |
0,00004 | |
|
Progressionsfreie Überlebenszeit | ||
|
Median (Monate) |
6,2 |
10,6 |
|
Hazard-Ratio |
0,54 | |
|
P-Wert |
< 0,0001 | |
|
Gesamtansprechrate | ||
|
Rate (%) |
34,8 |
44,8 |
|
95 % KI |
30,2 bis 39,6 |
39,9 bis 49,8 |
|
P-Wert |
0,0036 | |
|
Responsdauer | ||
|
Median (Monate) |
7,1 |
10,4 |
|
Perzentile 25 bis 75 (Monate) |
4,7 bis 11,8 |
6,7 bis 15,0 |
a 5 mg/kg alle 2 Wochen b Im Vergleich zum Kontroll-Arm
Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab
EMR 62202-013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5FU/FS) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-
Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64
0/
%.
Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
|
Cetuximab |
FOLFIRI |
Cetuximab |
FOLFIRI | |
|
plus FOLFIRI |
plus FOLFIRI | |||
|
(n = 599) |
(n = 599) |
(n = 172) |
(n = 176) | |
|
ORR | ||||
|
% (95 % KI) |
46,9 (42,9; 51,0) |
38,7 (34,8; 42,8) |
59,3 (51,6; 66,7) |
43,2 (35,8; 50,9) |
|
p-Wert PFS |
0,0038 |
0,0025 | ||
|
Hazard Ratio (95% KI) |
0,85 (0,726; 0;998) |
0,68 (0,501; 0,934) | ||
|
p-Wert |
0,0479 |
0,0167 | ||
KI = Konfidenzinterval; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = objective response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben
Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin
Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m2 über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinationstherapie (n = 410) zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m2 an Tag 1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m2 an Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95 % KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).
Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m2 über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. 115 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m2 als Infusion über 30 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten am Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1.000 mg/m2 zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m2 als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat-Population 80 % für XELIRI plus Bevacizumab gegenüber 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab gegenüber 47 % bei XELIRI plus Bevacizumab.
Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs
Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine vorangegangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung ermittelt.
Phase III
|
Irinotecan versus supportive care |
Irinotecan versus 5-FU | |||||
|
Irinotecan |
Supportive |
Irinotecan |
5-FU | |||
|
care |
p-Werte |
p-Werte | ||||
|
n = 183 |
n = 90 |
n = 127 |
n = 129 | |||
|
Progressionsfreie | ||||||
|
Überlebensrate |
NE |
NE |
33,5* |
26,7 |
0,03 | |
|
nach 6 Monaten (%) | ||||||
|
Überlebensrate nach 12 Monaten |
36,2* |
13,8 |
0,0001 |
44,8* |
32,4 |
0,0351 |
|
(%) | ||||||
|
Mediane | ||||||
|
Überlebenszeit |
9,2* |
6,5 |
0,0001 |
10,8* |
8,5 |
0,0351 |
|
(Monate) | ||||||
NE : nicht ermittelt; * : Statistisch signifikante Differenz
Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt wurden, war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18 Wochen.
Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m2 KO als intravenöse Infusion über 90 Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125 mg/m2 KO behandelt wurden und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime, wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.
Bei der Kombinationstherapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecan-haltigen Zytostatikabehandlung
Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag ein Karnofsky-Index von > 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationstherapie.
EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.
IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei 138 Patienten untersucht.
Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
|
Studie |
N |
ORR |
DCR |
PFS (Monate) |
OS (Monate) | ||||
|
N (%) |
95 % KI |
N (%) |
95 % KI |
Median |
95 % KI |
Median |
95 % KI | ||
|
Cetuximab und Irinotecan | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
218 |
50 (22,9) |
17,5 bis 29,1 |
121 (55,5) |
48,6 bis 62,2 |
4,1 |
2,8 bis 4,3 |
8,6 |
7,6 bis 9,6 |
|
IMCL CP02- 9923 |
138 |
21 (15,2) |
9,7 bis 22,3 |
84 (60,9) |
52,2 bis 69,1 |
2,9 |
2,6 bis 4,1 |
8,4 |
7,2 bis 10,3 |
|
Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
111 |
12 (10,8) |
5,7 bis 18,1 |
36 (32,4) |
23,9 bis 42,0 |
1,5 |
1,4 bis 2,0 |
6,9 |
5,6 bis 9,1 |
KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabilem Krankeitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objective response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben)
In der Wirksamkeit war die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und dem progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91; p = 0,48).
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten
Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich beobachteten Toxizitätserscheinungen (z. B. Leukopenie und Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und Metabolit SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der Hämatotoxizität (Abnahme der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö und zwischen den AUC-Spiegeln von Irinotecan als auch von dessen aktiven Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.
Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität
Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung on SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert's-Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert's-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurde (> 150 mg/m2). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.
Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die normale angezeigte Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in Betracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle 3 Wochen 100 bis 750 mg/m2 als 30minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Eliminationsprofil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im Steady state (Vss) 157 l/m2. Die mittlere Plasmahalbwertszeit der ersten Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale Phase zeigte eine Halbwertzeit von 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertzeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 pg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 pgh/ml bzw. 451 ngh/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.
An 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der verabreichten Dosis ansteigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.
In vitro betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.
Untersuchungen mit 14C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden. Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:
- Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38,
SN-38 wird hauptsächlich durch Glukuronidierung und weiter durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis).
Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.
- Oxidativer Abbau durch Cytochrom P450 3A unter Öffnung des äußeren Piperidin-Rings, wodurch APC (ein Glutaminsäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen (siehe Abschnitt 4.5).
Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.
Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg/m2 zu einer vergleichbaren Exposition, wie eine Dosis von 350 mg/m2 bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-Zellen und in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.
Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m2 KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.
Einfach- und Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die wesentlichen toxischen Wirkungen wurden im hämatopoetischen und lymphatischen System gefunden. Bei Hunden wurde über verzögerte Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokaler Nekrose der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde ebenfalls bei Hunden beobachtet.
Die Intensität dieser Wirkungen war dosisabhängig und reversibel.
Reproduktion
Irinotecan war teratogen in Ratten und Kaninchen bei Dosen unterhalb der therapeutischen humanen Dosis. Bei Ratten zeigte sich, wenn die Elterntiere behandelt waren, bei den Jungtieren mit äußeren Fehlbildungen eine erniedrigte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht beobachtet. Bei schwangeren Ratten zeigte sich erniedrigtes Plazentagewicht und beim Nachwuchs erniedrigtes fötales Überleben und erhöhtes abnormales Verhalten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstige Bestandteile
Milchsäure Sorbitol (Ph. Eur.)
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure 37 % (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht bekannt.
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden außer mit denen, die im Abschnitt 6.6 genannt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor Öffnung der Durchstechflasche 2 Jahre
Nach dem Öffnen
Der Inhalt der Durchstechflasche sollte unmittelbar nach dem ersten Öffnen der Durchstechflasche verwendet werden.
Nach dem Verdünnen
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität des Arzneimittels nach seiner Verdünnung in den empfohlenen Infusionslösungen (siehe Abschnitt 6.6) wurde für 24 Stunden bei 15-25 °C und für 48 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach seiner Verdünnung verwendet werden. Wird es nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für die Aufbewahrungszeit und -dauer. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, es sei denn, die Infusionslösung wurde unter kontrollierten aseptischen Bedingungen zubereitet.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zu Aufbewahrungsbedingungen der zubereiteten Infusionslösung siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen aus braunem Typ I Glas zu 2 ml mit Chlorbutylgummistopfen und orangefarbener Aluminiumkappe.
Durchstechflaschen aus braunem Typ I Glas zu 5 ml mit Chlorbutylgummistopfen und orangefarbener Aluminiumkappe.
Durchstechflaschen aus braunem Typ I Glas zu 25 ml mit Chlorbutylgummistopfen und orangefarbener Aluminiumkappe.
Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und von Handschuhen ist erforderlich.
Sollte Irinotecan HCl-ratiopharm oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Sollte Irinotecan mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.
Zubereitung der Infusionslösung
Wie bei allen Medikamenten zu Injektionszwecken muss die Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden.
Wenn in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das Arzneimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.
Die benötigte Menge Irinotecan HCl-ratiopharm mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250 ml
Infusionsbeutel/Infusionsflasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Dextroselösung enthält. Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen.
Entsorgung
Alle Materialen, die zur Verdünnung und Verabreichung verwendet wurden, sollten den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm
8. ZULASSUNGSNUMMER
69114.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 12.05.2009 Datum der Verlängerung der Zulassung: 02.12.2013
10. STAND DER INFORMATION
April 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig
22