Document: 07.01.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 07.01.2015   Fachinformation (deutsch)
• 01.10.2013   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Bezeichnung des Arzneimittels

Irinotecan HEXAL 20 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Konzentrat enthält 20 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O, entsprechend 17,33 mg Irinotecan.

Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.

Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.

Eine Durchstechflasche mit 7,5 ml enthält 150 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O.

Eine Durchstechflasche mit 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.

Eine Durchstechflasche mit 25 ml enthält 500 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Enthält auch Sorbitol E 420 (45 mg/ml) und Natrium (weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. praktisch „natriumfrei“).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung, pH 3,0 - 3,8

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Irinotecan HEXAL ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

-    in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten, ohne vorausgegangene Chemotherapie einer fortgeschrittenen Erkrankung.

-    als Monotherapie bei Patienten, die auf ein etabliertes, 5-Fluorouracil enthaltendes Behandlungsregime nicht angesprochen haben.

Irinotecan HEXAL ist in Kombination mit Cetuximab angezeigt zur Behandlung von Patienten mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-exprimierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom vom KRAS Wildtyp, die noch keine vorherige Behandlung für ihre

metastasierte Erkrankung erhalten hatten oder nach Versagen einer Irinotecan-haltigen zytotoxischen Therapie (bitte siehe 5.1).

Irinotecan HEXAL ist in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab angezeigt als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums.

Irinotecan HEXAL ist in Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab angezeigt als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom.

FN 4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur für Erwachsene.

Irinotecan HEXAL Infusionslösung wird nach der Verdünnung in eine periphere oder zentrale Vene infundiert.

Empfohlene Dosierung

In der Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)

Die empfohlene Dosierung von Irinotecan beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 - 90 Minuten alle 3 Wochen (siehe unten „Art der Anwendung" und Abschnitte 4.4 und 6.6).

In der Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) wurden anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1):

Irinotecan plus 5-FU/FA im zweiwöchentlichen Schema Die empfohlene Dosierung von Irinotecan beträgt 180 mg/m² verabreicht einmal alle 2 Wochen durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 - 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Zur Dosierung und Art einer begleitenden Verabreichung von Cetuximab wird auf die Produktinformation für dieses Arzneimittel verwiesen.

In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis verwendet, die in den letzten Zyklen des vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regimes verabreicht wurde. Irinotecan darf nicht früher als 1 Stunde nach dem Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Zur Dosierung und Art der Verabreichung von Bevacizumab wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Bevacizumab verwiesen.

Zur Dosierung und Art der Verabreichung einer Capecitabin-Kombination siehe bitte Abschnitt 5.1 und es wird auf die entsprechenden Abschnitte in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin verwiesen.

Dosisanpassungen

Irinotecan darf erst nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria)-Klassifizierung sowie nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Zu Beginn einer anschließenden Infusionstherapie muss die Dosis von Irinotecan - und gegebenenfalls von 5-FU - entsprechend dem schlimmsten Grad an Nebenwirkungen, der bei der vorangegangenen Infusion beobachtet wurde, reduziert werden. Die Behandlung muss um 1 - 2 Wochen aufgeschoben werden, um eine Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Bei den folgenden Nebenwirkungen sollte eine Dosisreduktion von Irinotecan und/oder gegebenenfalls 5-FU um 15 - 20 % erfolgen:

-    hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie [Neutropenie Grad 3 - 4 und Fieber Grad 2 - 4]), Thrombozytopenie und Leukopenie [Grad 4])

-    nichthämatologische Toxizität (Grad 3 - 4)

Die Empfehlungen zu Dosismodifikationen von Cetuximab, wenn in Kombination mit Irinotecan verabreicht, müssen der Produktinformation dieses Arzneimittels entsprechend befolgt werden.

Zu Dosismodifikationen von Bevacizumab, wenn in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA verabreicht, wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Bevacizumab verwiesen.

In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin auf 800 mg/m² zweimal täglich entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin empfohlen. Es wird auch auf die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin aufgeführten Empfehlungen zu Dosismodifikationen für Kombinationsregime verwiesen.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis es zu einer objektiven Progression der Erkrankung oder zu einer inakzeptablen Toxizität kommt.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion In der Monotherapie:

Die Anfangsdosis von Irinotecan wird bei Patienten mit einem Performance Status < 2 durch die Bilirubinspiegel im Blut (bis zum 3fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN]) bestimmt. Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit größer als 50% ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2) und daher das Hämatotoxizitätsrisiko erhöht. Deshalb ist bei dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbilds durchzuführen.

-    Bei Patienten mit Bilirubinwerten bis zum 1,5fachen des ULN beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 350 mg/m².

-    Bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5 bis 3fachen des ULN reichen, beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan 200 mg/m².

-    Patienten mit Bilirubinwerten jenseits des 3fachen des ULN dürfen nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4).

Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die mit Irinotecan in Kombination behandelt wurden, sind keine Daten verfügbar.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Irinotecan wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da in dieser Population keine Studien durchgeführt wurden. (Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten durchgeführt. Aufgrund der größeren Häufigkeit eingeschränkter biologischer Funktionen sollte die Dosis in dieser Patientengruppe jedoch sorgfältig gewählt werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Irinotecan sollte bei Kindern nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Irinotecan ist zytotoxisch. Zur Information bezüglich Verdünnung sowie besonderer Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstiger Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Irinotecan darf nicht als intravenöser Bolus oder als intravenöse Infusion kürzer als 30 Minuten oder länger als 90 Minuten verabreicht werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan sollte fortgesetzt werden, bis es zu einer objektiven Progression der Erkrankung oder zu einer inakzeptablen Toxizität kommt.

FI 4.3    Gegenanzeigen

-    Chronische entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)

-    Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O oder einem der sonstigen Bestandteile von Irinotecan HEXAL 20 mg/ml in der Vorgeschichte

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6)

-    Bilirubinwerte > 3faches des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4)

-    Schwere Knochenmarkinsuffizienz

-    WHO-Performance-Status > 2

-    Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5)

-    gleichzeitige Anwendung mit Gelbfiebervakzin (Risiko einer tödlichen generalisierten Impfreaktion - siehe Abschnitt 4.5)

Zu zusätzlichen Gegenanzeigen für Cetuximab, Bevacizumab oder Capecitabin wird auf die Produktinformationen dieser Arzneimittel verwiesen.

Angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen darf Irinotecan in folgenden Fällen nur verordnet werden, nachdem der erwartete Nutzen gegen die möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurde:

-    Bei Patienten, die einen Risikofaktor aufweisen, insbesondere solche mit einem WHO-Performance-Status = 2.

-    In den wenigen seltenen Fällen, in denen es als unwahrscheinlich erachtet wird, dass die Patienten die Empfehlungen bezüglich der Handhabung von Nebenwirkungen befolgen (Notwendigkeit einer sofortigen und anhaltenden antidiarrhöischen Behandlung verbunden mit einer hohen Flüssigkeitsaufnahme beim Beginn einer verzögert einsetzenden Diarrhö). Bei solchen Patienten wird eine strenge Überwachung im Krankenhaus empfohlen.

Wenn Irinotecan als Monotherapie angewendet wird, wird es üblicherweise mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die einer engmaschigeren Verlaufskontrolle bedürfen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, das wöchentliche Dosierungsschema in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Verzögerte Diarrhö

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö hinzuweisen, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und jederzeit vor dem nächsten Zyklus eintreten kann. Bei der Monotherapie war die mediane Zeit bis zum Beginn des ersten flüssigen Stuhls 5 Tage nach der Infusion von Irinotecan. Die Patienten müssen ihren Arzt schnell über das Auftreten benachrichtigen und sofort mit einer geeigneten Therapie beginnen.

Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene, die eine vorangegangene Strahlentherapie des Abdomens/Beckens erhalten haben, jene mit Hyperleukozytose vor Therapiebeginn, jene mit einem Performance-Status > 2 und Frauen. Eine Diarrhö kann, wenn sie nicht richtig behandelt wird, lebensbedrohlich sein, insbesondere wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, muss der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger Getränke zu trinken und eine geeignete antidiarrhöische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Diese antidiarrhöische Behandlung wird von der Abteilung, in der Irinotecan verabreicht wurde, verordnet. Die Patienten müssen die verordneten Arzneimittel nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, damit sie die Diarrhö behandeln können, sobald diese auftritt. Außerdem müssen sie sofort ihren Arzt oder die Abteilung, die Irinotecan verabreicht hat, benachrichtigen, sobald/wenn eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung muss nach dem letzten flüssigen Stuhlgang für 12 Stunden fortgesetzt und darf nicht abgeändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls für mehr als 48 aufeinander folgende Stunden verabreicht werden jedoch auch nicht weniger als 12 Stunden.

Zusätzlich zur antidiarrhöischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitspektrum-Antibiotikum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³) verbunden ist.

Zusätzlich zur antibiotischen Behandlung wird in folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur Behandlung der Diarrhö empfohlen:

-    Diarrhö verbunden mit Fieber,

-    schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydrierung erfordert),

-    Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Beginn einer Behandlung mit hoch dosiertem Loperamid fortbesteht.

Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten , bei denen in vorangegangenen Zyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.

Bei Patienten, bei denen schwere Diarrhö aufgetreten ist, wird für nachfolgende Zyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämatologie

Während der Behandlung mit Irinotecan wird eine wöchentliche Überwachung des großen Blutbilds empfohlen. Die Patienten müssen sich des Risikos einer Neutropenie sowie der Bedeutung von Fieber bewusst sein. Eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl < 1.000/mm3) ist im Krankenhaus dringend mit intravenösen Breitspektrum-Antibiotika zu behandeln.

Bei Patienten, die unter schwerwiegenden hämatologischen Ereignissen litten, wird für die nachfolgende Verabreichung eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und eine hämatologische Toxizität. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö muss das große Blutbild bestimmt werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Vor Behandlungsbeginn sowie vor jedem Zyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5- bis 3-fachen des ULN reichen, ist aufgrund der Verminderung der Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines erhöhten Hämatotoxizitätsrisikos in dieser Population eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbildes durchzuführen. Irinotecan darf nicht an Patienten mit Bilirubinwerten > 3fachen des ULN verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö, sind zur Behandlung so bald wie möglich stationär aufzunehmen.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, abdominelle Krämpfe, Miosis und Speichelfluss), sollte, sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (250 Mikrogramm subkutan) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Asthma ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, die ein akutes und schweres cholinerges Syndrom erlitten haben, wird für nachfolgende Irinotecan-Dosen die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.

Erkrankungen der Atemwege

Gelegentlich tritt während der Behandlung mit Irinotecan eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die sich in Form pulmonaler Infiltrate darstellt.

Eine interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich verlaufen.

Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schließen die Anwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln, Strahlentherapie und koloniestimulierenden Faktoren ein.

Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Behandlung mit Irinotecan engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Extravasation

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekrotisierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um Extravasation zu vermeiden und die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfohlen.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen, insbesondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis von Irinotecan bei dieser Patientengruppe vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

Die Patienten dürfen bis zur Beseitigung des Darmverschlusses nicht mit Irinotecan behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In dieser Patientengruppe wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2).

Herzerkrankungen

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

Effekte von Immunsuppressiva/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen/Impfungen

Die Anwendung von Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch chemotherapeutische Arzneimittel einschließlich Irinotecan immunsuppressiert sind, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen führen. Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten vermieden werden, die Irinotecan erhalten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; allerdings kann die Antwort auf solche Impfstoffe abgeschwächt sein.

Patienten mit verminderter Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Aktivität

Ein Stoffwechselweg, um den aktiven Irinotecan-Metaboliten SN-38 zu inaktivieren, ist die Glucuronidierung zum inaktiven SN-38-Glucuronid (SN-38G) durch das Enzym Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT 1A1). Die UGT 1A1-Aktivität ist bei Individuen mit UGT 1A1*28-Polymorphismus oder kongenitalem UGT 1A1-Mangel (Crigler-Najjar-Syndrom Typ 1 und Typ 2) vermindert. Daten aus einer Metaanalyse deuten darauf hin, dass Individuen, die homozygot für das UGT 1A1*28-Allel sind, nach Verabreichung mittlerer oder hoher Dosen (> 150 mg/m²) Irinotecan ein erhöhtes Risiko für eine hämatologische Toxizität (Grad III-IV) haben. Ein Zusammenhang zwischen dem UGT 1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diarrhö kann nicht ausgeschlossen werden.

Wenn Irinotecan 20 mg/ml an Patienten, von denen bekannt ist, dass sie homozygot für den UGT 1A1*28-Polymorphismus sind, verabreicht wird, sollte die übliche Anfangsdosis angewendet werden. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Genotyp und hämatologischer Toxizität sollten Individuen, von denen bekannt ist, dass sie homozygot für UGT 1A1*28 sind, jedoch intensiv in Hinblick auf hämatologische Toxizität überwacht werden.

Falls während einer früheren Behandlung nicht akzeptable hämatologische Toxizität aufgetreten ist, kann eine reduzierte Dosis bei diesen Patienten in Erwägung gezogen werden. Die genaue Dosisreduktion für diese Patientengruppe ist nicht bekannt und nachfolgende Dosismodifikationen sollten basierend auf der individuellen Verträglichkeit des Patienten gegenüber der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Sonstiges

Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist praktisch „natriumfrei“.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen unter Episoden von Dehydratation oder unter Sepsis litten.

Während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach Therapieende müssen Maßnahmen zur Kontrazeption ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

FM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierenden Wirkungen von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln kann antagonisiert werden.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-induzierenden Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen führt. Die Wirkungen solcher antikonvulsiven Arzneimittel spiegelt sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38G um 50 % oder mehr wider. Neben der Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuronidierung und eine verstärkte biliäre Exkretion bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinotecan und dessen Metaboliten eine Rolle spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Abnahme der AUC von APC um 87 % und einer Zunahme der AUC von SN-38 um 109 % führt.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Arzneimittelstoffwechsel durch Cytochrom P450 3A hemmen (z. B. Ketoconazol) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin), einnehmen, ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem Inhibitor/Induktor dieses Stoffwechselwegs kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen Pharmakokinetikstudie (n = 5), in der Irinotecan 350 mg/m² gleichzeitig mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) 900 mg verabreicht wurde, wurde eine 42%ige Verminderung der Plasmakonzentrationen des aktiven Irinotecan-Metaboliten, SN-38, beobachtet. Johanniskraut vermindert die Plasmaspiegel von SN-38. Demzufolge darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure in einem Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Atazanavirsulfat

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir-Sulfat, einem CYP3A4-und UGT1A1-Inhibitor, kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, führen. Behandelnde Ärzte sollten dies bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel beachten.

Häufige Interaktionen aller Zytotoxika Antikoagulantien

Die Anwendung von Antikoagulantien ist aufgrund erhöhten Risikos thrombotischer Ereignisse bei Tumorerkrankungen üblich. Wenn Vitamin-K-Antagonisten als Antikoagulantien angezeigt sind, wird eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig. Dies ist begründet durch die enge therapeutische Breite der Vitamin-KAntagonisten, durch die hohe intra-individuelle Variabilität der Blut-Thrombogenität und durch die Möglichkeit der Interaktion zwischen oralen Antikoagulanzien und Chemotherapeutika gegen Krebs.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

-    Gelbfieber-Impfstoffe: Risiko tödlicher generalisierter Reaktionen auf die Impfstoffe

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

-    Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieber): Risiko systemischer, möglicherweise tödlicher Krankheit (z. B. Infektionen). Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die bereits wegen ihrer zugrunde liegenden Krankheit immunsupprimiert sind. Anwendung von inaktivierten Impfstoffen, wenn vorhanden (Poliomyelitis)

-    Phenytoin: Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, aus der verminderten digestiver Phenytoin-Absorption resultieren,

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

-    Ciclosporin, Tacrolimus: Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.

In einer Studie (AVF2107g) waren die Irinotecan-Konzentrationen ähnlich bei Patienten, die als Bolus Irinotecan/5-FU/FA (125 mg/m² Irinotecan,

500 mg/m² 5-FU und 20 mg/m² Folinsäure, verabreicht in wiederholten 6-Wochenzyklen, bestehend aus wöchentlicher Behandlung für 4 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Pause) allein oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten. In einer Untergruppe der Patienten (etwa 30 pro Behandlungsarm) wurden die Plasmakonzentrationen von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, analysiert. Verglichen mit der Bolusgabe von Irinotecan/5-FU/FA allein waren die Konzentrationen von SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher. Aufgrund der hohen Inter-Patienten-Variabilität und der begrenzten Stichprobennahme ist ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der SN-38-Spiegel auf Bevacizumab zurückzuführen war. Es gab eine geringfügige Zunahme der Grad 3/4 Nebenwirkungen Diarrhö und Leukopenie. Bei den Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, wurden mehr Dosisreduktionen von Irinotecan berichtet.

Bei Patienten, bei denen sich unter der Kombination von Bevacizumab und Irinotecan eine schwere Diarrhö, Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, müssen Dosismodifikationen für Irinotecan, wie in Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung" beschrieben, vorgenommen werden.

FL 4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen zur Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor.

Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch, und teratogen. (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan, sollte Irinotecan daher während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt notwendig. Die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden.

Gebärfähige Frauen/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter, die Irinotecan erhalten, sind darauf hinzuweisen, dass sie nicht schwanger werden dürfen und bei Eintreten einer Schwangerschaft unverzüglich den behandelnden Arzt benachrichtigen müssen.

Gebärfähige Frauen und auch männliche Patienten müssen während der Behandlung und über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Behandlungsende kontrazeptive Maßnahmen ergreifen.

Stillzeit

Ob Irinotecan beim Menschen in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Bei säugenden Ratten wurde ¹⁴C-markiertes Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Deshalb ist das Stillen wegen möglicher unerwünschter Wirkungen beim Säugling während der Behandlung mit Irinotecan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Die Patienten sind vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan auftreten können, zu warnen und anzuweisen, nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten.

Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt genannten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich berichteten Nebenwirkungen waren die für Cetuximab erwarteten (wie akneähnlicher Hautausschlag 88 %). Für Informationen über Nebenwirkungen von Irinotecan in Kombination mit Cetuximab wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels verwiesen.

Für Informationen über Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Bevacizumab verwiesen

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, kardiale Ischämie/Herzinfarkt Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie Für vollständige Informationen über Nebenwirkungen von Capecitabin wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin verwiesen.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und kardiale Ischämie/Herzinfarkt Für vollständige Informationen über Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab wird auf die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Capecitabin und Bevacizumab verwiesen.

Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, wurden von 765 Patienten bei einer empfohlenen Dosis von 350 mg/m² als Monotherapie berichtet und von 145 Patienten, die mit Irinotecan als Kombinationstherapie mit 5-FU/FA im zweiwöchentlichen Schema mit der empfohlenen Dosis von 180 mg/m² behandelt wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind frühe und verzögert einsetzende Diarrhö, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Alopezie und Fieber ohne Vorliegen einer Infektion.

Dosislimitierende Toxizitäten und schwerwiegende Nebenwirkungen, die sofortige ärztliche Betreuung erfordern, sind frühe und verzögert einsetzende Diarrhö, welche schwerwiegend und refraktär sein kann, Neutropenie, Übelkeit und/oder Erbrechen und Atembeschwerden.

Häufigkeitsangaben: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Sepsis litten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Eine Neutropenie ist eine dosislimitierende toxische Wirkung.

Die Neutropenien waren reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Nadir betrug sowohl bei der Mono- als auch bei der Kombinationstherapie 8 Tage.

Bei Monotherapie

Sehr häufig: Eine Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % der Patienten schwerwiegend (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³). Von den auswertbaren Zyklen zeigten 18 % eine Neutrophilenzahl unter 1.000 Zellen/mm³ darunter 7,6 % mit einer Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³. Eine vollständige Erholung war im Allgemeinen bis Tag 22 erreicht.

Von einer Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit einem Hämoglobin < 80 g/l und 0,9 % mit einem Hämoglobin < 65 g/l). Infektiöse Episoden traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen).

Häufig: Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen berichtet. Infektiöse Episoden waren bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden und führten in 2 Fällen zum Tod.

Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und in 1,8 % der Zyklen beobachtet, darunter 0,9 % der Patienten und 0,2 % der Zyklen mit einer Thrombozytenzahl < 50.000 Zellen/mm³. Fast alle Patienten zeigten eine Erholung bis Tag 22.

Bei Kombinationstherapie

Sehr häufig: Eine Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten schwerwiegend (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³). Von den auswertbaren Zyklen zeigten 67,3 % eine Neutrophilenzahl unter 1.000 Zellen/mm³ darunter 2,7 % mit einer Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³. Eine vollständige Erholung war im Allgemeinen innerhalb von 7 - 8 Tagen erreicht.

Von einer Anämie wurde bei 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit einem Hämoglobin < 80 g/l).

Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und in 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm³) beobachtet.

Häufig: Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und in 0,9 % der Zyklen berichtet. Infektiöse Episoden traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) auf und waren bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, und führten in einem Fall zum Tod.

Sehr selten: Ein Fall einer peripheren Thrombozytopenie mit Anti-Thrombozyten-Antikörpern wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Leichte allergische Reaktionen.

Selten: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Nach Markteinführung gab es sehr seltene Fälle von vorübergehenden Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan.

Herzerkrankungen

Selten: Hypertonie während oder nach der Infusion.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung in Form von pulmonalen Infiltraten.

Frühzeitig einsetzende Wirkungen wie Dyspnoe wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftretend) ist eine dosislimitierende Toxizität von Irinotecan.

Bei Monotherapie

Sehr häufig: Eine schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten beobachtet, die die Empfehlungen zur Handhabung einer Diarrhö befolgten. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 14 % eine schwere Diarrhö. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls betrug 5 Tage nach der Infusion von Irinotecan.

Bei Kombinationstherapie

Sehr häufig: Eine schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten beobachtet, die die Empfehlungen zur Handhabung einer Diarrhö befolgten. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 3,9 % eine schwere Diarrhö.

Gelegentlich: Es wurden Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen einer bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen Bei Monotherapie

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen waren schwer bei etwa 10 % der mit Antiemetika behandelten Patienten.

Bei Kombinationstherapie

Häufig: Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen beobachtet (2,1 % bzw. 2,8 % der Patienten).

Dehydratation

Häufig: Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen.

Gelegentlich: Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder HerzKreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen litten.

Sonstige Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid

wurde mit folgender Verteilung beobachtet:

• bei Monotherapie: bei weniger als 10 % der Patienten

• bei Kombinationstherapie: 3,4 % der Patienten

Gelegentlich: Intestinale Obstruktion, Ileus oder gastrointestinale Blutung. Selten: Kolitis, einschließlich Typhlitis, ischämischer und ulzerativer Kolitis und intestinale Perforation.

Fälle von symptomatischer oder asymptomatischer Pankreatitis sind mit einer Irinotecan-Therapie in Zusammenhang gebracht worden.

Andere leichte Wirkungen schließen Anorexie, Bauchschmerzen und Mukositis ein.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Reversible Alopezie.

Gelegentlich: Leichte Hautreaktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber ohne Infektion und ohne gleichzeitige schwere Neutropenie trat bei 12 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten auf.

Häufig: Akutes cholinerges Syndrom: Bei 9 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten und 1,4 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten wurde ein schweres, vorübergehendes, akutes cholinerges Syndrom beobachtet. Als Hauptsymptome waren definiert eine früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörungen, Miosis, Tränenfluss und verstärkter Speichelfluss, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Asthenie war schwer bei weniger als 10 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten und bei 6,2 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten. Der ursächliche Zusammenhang mit Irinotecan wurde nicht eindeutig bewiesen.

Fieber ohne Infektion und ohne gleichzeitige schwere Neutropenie trat bei 6,2 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten auf.

Gelegentlich: Leichte Reaktionen an der Infusionsstelle wurden berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Frühzeitig einsetzende Wirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Parästhesien wurden berichtet.

Untersuchungen

Sehr häufig: Bei der Kombinationstherapie wurden vorübergehend erhöhte (Grad 1 und 2) Serumspiegel entweder der SGPT, der SGOT, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % bzw.

10 % der Patienten beobachtet, ohne dass progressive Lebermetastasen vorlagen.

Häufig: Bei der Monotherapie wurden vorübergehende, leichte bis mittelschwere Anstiege der Serumspiegel entweder der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei 9,2 %, 8,1 % bzw. 1,8 % der Patienten beobachtet, ohne dass progressive Lebermetastasen Vorlagen.

Vorübergehende, leichte bis mittelschwere Anstiege der KreatininSerumspiegel wurden bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Bei der Kombinationstherapie wurde ein vorübergehender Grad 3 Anstieg der Bilirubin-Serumspiegel bei 1 % der Patienten beobachtet. Kein Grad 4 Anstieg wurde beobachtet.

Selten: Hypokaliämie und Hyponatriämie, meist in Verbindung mit Diarrhö und Erbrechen.

Sehr selten: Anstiege der Amylase- und/oder Lipase.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abteilung Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

FO 4.9    Überdosierung

Es gibt Berichte über Überdosierung nach Dosen bis zum etwa Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosierung, die tödlich sein können. Die bedeutendsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und schwere Diarrhö. Ein Antidot gegen Irinotecan ist nicht bekannt. Es ist eine maximale unterstützende Betreuung einzuleiten, um einer Dehydratation infolge einer Diarrhö vorzubeugen und infektiöse Komplikationen zu behandeln.

FF	5.	Pharmakologische Eigenschaften
F1	5.1	Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel. ATC-Code: L01XX19

Experimentelle Daten

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. Es wird in den meisten Geweben durch Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, das sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und gegen verschiedene murine und humane Tumor-Zelllinien als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrangläsionen der DNA, die die Replikationsgabel blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Diese zytotoxische Aktivität hat sich als zeitabhängig erwiesen und war spezifisch für die S-Phase.

Irinotecan und SN-38 wurden in vitro durch das MDR-P-Glykoprotein nicht signifikant erkannt und zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien.

Irinotecan hat darüber hinaus in vivo eine breite antitumorale Aktivität gegen murine Tumormodelle (PO3 duktales Adenokarzinom des Pankreas, MA16/C Adenokarzinom der Mamma, C38 und C51 Adenokarzinome des Kolons) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4 Adenokarzinom des Kolons, Mx-1 Adenokarzinom der Mamma, ST-15 und SC-16 Gastroadenokarzinome). Irinotecan ist auch wirksam gegen Tumoren, die MDR-P-Glykoprotein exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388-Leukämien).

Neben der antitumoralen Aktivität von Irinotecan ist die wichtigste pharmakologische Wirkung die Hemmung der Acetylcholinesterase.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität

Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung on SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert’s-Syndrom) sind mit verringerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert’s-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecan in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurde (>150mg/m²). Eine Verbindung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecan induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.

Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollten die normale angezeigte Startdosis Irinotecan verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecan in Betracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zu diesem Zeitpunkt liegen nicht ausreichende Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.

Klinische Daten

Bei Kombinationstherapie als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom

Bei Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 zuvor unbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die entweder mit dem zweiwöchentlichen Schema (siehe Abschnitt 4.2) oder wöchentlichen

Behandlungsschemata behandelt wurden, durchgeführt. Beim zweiwöchentlichen Schema folgte an Tag 1 der Verabreichung von 180 mg/m² Irinotecan einmal alle 2 Wochen eine Infusion von Folinsäure (200 mg/m² als 2-stündige intravenöse Infusion) und 5-Fluorouracil (400 mg/m² als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als 22-stündige intravenöse Infusion). An Tag 2 wurden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach gleichem Schema verabreicht. Beim wöchentlichen Schema folgt der Verabreichung von Irinotecan 80 mg/m² eine Infusion von Folinsäure (500 mg/m² als 2-stündige intravenöse Infusion) und anschließend 5-Fluorouracil (2300 mg/m² als 24-stündige intravenöse Infusion) über 6 Wochen.

In der Studie zur Kombinationstherapie mit den beiden oben beschriebenen Regimes wurde die Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten beurteilt:

	Kombinierte Regime (n = 198)		Wöchentliches Schema (n = 50)		Zweiwöch Sche (n =	entliches ma 48)
	Irinotecan + 5-FU/FA	5-FU/FA	Irinotecan + 5-FU/FA	5-FU/FA	Irinotecan + 5-FU/FA	5-FU/FA
Ansprechrate (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p-Wert	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mediane Zeit bis zur Progression (Monate)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p-Wert	p < 0,001		NS		p = 0,001
Mediane Ansprechdauer (Monate)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p-Wert	NS		p = 0,043		NS
Mediane Ansprech-und Stabilisierungsdauer (Monate)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p-Wert	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mediane Zeit bis zum Therapieversagen (Monate)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p-Wert	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Medianes Überleben (Monate)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p-Wert	p = 0,028		NS		p = 0,041

5-FU: 5-Fluorouracil FA : Folinsäure NS : nicht signifikant

*: gemäß Analyse der Per-Protocol-Population

Im wöchentlichen Schema betrug die Häufigkeit einer schweren Diarrhö 44,4 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden und 25,6 % bei Patienten, die mit 5-FU/FA allein behandelt wurden. Die Häufigkeit von schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit

Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5-FU/FA allein behandelt wurden.

Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance-Status in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der Gruppe, die 5-FU/FA allein erhielt (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie unter Verwendung des EORTC QLQ-C30-Fragebogens beurteilt. Der Zeitpunkt bis zu einer definitiven Verschlechterung trat in der Irinotecan-Gruppe konstant später auf. Die Entwicklung des Allgemeinen Gesundheitszustands/der Lebensqualität verlief, obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe geringfügig besser, was zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in einer Kombination erreicht werden könnte, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

Bei Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie der Phase III untersuchte Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan 5-FU/FA als Erstlinientherapie bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination Irinotecan 5-FU/FA führte zu einer statistisch signifikanten Zunahme des Gesamtüberlebens. Der anhand des Gesamtüberlebens gemessene klinische Nutzen wurde in allen präspezifizierten Patienten-Untergruppen gesehen, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, PerformanceStatus, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl der beteiligten Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Es wird auch auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Bevacizumab verwiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Studie AVF2107g sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst.

	AVF2107g
	Arm 1	Arm 2
	I rinotecan/5-FU/FA + Placebo	I rinotecan/5-FU/FA + Avastina
Anzahl der Patienten	411	402
Gesamtüberleben
Mediane Zeit (Monate)	15,6	20,3
95 %-Konfidenzintervall	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Hazard-Ratio b		0,660
p-Wert		0,00004
Progressionsfreies Überleben
Mediane Zeit (Monate)	6,2	10,6
Hazard-Ratio		0,54
p-Wert		< 0,0001
Gesamtansprechrate
Rate (%)	34,8	44,8
95 %-KI	30,2 - 39,6	39,9 - 49,8
p-Wert		0,0036
Ansprechdauer
Mediane Zeit (Monate)	7,1	10,4
Perzentile 25 - 75	4,7 - 11,8	6,7 - 15,0

^a5 mg/kg alle 2 Wochen. ^bim Verhältnis zum Kontrollarm.

Bei Kombinationstherapie mit Cetuximab EMR 62 202-013: Diese randomisierte Studie an Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die keine vorherige Behandlung für eine metastasierte Erkrankung erhalten hatten, verglich die Kombination aus Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (599 Patienten) mit der gleichen Chemotherapie allein (599 Patienten). In der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64 %.

Die in dieser Studie generierten Daten zur Wirksamkeit sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst:

	Gesamtpopulation		KRAS-Wildtyp-Population
Variable/ Statistik	Cetuximab plus FOLFIRI (N = 599)	FOLFIRI (N = 599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N = 172)	FOLFIRI (N = 176)
ORR
% (95 % KI)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
p-Wert	0,0038		0,0025
PFS
Hazard Ratio (95 % KI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
p-Wert	0,0479		0,0167

KI = Konfidenzintervall, FOLFIRI = Irinotecan plus 5-FU/FA-Infusion, ORR = objektive Ansprechrate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = progressionsfreies Überleben

Bei Kombinationstherapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequenziellen Behandlung (n = 410) oder einer Kombinationsbehandlung (n = 410) zugeteilt. Die sequenzielle Behandlung bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1) und einer Third-Line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die Kombinationsbehandlung bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) kombiniert mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und einer Second-Line-Behandlung mit Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) plus Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-Treat-Population 5,8 Monate (95 % KI, 5,1-6,2 Monate) bei Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI, 7,0-8,3 Monate) für XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenanalyse einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 800 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. 115 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin kombiniert mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause), Irinotecan (200 mg/m² als 30-minütige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als 30- bis 90-minütige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin kombiniert mit Oxaliplatin plus Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Pause), Oxaliplatin (130 mg/m² als 2-stündige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als 30- bis 90-minütige Infusion an Tag 1 alle 3 Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-Treat-Population 80 % (XELIRI plus Bevacizumab) gegenüber 74 % (XELOX plus Bevacizumab). Die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % (XELOX plus Bevacizumab), gegenüber 47 % (XELIRI plus Bevacizumab).

Bei der Monotherapie als Second-Line-Behandlung bei metastasiertem kolorektalem Karzinom

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema an mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, bei denen ein vorheriges 5-FU-

Regime versagt hatte. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit dokumentierter Progression unter 5-Fluorouracil bei Studieneintritt untersucht.

	Phase III
	Irinotecan versus unterstützende Therapie			Irinotecan versus 5-FU
	Irinotecan n = 183	Unterstützende Therapie n = 90	p-Wert	Irinotecan n = 127	5-FU n = 129	p-Wert
Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten (%)	n.z.	n.z.		33,5*	26,7	p = 0,03
Überleben nach 12 Monaten (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,035
Medianes Überleben (Monate)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,035

n.z. = nicht zutreffend

*: statistisch signifikanter Unterschied

In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, betrug das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten 30 % und das mediane Überleben betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht-komparative Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Behandlungsschema mit einer Dosis von 125 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 90 Minuten für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression 17 Wochen und das mediane Überleben betrug 10 Monate. Beim wöchentlichen Dosierungsschema wurde bei 193 Patienten bei einer Anfangsdosis von 125 mg/m², verglichen mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

In Kombination mit Cetuximab nach Versagen einer Irinotecan-haltigen zytotoxischen Therapie

Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in 2 klinischen Studien untersucht. Insgesamt 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom, bei denen eine Irinotecan-haltige zytotoxische Therapie kurz zuvor versagt hatte und die einen Karnofsky-Performance-Status von mindestens 60 hatten, von denen die Mehrzahl aber einen Karnofsky-Performance-Status von > 80 hatte, erhielten die Kombinationsbehandlung.

EMR 62 202-007: Diese randomisierte Studie verglich die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten).

IMCL CP02-9923: Diese einarmige, offene Studie untersuchte die Kombinationstherapie an 138 Patienten.

Die Wirksamkeitsdaten aus diesen Studien sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst:

Studie	N	ORR		DCR		PFS (Monate)		OS (Monate)
		n (%)	95 %-KI	n (%)	95 %-KI	Median	95 %-KI	Median	95 %-KI
Cetuximab + Irinotecan
EMR 62 202-	218	50	17,5, 29,1	121	48,6, 62,2	4,1	2,8, 4,3	8,6	7,6, 9,6
007		(22,9)		(55,5)
IMCL CP02-	138	21	9,7, 22,3	84	52,2, 69,1	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2, 10,3
9923		(15,2)		(60,9)
Cetuximab
EMR 62 202-	111	12	5,7, 18,1	36	23,9, 42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6, 9,1
007		(10,8)		(32,4)
KI =			Konfidenzintervall, DCR = disease contro				rate

(Krankheitskontrollrate: Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung über mindestens 6 Wochen), ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate: Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen), OS = overall survival time (Gesamtüberlebenszeit), PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben)

Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan war der einer Cetuximab-Monotherapie hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheitskontrollrate (DCR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie wurden keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt (Hazard-Ratio 0,91, p = 0,48).

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Daten

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Leuko-/Neutropenie und Diarrhö) hängt mit der Exposition (AUC) gegenüber Muttersubstanz und Metabolit SN-38 zusammen. Unter Monotherapie wurden signifikante Korrelationen zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen am Nadir) oder der Intensität der Diarrhö und den AUC-Werten von sowohl Irinotecan und als auch des Metaboliten SN-38 beobachtet.

F2 5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten mit einem Dosierungsregime einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m² alle 3 Wochen, zeigte Irinotecan ein biphasisches oder triphasisches Eliminationsprofil. Die mittlere Plasmaclearance betrug 15 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 157 l/m².

Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten Phase des triphasischen Modells betrug 12 Minuten, die der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die Halbwertszeit in der terminalen Phase betrug 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein biphasisches Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren maximalen

Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 ^g/ml bzw. 56 ng/ml, und die mittleren Werte für die Fläche unter der Kurve (AUC) betrugen 34 ^g.h/ml bzw. 451 ng.h/ml. Im Allgemeinen wird eine große interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von SN-38 beobachtet.

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik von Irinotecan wurde an 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Schemata und verschiedenen Dosierungen behandelt worden waren. Die mittels eines Dreikompartiment-Modells abgeschätzten pharmakokinetischen Parameter waren den in Phase-I-Studien beobachteten ähnlich. Alle Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional zur verabreichten CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Verabreichungsschema unabhängig.

Die Plasmaproteinbindung von Irinotecan und SN-38 betrug in vitro rund 65 % bzw. 95 %.

Untersuchungen mit ¹⁴C-markiertem Arzneimittel zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus haben gezeigt, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecan-Dosis als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden werden, davon 33 % in den Faeces, vorwiegend über die Galle, und 22 % im Urin.

Zwei Stoffwechselwege sind jeweils für mindestens 12 % der Dosis verantwortlich:

•    Hydrolyse zum aktiven Metaboliten SN-38 durch Carboxylesterasen. SN-38 wird vorwiegend durch Glucuronidierung und weiter durch biliäre und renale Ausscheidung eliminiert (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Das SN-38-Glucuronid wird anschließend vermutlich im Darm hydrolysiert.

•    Cytochrom P450 3A-Enzym-abhängige Oxidation mit resultierender Öffnung des äußeren Piperidinrings mit Bildung von APC (Aminopentansäure-Derivat) und NPC (primäres Aminderivat) (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die wesentliche Entität im Plasma, gefolgt von APC, SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Die Clearance von Irinotecan ist bei Patienten mit Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3fachen des ULN um etwa 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer Arzneimittelexposition im Plasma, die der nach 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern beobachteten vergleichbar ist.

F3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Irinotecan und SN-38 haben sich sowohl in vitro (Chromosomenaberrationstest an CHO-Zellen) als auch in vivo (Maus-

Mikronukleus-Test) als mutagen erwiesen. Im Ames-Test zeigte sich hingegen keinerlei mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal wöchentlich die Höchstdosis von 150 mg/m² erhielten (weniger als die Hälfte der empfohlenen Humandosis), wurden 91 Wochen nach Behandlungsende keine behandlungsbedingten Tumoren berichtet.

Studien zur Toxizität von Irinotecan nach Einzel- und Mehrfachgabe wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die wichtigsten toxischen Wirkungen betrafen das hämatopoetische und lymphatische System. Bei Hunden wurde über verzögert einsetzende Diarrhö mit Atrophie und fokalen Nekrosen der Darmschleimhaut berichtet. Alopezie wurde bei Hunden ebenfalls beobachtet. Der Schweregrad dieser Wirkungen war dosisabhängig und die Effekte waren reversibel.

FR 6.    Pharmazeutische Angaben

F7    6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)

Milchsäure

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung auf pH 3,5)

Wasser für Injektionszwecke

FS    6.2    Inkompatibilitäten

Irinotecan darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT    6.3    Dauer der Haltbarkeit

Durchstechflasche vor dem Öffnen

3 Jahre

Nach dem Öffnen

Der Inhalt der Durchstechflasche sollte sofort nach dem ersten Öffnen der Durchstechflasche verwendet werden.

Nach Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort nach Verdünnung verwendet werden. Wenn die Verwendung nicht sofort erfolgt, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Normalerweise sollte ein Zeitraum von 24 Stunden bei 2 - 8°C nicht überschritten werden, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 28 Tage bei 2 - 8 °C und bei Raumtemperatur (20 - 25 °C) mit Lichtschutz sowie für 48 Stunden ohne Lichtschutz gezeigt.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. FY 6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Typ I Braunglas mit Gummistopfen (fluoropolymerbeschichteter Bromobutylgummistopfen) mit oder ohne schützenden Kunststoffbehälter (OncoSafe). „OncoSafe" kommt mit dem Arzneimittel nicht in Kontakt und bietet eine zusätzliche Transportsicherung, was die Sicherheit für medizinisches und pharmazeutisches Personal erhöht.

Die Durchstechflaschen sind mit Aluminium-Schrumpfkappen versiegelt. Packungsgrößen:

40 mg/2 ml: 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen, 10 Durchstechflaschen

100 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen, 10 Durchstechflaschen

150 mg/7,5 ml: 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen, 10

Durchstechflaschen

300 mg/15 ml: 1 Durchstechflasche

500 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche

F4 6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Wie alle antineoplastischen Substanzen muss Irinotecan mit Vorsicht gehandhabt werden. Die Verdünnung sollte unter aseptischen Bedingungen durch medizinisches Fachpersonal in dafür bestimmten Räumen erfolgen. Es sollten Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um den Kontakt mit Haut und Schleimhäuten zu vermeiden.

Verdünnungsanweisungen

Irinotecan Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die Verabreichung als intravenöse Infusion bestimmt. Diese darf nur nach Verdünnung in den empfohlenen Verdünnungsmitteln, entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung, erfolgen. Erforderliche Menge an Irinotecan HEXAL Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche mit einer kalibrierten Spritze aufziehen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel/-flasche injizieren. Die Infusion sollte gründlich durch manuelles Drehen gemischt werden.

Falls in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution Ausfällungen beobachtet werden, ist das Produkt entsprechend den Standardverfahren für zytotoxische Wirkstoffe zu verwerfen.

Schutzvorschriften für die Zubereitung von Irinotecan Infusionslösung

1. Die Zubereitung sollte in einer Schutzkammer erfolgen, wobei Schutzhandschuhe sowie Schutzkleidung getragen werden sollten. Steht keine Schutzkammer zur Verfügung, sollten Mundschutz und Brille verwendet werden.

2.    Offene Behälter wie Injektionsdurchstechflaschen und Infusionsflaschen sowie benutzte Kanülen, Spritzen, Katheter, Tuben und Reste von Zytostatika sollten als gefährlicher Abfall betrachtet und entsprechend den nationalen Richtlinien zur Handhabung von SONDERMÜLL entsorgt werden.

3.    Bei Verschütten von Lösung befolgen Sie bitte folgende Anweisungen:

-    Schutzkleidung sollte getragen werden.

-    Zerbrochenes Glas sollte gesammelt und im Behälter für SONDERMÜLL entsorgt werden.

-    Kontaminierte Oberflächen sollten mit reichlich kaltem Wasser gründlich gereinigt werden.

-    Die gereinigten Oberflächen sollten dann gründlich trocken gewischt und die benutzten Materialien als SONDERMÜLL entsorgt werden

4.    Wenn Irinotecan mit der Haut in Kontakt kommt, sollte die Stelle mit reichlich fließendem Wasser gespült und dann mit Seife und Wasser gewaschen werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sollten Sie die betroffene Stelle gründlich mit Wasser waschen. Treten Beschwerden auf, suchen Sie einen Arzt auf.

5.    Wenn Irinotecan mit den Augen in Kontakt kommt, waschen Sie sie gründlich mit reichlich Wasser. Suchen Sie unverzüglich einen Augenarzt auf.

Entsorgung

Alle Gegenstände, die zur Zubereitung und Verabreichung verwendet werden bzw. sonst irgendwie mit Irinotecan in Kontakt kommen, sind entsprechend den nationalen Richtlinien für die Handhabung zytotoxischer Wirkstoffe zu entsorgen.

FZ 7.    Inhaber der Zulassung

HEXALAG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

F5 8.    Zulassungsnummer

75693.00.00

F6 9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.Juli 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Dezember 2014

F10 10.    Stand der Information

Dezember 2014

F11 11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig