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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Irinotecan Kabi 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Das Konzentrat enthält 20 mg/ml Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O (entsprechend 17,33 mg/ml Irinotecan). Eine Durchstechflasche Irinotecan Kabi enthält 40 mg oder 100 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O.

Sonstiger Bestandteil: 45 mg Sorbitol (Ph.Eur.) (E420) pro ml.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine hellgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Irinotecan Kabi ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

• in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie einer fortgeschrittenen Erkrankung;

• als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-Fluorouracil-haltigen Regime nicht angesprochen haben.

Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab ist angezeigt zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur für Erwachsene. Irinotecan Kabi, Infusionslösung muss in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.

Empfohlene Dosierung:

In Monotherapie (für vorbehandelte Patienten):

Die empfohlene Dosierung von Irinotecan Kabi beträgt 350 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen (siehe „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

In Kombinationstherapie (für nicht vorbehandelte Patienten):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil (5FU) und Folinsäure (FA) wurden anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe „Pharmakodynamische Eigenschaften“).

Irinotecan Kabi plus 5FU/FA im Schema „alle 2 Wochen“

Die empfohlene Dosierung von Irinotecan Kabi beträgt 180 mg/m², verabreicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Zur Dosierung und Art der Verabreichung von Bevacizumab wird auf die Zusammenfassung der Merkmale dieses Arzneimittels verwiesen.

Dosisanpassung:

Irinotecan Kabi darf erst nach angemessener Erholung aller Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 der Allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.

Zu Beginn einer nachfolgenden Infusionsbehandlung muss die Dosierung von Irinotecan Kabi - und gegebenenfalls von 5FU - dem höchsten Grad bei der vorausgegangenen Infusion beobachteter Nebenwirkungen entsprechend verringert werden. Die Behandlung muss um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Bei den folgenden Nebenwirkungen ist eine Dosissenkung von 15 bis 20 % für Irinotecan Kabi und/oder gegebenenfalls 5FU erforderlich:

• hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4, Neutropenie mit Fieber (Neutropenie Grad 3-4 und Fieber Grad 2-4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4));

• nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3-4).

Für Dosisanpassungen von Bevacizumab, wenn in Kombination mit Irinotecan/5FU/FA verabreicht, wird auf die Zusammenfassung der Merkmale von Bevacizumab verwiesen.

Behandlungsdauer:

Die Behandlung mit Irinotecan Kabi sollte fortgesetzt werden, bis eine objektive Progression der Erkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftreten.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion:

In Monotherapie:

Bei Patienten mit Performanzstatus 2 sind die Bilirubinwerte im Blut (bis zum 3-Fachen des oberen Normalwerts (ULN)) zur Bestimmung der Anfangsdosis von Irinotecan Kabi heranzuziehen. Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit von mehr als 50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt „Pharmakokinetische Eigenschaften“) und daher das Risiko auf Hämatotoxizität erhöht.

Daher muss in dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchgeführt werden.

• Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts (ULN) beträgt die empfohlene Dosierung von Irinotecan Kabi 350 mg/m².

• Bei Patienten mit einem Bilirubinwert vom 1,5- bis zum 3-Fachen des ULN beträgt die empfohlene Dosierung von Irinotecan Kabi 200 mg/m².

• Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des ULN dürfen nicht mit Irinotecan Kabi behandelt werden (siehe Abschnitte „Gegenanzeigen“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Zu Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion, die mit Irinotecan in Kombinationstherapie behandelt wurden, liegen keine Angaben vor.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion:

Irinotecan Kabi wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen, da in dieser Population keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Ältere Patienten:

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Aufgrund des häufigeren Vorkommens reduzierter biologischer Funktionen muss die Dosis in dieser Population jedoch sorgfältig bestimmt werden. Diese Population erfordert intensivere Überwachung (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

4.3 Gegenanzeigen

• Chronische entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Irinotecanhydrochlorid 3 H₂O oder einen der sonstigen Bestandteile von Irinotecan Kabi in der Vorgeschichte.

• Stillen (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

• Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des ULN (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

• Schwere Knochenmarkdepression.

• WHO-Performanzstatus > 2.

• Gleichzeitige Anwendung von Präparaten mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

• Zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Bevacizumab wird auf die Produktinformation dieses Arzneimittels verwiesen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Irinotecan Kabi ist auf Abteilungen zu beschränken, die auf die Verabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen wird Irinotecan Kabi nur in den folgenden Fällen verschrieben, nachdem die erwarteten Vorteile gegenüber den möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurden:

• Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere jene mit einem WHO-Performanzstatus = 2.

• In den sehr seltenen Fällen, in denen es unwahrscheinlich ist, dass die Patienten die Empfehlungen zur Behandlung der Nebenwirkungen einhalten (Notwendigkeit einer sofortigen und anhaltenden antidiarrhöischen Behandlung in Kombination mit hoher Flüssigkeitsaufnahme bei Eintritt der verzögerten Diarrhö). Für solche Patienten wird strenge Überwachung im Krankenhaus empfohlen.

Wenn Irinotecan Kabi in Monotherapie angewendet wird, wird es normalerweise in einem dreiwöchigen Dosierungsschema verschrieben. Für Patienten, die eine intensivere Betreuung benötigen oder ein erhöhtes Risiko für eine schwere Neutropenie haben, kann jedoch ein einwöchiges Dosierungsschema erwogen werden (siehe Abschnitt „Pharmakologische Eigenschaften“).

Verzögert einsetzende Diarrhö:

Die Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö in Kenntnis gesetzt werden, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan Kabi und jederzeit vor dem nächsten Behandlungszyklus auftreten kann.

In der Monotherapie war die mittlere Zeit bis zum Eintritt des ersten wässrigen Stuhls Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan Kabi. Die Patienten müssen ihren Arzt schnell darüber informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Patienten mit erhöhtem Diarrhörisiko sind jene, die vorhergehend eine Bestrahlung des Bauch-/Beckenraums erhalten haben, jene mit einer Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, Patienten mit Performanzstatus 2 und Frauen. Wenn die Diarrhö nicht ordnungsgemäß behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich sein, insbesondere wenn der Patient zugleich neutropenisch ist.

Sobald der erste wässrige Stuhl auftritt, muss der Patient mit dem Trinken großer Mengen elektrolythaltiger Getränke beginnen und es muss sofort eine entsprechende antidiarrhöische Behandlung eingeleitet werden. Diese antidiarrhöische Behandlung wird durch die Abteilung verschrieben, in der Irinotecan Kabi verabreicht wurde. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus müssen die Patienten die verschriebenen Arzneimittel bekommen, damit sie die Diarrhö behandeln können, sobald diese beginnt. Außerdem müssen sie ihren Arzt oder die Abteilung, die Irinotecan Kabi verabreicht, informieren, wenn eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Therapie muss für 12 Stunden nach dem letzten wässrigen Stuhl fortgesetzt und darf nicht verändert werden.

Aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in diesen Dosen auf keinen Fall länger als 48 Stunden hintereinander verabreicht werden, aber auch nicht weniger als 12 Stunden.

Zusätzlich zur antidiarrhöische Behandlung muss prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm³) verbunden ist.

Zusätzlich zur Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine Krankenhausaufnahme zur Behandlung der Diarrhö empfohlen:

• Diarrhö verbunden mit Fieber;

• schwere Diarrhö (die eine intravenöse Hydratation erfordert);

• Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung der hoch dosierten Loperamidbehandlung fortbesteht.

Loperamid darf nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, die in vorherigen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö hatten.

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö wird eine Dosissenkung für die nachfolgenden Behandlungszyklen empfohlen (siehe Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Hämatologie

Während der Behandlung mit Irinotecan Kabi werden wöchentliche Kontrollen des kompletten Blutbildes empfohlen. Patienten müssen sich des Risikos auf Neutropenie und der Bedeutung von Fieber bewusst sein. Eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38°C und Neutrophilenzahl 1.000/mm³) muss dringend im Krankenhaus mit intravenös verabreichten Breitbandantibiotika behandelt werden.

Bei Patienten mit schweren hämatologischen Ereignissen wird für nachfolgende Verabreichungen eine Dosissenkung empfohlen (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit schwerer Diarrhö. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö müssen die kompletten Blutbilder bestimmt werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten vom 1,5- bis zum 3-Fachen des ULN ist eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchzuführen, aufgrund der Abnahme der Irinotecan-Clearance (siehe „Pharmakokinetische Eigenschaften“) und somit eines erhöhten Risikos auf Hämatotoxizität in dieser Population. Für Patienten mit Werten über dem 3-Fachen des ULN siehe „Gegenanzeigen“.

Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan Kabi wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö müssen so schnell wie möglich zur Behandlung in ein Krankenhaus eingewiesen werden.

Akutes cholinerges Syndrom

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom eintritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Tränenfluss, Miosis und Salivation), muss Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden, sofern nicht klinisch kontraindiziert (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Bei Patienten mit Asthma ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird bei nachfolgenden Dosen von Irinotecan Kabi die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Eine interstitielle Lungenerkrankung, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt, tritt während der Behandlung mit Irinotecan gelegentlich auf. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann letal sein. Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schließen die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel, Strahlentherapie und koloniestimulierende Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Behandlung mit Irinotecan genau auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Ältere Patienten

Aufgrund der bei älteren Patienten höheren Frequenz eingeschränkter biologischer Funktionen, insbesondere der Leberfunktion, muss die Auswahl der Dosis von Irinotecan Kabi in dieser Population mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Patienten mit Darmverschluss

Bis zur Beseitigung des Darmverschlusses dürfen diese Patienten nicht mit Irinotecan Kabi behandelt werden (siehe „Gegenanzeigen“).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In dieser Population wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitte „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Sonstiges

Da dieses Arzneimittel Sorbitol enthält, ist es bei erblicher Fructoseintoleranz nicht geeignet.

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, bei denen Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder Sepsis auftraten.

Fertile Männer und Frauen müssen während und mindestens 3 Monate nach der Behandlung Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Substanzen kann nicht ausgeschlossen werden.

Da Irinotecan eine Anticholinesterase–Aktivität aufweist, können Arzneimittel mit Anticholinesterase–Aktivität die neuromuskulär blockierenden Wirkungen von Suxamethonium verlängern und die neuromuskuläre Blockade nichtdepolarisierender Arzneimittel kann antagonisiert werden.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-induzierenden Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin) zu eingeschränkter Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glukuronid und eingeschränkter pharmakodynamischer Wirkung führt.

Die Wirkung solcher Antikonvulsiva zeigt sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glukuronid um 50 % oder mehr. Neben der Induktion von Cytochrom-P450-3A-Enzymen können eine verstärkte Glukuronidierung und eine verstärkte biliäre Ausscheidung eine Rolle bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten spielen.

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol verglichen mit Irinotecan allein zu einer Verringerung der AUC von APC um 87 % und zu einer Steigerung der AUC von SN-38 um 109 % führte.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die zugleich Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen die Metabolisierung durch Cytochrom-P450-3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin). Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit einem Inhibitor/Induktor dieses Abbauweges kann die Metabolisierung von Irinotecan verändern und ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Verringerung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Johanniskraut verringert die Plasmaspiegel von SN-38 (siehe Abschnitt 4.3). Daher darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure im Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

In einer Studie waren die Irinotecankonzentrationen ähnlich bei Patienten, die Irinotecan/5FU/FA allein und in Kombination mit Bevacizumab erhielten. Die Konzentrationen von SN-38, des aktiven Metaboliten von Irinotecan, wurden in einer Untergruppe von Patienten (etwa 30 pro Behandlungsarm) analysiert. Die Konzentrationen von SN-38 waren bei Patienten, die Irinotecan/5FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, durchschnittlich 33 % höher als bei Patienten, die Irinotecan/5FU/FA allein erhielten. Aufgrund einer hohen Inter-Patienten-Variabilität und begrenzter Stichproben ist ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der SN-38-Werte auf Bevacizumab zurückzuführen war. Es gab einen geringfügigen Anstieg bei den Nebenwirkungen Diarrhö und Leukopenie. Für Patienten, die Irinotecan/5FU/FA in Kombination mit Bevacizumab bekamen, wurden mehr Dosissenkungen von Irinotecan berichtet.

Bei Patienten, die unter der Kombination von Bevacizumab und Irinotecan schwere Diarrhö, Leukopenie oder Neutropenie entwickeln, muss die Irinotecandosis angepasst werden, wie in Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung beschrieben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan hat sich bei Kaninchen und Ratten als embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen erwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Irinotecan darf daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. In jedem Einzelfall müssen die erwarteten Vorteile der Behandlung gegen das potenzielle Risiko für den Embryo / Fetus abgewogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, die Irinotecan bekommen, muss geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und den behandelnden Arzt sofort zu informieren, sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten. Frauen im gebärfähigen Alter und auch männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Irinotecan und bis zu 3 Monate nach Behandlungsende Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Stillzeit

Man weiß nicht, ob Irinotecan in die Muttermilch ausgeschieden wird. ₁₄C-Irinotecan wurde in der Milch stillender Ratten festgestellt. Während der Behandlung mit Irinotecan muss das Stillen aufgrund der möglichen schädlichen Wirkungen auf Säuglinge unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten müssen vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan Kabi auftreten können, gewarnt werden und angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome keine Fahrzeuge zu lenken oder keine Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan.

Für Informationen zu Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab beachten Sie auch die Zusammenfassung der Merkmale von Bevacizumab.

Die folgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von 765 Patienten bei einer empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² als Monotherapie und von 145 Patienten, die Irinotecan als Kombinationstherapie mit 5FU/FA, im Behandlungsschema „alle zwei Wochen“ mit einer empfohlenen Dosierung von 180 mg/m² behandelt wurden.

Schätzung der Häufigkeit: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100); Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (<1/10.000).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Verzögert einsetzende Diarrhö

Diarrhö (die mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftritt) ist eine Dosis begrenzende toxische Wirkung von Irinotecan.

Während einer Monotherapie

Sehr häufig: Eine schwere Diarrhö tritt bei 20 % der Patienten, die die Empfehlungen zur Diarrhöbehandlung befolgten, auf. Eine schwere Diarrhö wird in 14 % der evaluierbaren Zyklen beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten wässrigen Stuhls war Tag 5 nach der Irinotecaninfusion.

Während einer Kombinationstherapie

Sehr häufig: Eine schwere Diarrhö tritt bei 13,1% der Patienten, die die Empfehlungen zur Diarrhöbehandlung befolgten, auf. Eine schwere Diarrhö wird in 3,9% der evaluierbaren Zyklen beobachtet.

Gelegentlich: Es wurden Fälle pseudomembranöser Kolitis berichtet, von denen einer bakteriologisch nachgewiesen wurde (Clostridium difficile).

Übelkeit und Erbrechen

Während einer Monotherapie

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen waren bei etwa 10 % der mit Antiemetika behandelten Patienten schwerwiegend.

Während einer Kombinationstherapie

Häufig: Eine niedrigere Inzidenz von schwerer Übelkeit und Erbrechen wurde berichtet (2,1 % bzw. 2,8 % der Patienten).

Dehydration

Häufig: Episoden von Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen, wurden berichtet.

Gelegentlich: Fälle von Nierenfunktionsstörung, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, bei denen es verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen, zu Episoden von Dehydratation kam.

Sonstige Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Obstipation im Zusammenhang mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde beobachtet:

• während einer Monotherapie: bei weniger als 10 % der Patienten;

• während einer Kombinationstherapie: bei 3,4 % der Patienten.

Gelegentlich: Fälle von intestinaler Obstruktion, Ileus oder gastrointestinalen Blutungen.

Selten: Fälle von Kolitis, einschließlich Typhlitis, ischämischer und ulzerativer Kolitis und Darmperforation.

Fälle symptomatischer oder asymptomatischer Pankreatitis wurden mit einer Irinotecantherapie in Verbindung gebracht.

Weitere leichte Wirkungen schließen Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis ein.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie ist eine Dosis begrenzende toxische Wirkung.

Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; die mediane Dauer bis zum Nadir betrug 8 Tage, sowohl bei Mono- als auch bei Kombinationstherapie.

Während einer Monotherapie

Sehr häufig: Neutropenie trat bei 78,7 % der Patienten auf und war bei 22,6 % schwer (Neutrophilenzahl < 500/mm³). Von den evaluierbaren Zyklen zeigten 18 % eine Neutrophilenzahl unter 1.000 Zellen/mm³, einschließlich 7,6 % mit einer Zahl unter 500 Zellen/mm³. Eine vollständige Erholung war im Allgemeinen bis Tag 22 erreicht.

Infektiöse Episoden traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen) und waren bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, was in 2 Fällen zum Tod führte.

Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit einem Hämoglobinwert < 8 g/dl und 0,9 % mit Hämoglobin < 6,5 g/dl).

Häufig: Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten (1,7 % der Zyklen) berichtet.

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) trat bei 7,4 % der Patienten und in 1,8 % der Zyklen auf (0,9 % mit Thrombozytenzahl 50.000 Zellen/mm³ und 0,2 % der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Erholung bis Tag 22.

Während einer Kombinationstherapie

Sehr häufig: Neutropenie trat bei 82,5% der Patienten auf und war bei 9,8% schwer (Neutrophilenzahl < 500/mm³). Von den evaluierbaren Zyklen zeigten 67,3% eine Neutrophilenzahl unter 1.000/mm³, einschließlich 2,7% mit einer Zahl unter 500 pro mm³. Eine vollständige Erholung war im Allgemeinen innerhalb von 7 - 8 Tagen erreicht.

Anämie wurde bei 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit einem Hämoglobinwert von < 8 g/dl).

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) trat bei 32,6 % der Patienten und in 21,8 % der Zyklen auf.

Schwere Thrombozytopenie (< 50.000 Zellen/mm³) trat nicht auf.

Sehr selten: Ein Fall einer peripheren Thrombozytopenie mit Thrombozytenantikörpern wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.

Häufig: Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4% der Patienten (0,9% der Zyklen) berichtet. Episoden mit Infektionen traten bei etwa 2% der Patienten auf (0,5% der Zyklen) und waren bei etwa 2,1% der Patienten (0,5% der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, was in einem Fall zum Tod führte.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Fälle von Nierenfunktionsstörungen, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten mit Sepsis beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Akutes cholinerges Syndrom

Häufig: Ein schweres vorübergehendes akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten und bei 1,4 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten beobachtet. Die wichtigsten Symptome waren früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindelgefühl, Sehstörungen, Miosis, Tränenfluss und vermehrter Speichelfluss, die während der Verabreichung oder innerhalb von 24 Stunden nach der Irinotecaninfusion auftraten.

Diese Symptome klingen nach Verabreichung von Atropin ab (siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Fieber ohne Infektion und ohne gleichzeitige schwere Neutropenie trat bei 6,2 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten auf.

Eine Asthenie war bei weniger als 10 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten und bei 6,2 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten schwer. Der kausale Zusammenhang mit Irinotecan konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden.

Sehr häufig: Fieber ohne Infektion und ohne gleichzeitige schwere Neutropenie trat bei 12 % der mit einer Monotherapie behandelten Patienten auf.

Gelegentlich: Leichte Reaktionen am Verabreichungsort wurden berichtet.

Herzerkrankungen

Selten: Hypertonie während oder nach der Verabreichung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung in Form von Lungeninfiltraten.

Früh einsetzende Wirkungen wie Dyspnoe wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzellgewebes

Sehr häufig: Reversible Alopezie.

Gelegentlich: Leichte Hautreaktionen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: leichte allergische Reaktionen.

Selten: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Früh einsetzende Wirkungen wie Muskelkontraktionen oder -krämpfe und Parästhesien wurden berichtet.

Untersuchungen

Häufig: Während einer Monotherapie wurden vorübergehende leichte bis mäßig starke Anstiege der Serumwerte von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei 9,2 %, 8,1 % bzw. 1,8 % der Patienten bei Abwesenheit progressiver Lebermetastasen beobachtet.

Ein vorübergehender leichter bis mäßig starker Anstieg der Serumwerte von Kreatinin wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

Sehr häufig: Während einer Kombinationstherapie wurde ein vorübergehender Anstieg (Grad 1 und 2) der Serumwerte von SGPT (ALT), SGOT (AST), alkalischer Phosphatase und Bilirubin bei 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten bei Abwesenheit progressiver Lebermetastasen beobachtet. Grad 3 wurde vorübergehend bei 0 %, 0 %, 0 % bzw. 1 % der Patienten beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet.

Selten: Hypokaliämie und Hyponatriämie, meist in Verbindung mit Diarrhö und Erbrechen, wurden berichtet.

Sehr selten: Erhöhung von Amylase und/oder Lipase.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorübergehende Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan berichtet.

4.9 Überdosierung

Es gab Berichte von Überdosierung mit Dosen bis etwa zum Doppelten der empfohlenen therapeutischen Dosis, was letal sein kann. Die signifikantesten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und schwerer Durchfall. Es gibt kein bekanntes Antidot für Irinotecan. Maximale unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung von Dehydratation aufgrund von Diarrhö und zur Behandlung infektiöser Komplikationen sollten eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel

ATC-Code: L01XX19

Experimentelle Daten

Irinotecan ist ein semisynthetisches Derivat von Camptothecin. Dieser onkolytische Wirkstoff agiert als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase-I. In den meisten Geweben wird es durch Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich in gereinigter Topoisomerase-I als aktiver als Irinotecan und als zytotoxischer als Irinotecan gegen verschiedene Arten muriner und menschlicher Tumorzelllinien erwies. Die Inhibition der DNA-Topoisomerase-I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht
DNA-Einzelstrangbrüche, die die DNA-Replikationsgabel blockieren und für die zytotoxische Wirkung verantwortlich sind. Diese zytotoxische Wirkung hat sich als zeitabhängig erwiesen und war spezifisch für die S-Phase.

In-vitro hat sich gezeigt, dass Irinotecan und SN-38 nicht signifikant durch das P-Glycoprotein^MDR erkannt werden und eine zytotoxische Wirkung auf Zelllinien aufweisen, die resistent gegenüber Doxorubicin und Vinblastin sind.

Ferner hat Irinotecan in-vivo eine breite antitumorale Wirkung in murinen Tumormodellen (P03 Adenokarzinom des Ductus pancraticus, MA 16/C Adenokarzinom der Mamma, C38 und C51 Adenokarzinome des Kolon) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4 Adenokarzinom des Kolon, Mx-1 Adenokarzinom der Mamma, ST-15 und SC-16 gastrische Adenokarzinome). Irinotecan ist auch gegen Tumoren aktiv, die P-Glycoprotein^MDR exprimieren (vincristin- und doxorubicinresistente P388 Leukämie).

Neben der antitumoralen Aktivität von Irinotecan ist die relevanteste pharmakologische Wirkung von Irinotecan die Inhibition von Acetylcholinesterase.

Klinische Angaben (aus Studien mit anderen Irinotecanpräparaten)

In Monotherapie:

Klinische Phase-II/III-Studien wurden mit dem dreiwöchentlichen Schema an mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, bei denen eine vorausgegangene Therapie mit 5-Fluorouracil versagt hatte. Die Wirksamkeit wurde bei 765 Patienten mit dokumentierter Progression während der Behandlung mit 5-Fluorouracil bei Studieneintritt evaluiert.

	Phase III
	Irinotecan gegenüber unterstützende Behandlung			Irinotecan gegenüber 5 FU
	Irino­tecan	unterstützende Behandlung		Irino­tecan	5 FU
			p-Wert			p-Wert
	n = 183	n = 90		n = 127	n = 129
Progressionsfreies Überleben nach 6 Monaten (%)	NZ	NZ		33,5*	26,7	p = 0,03
Überleben nach 12 Monaten (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Mediane Über­lebens­zeit (Monate)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NZ: nicht zutreffend.

*: statistisch signifikante Differenz

In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema, betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.

Ferner wurden nicht komparative Phase-II-Studien an 304 mit einem wöchentlichen Dosierungsschema behandelten Patienten durchgeführt, mit einer Dosis von 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion über 90 Minuten für 4 aufeinanderfolgende Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Bei 193 Patienten, die mit dem wöchentlichen Dosierungsschema mit einer Anfangsdosis von 125 mg/m² behandelt wurden, war das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil des dreiwöchentlichen Dosierungsschemas. Die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten wässrigen Stuhls betrug 11 Tage.

In Kombinationstherapie

Eine Phase-III-Studie zu Irinotecan wurde an 385 „first-line“ Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die mit dem zweiwöchentlichen Behandlungsschema oder dem wöchentlichen Behandlungsschema behandelt wurden (siehe „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Im zweiwöchentlichen Schema folgt auf die Verabreichung von 180 mg/m² Irinotecan an Tag 1 einmal alle zwei Wochen eine Folinsäureinfusion (200 mg/m² in einer intravenösen Infusion über 2 Stunden) und 5-Fluorouracil (400 mg/m² als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m² über 22 Stunden über intravenöse Infusion). An Tag 2 werden Folinsäure und 5-Fluorouracil nach denselben Dosierungsschema verabreicht. Im wöchentlichen Schema folgt auf die Verabreichung von 80 mg/m² Irinotecan eine Infusion von Folinsäure (500 mg/m² in einer intravenösen Infusion über 2 Stunden) und danach 5-Fluorouracil (2.300 mg/m² in einer 24-Stunden intravenösen Infusion) über 6 Wochen.

In der Studie zur Kombinationstherapie, in der beide oben beschriebenen Schemata angewendet wurden, wurde die Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten evaluiert:

	Kombinationstherapie (beide Dosierungs­schemata) (n = 198)		Wöchentliches Dosierungsschema (n = 50)		Zweiwöchentliches Dosierungsschema (n = 148)
	IIrinotecan + 5FU/FA	5FU/FA	IIrinotecan + 5FU/FA	5FU/FA	IIrinotecan + 5FU/FA	5FU/FA
Responserate (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p-Wert	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mediane Zeit bis zur Progression (Monate)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p-Wert	p < 0,001		NS		p = 0,001
Mediane Dauer der Response (Monate)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p-Wert	NS		p = 0,043		NS
Mediane Dauer der Response und Stabilisierung (Monate)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p-Wert	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mediane Zeit bis zum Versagen der Behandlung (Monate)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p-Wert	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Mediane Über­lebens­zeit (Monate)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p-Wert	p = 0,028		NS		p = 0,041

5FU: 5-Fluorouracil

FA: Folsäure

NS: nicht signifikant.

*: nach dem Protokoll Populationsanalyse

Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die Häufigkeit einer schweren Diarrhö 44,4 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5FU/FA behandelt wurden, und 25,6 % bei Patienten, die mit 5FU/FA allein behandelt wurden. Die Häufigkeit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5FU/FA behandelt wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5FU/FA allein behandelt wurden.

Ferner war die mediane Zeit bis zur definitiven Verschlechterung des Performanzstatus in der mit Irinotecan-Kombinationstherapie behandelten Gruppe signifikant länger, als in der Gruppe, die mit 5FU/FA allein behandelt wurde (p = 0,046).

Zur Bestimmung der Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie der EORTC QLQ-C30 Fragebogen verwendet. Die Zeit bis zur definitiven Verschlechterung war in den Irinotecangruppe konstant länger. Die Entwicklung des Allgemeinen Gesundheitszustandes/der Lebensqualität war in der Irinotecan-Kombinationsgruppe etwas besser. Obwohl diese Differenz nicht signifikant war, zeigt sie, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in Kombinationstherapie erreicht werden kann, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

In Kombination mit Bevacizumab:

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Phase-III-Studie untersuchte Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5FU/FA als Erstlinienbehandlung bei metastasiertem Karzinom von Kolon oder Rektum (Studie AVF2107g). Der Zusatz von Bevacizumab zur Kombination Irinotecan/5FU/FA ergab eine statistisch signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der klinische Nutzen, gemessen an der Gesamtüberlebenszeit, wurde in allen vorspezifizierten Untergruppen gesehen, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Performanzstatus, Lokation des Primärtumors, Anzahl der beteiligten Organe und Dauer der metastasierten Krankheit definiert sind. Beachten Sie bitte auch die Zusammenfassung der Merkmale von Bevacizumab. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

^a5 mg/kg alle 2 Wochen.

^bIn Bezug zum Kontrollarm.

Pharmakokinetische / pharmakodynamische Daten

Die Intensität der wichtigsten toxischen Wirkungen von Irinotecan (d. h. Neutropenie und Diarrhö) ist mit der Exposition (AUC) gegenüber der unveränderten Substanz und dem Metaboliten SN-38 verbunden. Signifikante Korrelationen wurden zwischen hämatologischer Toxizität (Senkung der Anzahl weißer Blutkörperchen und neutrophiler Granulozyten bis Nadir) oder Diarrhöintensität und AUC-Werten sowohl für Irinotecan als auch für den Metaboliten SN-38 in Monotherapie nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten in einem Dosierungsschema einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m² alle drei Wochen zeigte Irinotecan ein biphasisches oder triphasisches Eliminationsprofil. Die mittlere Plasmaclearance betrug 15 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 157 l/m². Die mittlere Plasmahalbwertszeit betrug in der ersten Phase des triphasischen Modells 12 Minuten, in der zweiten Phase 2,5 Stunden und in der terminalen Phase betrug die Halbwertzeit 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein biphasisches Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die AUC-Werte waren 34 µg.h/ml bzw. 451 ng.h/ml. Für SN-38 wird generell eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beobachtet.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Irinotecan wurde bei 148 Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom unter verschiedenen Therapieschemata und unterschiedlichen Dosierungen im Rahmen von Phase-II-Studien durchgeführt. Die mithilfe eines 3-Kompartiment-Modells beurteilten pharmakokinetischen Parameter entsprachen jenen, die in den Phase-I-Studien beobachtet wurden. Alle Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der verabreichten CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Dosierungsschema.

Die in-vitro gemessene Plasmaproteinbindung beträgt für Irinotecan etwa 65 % und für SN-38 etwa 95 %.

Studien zum Metabolismus mit ₁₄C-markiertem Präparat haben gezeigt, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecandosis unverändert ausgeschieden werden, 33 % im Stuhl (hauptsächlich über die Galle) und 22 % im Urin. Zwei Stoffwechselpfade, jeweils verantwortlich für mindestens 12 % der Dosis, wurden nachgewiesen:

• Hydrolyse durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich durch Glukuronidierung und des Weiteren durch biliäre und renale Exkretion (weniger als 0,5 % der Irinotecandosis) ausgeschieden. SN-38-Glukuronid wird anschließend wahrscheinlich im Darm hydrolysiert.

• Oxidative Verstoffwechselung am terminalen Piperidin-Ring in Abhängigkeit von Cytochrom-P450-3A-Enzymen, die zur Bildung eines Aminopentansäurederivats (APC) und eines primären Aminderivats (NPC) führt (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die im Plasma hauptsächlich vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwerts (ULN) ist die Irinotecan-Clearance um zirka 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecandosis von 200 mg/m² zu einer Plasmaexposition vergleichbar der bei einer Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern beobachteten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Irinotecan und SN-38 haben sich sowohl in-vitro im Rahmen des Chromosomen-Aberrationstests in CHO-Zellen als auch im in-vivo-Mikrokerntest an Mäusen als mutagen erwiesen.

Allerdings zeigte sich im Ames-Test kein mutagenes Potenzial. Bei Studien an Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal wöchentlich mit der Höchstdosis von 150 mg/m² behandelt wurden (d. h. mit weniger als der Hälfte der für Menschen empfohlenen Dosis), gab es 91 Wochen nach Ende der Behandlung keine Berichte über behandlungsbedingte Tumoren.

Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Verabreichung von Irinotecan wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Toxische Wirkungen wurden hauptsächlich im hämatopoetischen und lymphatischen System beobachtet. Bei Hunden wurde verzögert einsetzende Diarrhö in Verbindung mit Atrophie und fokalen Nekrosen der intestinalen Schleimhaut berichtet. Ebenso wurde bei Hunden Alopezie beobachtet. Der Schweregrad dieser Nebenwirkungen war dosisabhängig und reversibel.

In Dosierungen unter der therapeutischen Dosierung beim Menschen war Irinotecan bei Ratten und Kaninchen teratogen. Bei den Nachkommen von Ratten mit externen Anomalien wurde eingeschränkte Fertilität beobachtet. Das wurde bei Nachkommen ohne externe Anomalien nicht beobachtet. Bei trächtigen Ratten wurden ein geringeres Gewicht der Plazenta sowie eine eingeschränkte fetale Überlebensrate und Verhaltensanomalien der Jungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sorbitol (Ph.Eur.) (E420)

Milchsäure (E270)

Natriumhydroxid (E524) (zum pH-Ausgleich auf 3,5)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Es sind keine Fälle von Inkompatibilität bekannt.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit ungeöffneter Durchstechflaschen beträgt 24 Monate.

Die chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 25°C oder 48 Stunden bei 2 bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen in-use Lagerungszeiten und Bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sind normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8°C, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten sterilen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Bernsteinfarbene Glasdurchstechflasche mit Chlorbutyl-Gummistopfen, Aluminiumkappe und orangefarbener Polypropylenbördelung.

Irinotecan Kabi kann in einer 6-ml-Durchstechflasche aus Glas mit 2 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung geliefert werden.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie andere Antineoplastika muss Irinotecan Kabi mit Vorsicht zubereitet und behandelt werden. Die Verwendung von Schutzbrille, Atemschutz und Handschuhen ist erforderlich.

Sollte Irinotecan Kabi Lösung oder Infusion in Kontakt mit der Haut kommen, ist diese sofort und reichlich mit Seife und Wasser zu waschen. Sollte Irinotecan Kabi Lösung oder Infusion in Kontakt mit Schleimhaut kommen, ist diese sofort mit Wasser zu spülen.

Vorbereitung der intravenösen Infusion zur Verabreichung

Wie alle Arzneimittel, die injiziert werden können, muss die Irinotecan Kabi Lösung unter keimfreien Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt „Dauer der Haltbarkeit“).

Wenn in den Durchstechflaschen oder nach der Rekonstitution Niederschlag sichtbar ist, muss das Produkt nach den Standardverfahren für Zytostatika entsorgt werden.

Unter keimfreien Bedingungen wird die erforderliche Menge Irinotecan Kabi Lösung aus der Durchstechflasche mit einer kalibrierten Spritze aufgezogen und in eine(n) 250-ml-Infusionsbeutel oder -flasche mit 0,9-%iger Kochsalzlösung oder 5-%iger Dextroselösung injiziert. Die Infusion muss dann durch Drehen von Hand gründlich gemischt werden.

Entsorgung

Alle zur Verdünnung und Verabreichung verwendeten Materialien müssen nach den Standardverfahren des Krankenhauses für Zytostatika entsorgt werden.

7. Inhaber der Zulassung

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court

Farnham Road

Bordon

Hampshire GU35 0NF

Vereinigtes Königreich

8. Zulassungsnummer(n)

75343.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07. Mai 2009

Juni 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig