Irinotecanhydrochlorid Hospira 20 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 14.09.2016 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Oxaliplatin Hospira 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.

10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Oxaliplatin. 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Oxaliplatin. 40 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 200 mg Oxaliplatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure angewendet

- zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,

- zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Herstellung von Injektionslösungen zytotoxischer Substanzen darf nur von geschultem Fachpersonal mit Fachkenntnissen über das verwendete Arzneimittel durchgeführt werden unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umwelt und im Besonderen des handhabenden Personals in Übereinstimmung mit den für Krankenanstalten geltenden Richtlinien gewährleisten. Ein spezieller, ausschließlich für diesen Zweck reservierter Arbeitsplatz ist dazu erforderlich. Rauchen, Essen und Trinken sind in diesem Bereich verboten (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin in der adjuvanten Therapie beträgt 85 mg/m² intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m² intravenös alle 2 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.

Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen, z.B. 5-Fluorouracil, zu verabreichen.

Oxaliplatin wird als 2- bis 6-stündige intravenöse Infusion in 250 ml bis 500 ml einer 5 %igen Glucoselösung (50 mg/ml) verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml bis 0,70 mg/ml zu geben; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klinischen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m2 eingesetzt wird.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5- Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.

Besondere Patientengruppen

- Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Oxaliplatin darf bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen beträgt die empfohlene Dosierung von Oxaliplatin 85 mg/m² (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).

- Patienten mit Leberinsuffizienz:

In einer Phase I-Studie, in der Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Leberfunktionsstörungen eingeschlossen wurden, schien die Häufigkeit und die Schwere der hepatobiliären Störung in Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung und mit pathologischen Leberwerten vor Behandlungsbeginn zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

- Ältere Patienten:

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapie oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.

- Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwedung von Oxaliplatin bei Kindern und Jugendlichen. Die Wirksamkeit von Oxaliplatin als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit soliden Tumoren wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Für die Anwendung von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 ml bis 500 ml einer 5 %igen Glucoselösung (50 mg/ml), um eine Konzentration von mindestens 0,2 mg/ml zu erhalten, muss entweder über einen zentral- oder spcde-6v2oxhp-ko-5 2 07.09.2016

peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der Gabe von 5-Fluorouracil erfolgen.

Im Fall einer Extravasation muss die Infusion sofort abgebrochen werden.

Hinweise für die Anwendung:

Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch verdünnt werden. Für die Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung der Infusionslösung ist nur 5 %ige Glucoselösung zur verwenden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten

- mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin oder einen der sonstigen in Abschnitt 6.1 genannten Bestandteile.

- in der Stillzeit.

- die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression aufweisen, belegt durch eine Neutrophilenzahl < 2 x 10⁹/l und/oder Thrombozytenzahl < 100 x 10⁹/l.

- die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung aufweisen.

- mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Oxaliplatin sollte nur in spezialisierten onkologischen Einrichtungen unter der Aufsicht erfahrener Onkologen eingesetzt werden.

Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit leichten bis mäßig starken Nierenfunktionsstörungen sollten engmaschig hinsichtlich Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisanpassung ist entsprechend der Toxizität vorzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten mit amnestisch bekannten allergischen Manifestationen auf andere platinhaltige Produkte sollte eine besondere Überwachung sichergestellt werden. Im Falle anaphylaktischer Manifestationsn sollte die Infusion sofort unterbrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung begonnen werden. Die erneute Gabe von Oxaliplatin bei solchen Patienten ist kontraindiziert. Kreuzreaktionen, manchmal tödlich, wurden bei allen Platinverbindungen berichtet.

Extravasation

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen und eine lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.

Neurologische Symptome

Die neurologische Toxizität von Oxaliplatin ist sorgfältig zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die ein neurotoxisches Potenzial aufweisen. Eine neurologische Untersuchung sollte vor jeder Verabreichung durchgeführt und in regelmäßigen Abständen wiederholt werden.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach der 2-stündigen Infusion akute laryngopharyngeale Dysästhesien entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere NeuropathienTreten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist die Oxaliplatin-Dosis in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden wie folgt anzupassen:

- Wenn die Symptome länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 mg/m² auf 65 mg/m²(metastasierende Erkrankung) oder 75 mg/m² (adjuvante Therapie) herabgesetzt werden.

- Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 mg/m² auf 65 mg/m² (metastasierende Erkrankung) oder auf 75 mg/m²(adjuvante Therapie) reduziert werden.

- Wenn Parästhesien mit Funktionseinschränkung bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen.

- Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass anhaltende Symptome einer peripher sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung weiter bestehen können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahre nach Ende der adjuvanten Therapie fortbestehen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie- Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die Oxaliplatin in einer Kombinationschemotherapie erhielten, wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie- Syndrom (RPLS, auch bekannt als PRES, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) berichtet. RPLS ist eine seltene, reversible, schnell fortschreitende neurologische Erkrankung, die Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen umfassen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS basiert auf Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns,vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie).

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und Hämatologische Veränderungen

Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen können durch schweren Durchfall und Erbrechen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.

Während der Therapie mit Oxaliplatin wurden Fälle intestinaler Ischämie berichtet, auch mit tödlichem Ausgang. Im Falle einer intestinalen Ischämie sollte die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden und mit der Einleitung entsprechender Maßnahmen begonnen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten von Hämatotoxizität (Neutrophilenzahl < 1,5 x 10⁹/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 10⁹/l) muss der nächste Behandlungszyklus aufgeschoben werden bis sich die Blutwerte ausreichend erholt haben. Eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen muss vor Beginn der Therapie und vor jedem nachfolgenden Zyklus durchgeführt werden.

Die Patienten müssen adäquat über die Risiken von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil aufgeklärt werden, um sich unverzüglich mit ihrem behandelnden Arzt zur Einleitung geeigneter Maßnahmen in Verbindung setzen zu können. Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, ist die nächste Behandlung so lange aufzuschieben, bis die Mukositis/Stomatitis höchstens Grad 1 und/oder die Neutrophilenzahl > 1,5 x 10⁹/l beträgt.

Bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure), gelten die üblichen Dosisanpassungen für die auftretenden 5-Fluorouracil-Toxizitäten.

Bei Auftreten von Diarrhö Grad 4, Neutropenie Grad 3 oder 4 (Neutrophile < 1,0 x 10⁹/l), febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache ohne klinisch oder mikrobiell dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,0 x 10⁹/l,, einer einmaligenTemperatur < 38.3°C oder anhaltender Temperatur < 38°C für mehr als eine Stunde), oder Thrombopenie Grad 3 bis 4 (Thrombozyten < 50 x 10⁹/l), muss die Oxaliplatin-Dosis von 85 mg/m² auf 65 mg/m²(metastasierende Erkrankung) oder 75 mg/m2 (adjuvante Therapie) neben einer erforderlichen Dosisreduktion von 5-Fluorouracil herabgesetzt werden.

Respiratorische Symptome

In Fällen von nicht erklärbaren respiratorischen Symptomen wie nichtproduktivem Husten, Dyspnoe, Rasselgeräuschen oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes

Das Hämolytisch-Urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie, wie schnell abfallendes Hämoglobin mit gleichzeitiger Thromozytopenie, Erhöhung des Serumbilirubins, Serumkreatinins, Blutharnstoffs oder LDH abgesetzt werden. Nierenversagen kann mit Absetzten der Therapie nicht rückgängig gemacht werden und es kann eine Dialyse erforderlich sein.

Während der Therapie mit Oxaliplatin wurden Fälle von Disseminierter Intravaskulärer Koagulation (DIK), einschließlich tödlichen Ausgangs berichtet. Wenn eine DIK besteht, sollte die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden und mit der Einleitung entsprechender Maßnahmen begonnen werden (siehe Abschnitt 4.8).

QT-Zeit-Verlängerung

Die Verlängerung der QT-Zeit kann zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes führen, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall sollte in regelmäßigen Abständen vor und nach der Verabreichung von Oxaliplatin überwacht werden. Bei Patienten mit einer anamnestischen Historie von oder einer Prädisposition für eine QT-Zeit-Verlängerung, bei denjenigen die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und bei denjenigen mit Sörungen der Elektrolyte wie einer Hypokaliämie, Hypokalzämie, oder Hypomagnesiämie ist besondere Vorsicht geboten. Im Falle einer QT-Zeit-Verlängerung sollte die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rhabdomyolyse

Bei Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, wurden Fälle von Rhabdomyolyse einschließlich tödlichen Ausgangs berichtet. Im Falle von Muskelschmerzen und Schwellung in Kombination mit Schwäche, Fieber und dunklem Urin sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn eine Rhabdomyolyse bestätigt wird, sollte mit der Einleitung entsprechender Maßnahmen begonnen werden. Wenn zusammen mit Oxaliplatin Arzneimittel eingenommen werden, die mit einer Rhabdomyolyse assoziiert sind, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Gastrointestinale Ulzerationen/ Gastrointestinale Hämorrhagien und Perforationen

Die Behandlung mit Oxaliplatin kann gastrointestinale Ulzerationen und potentielle Komplikationen, wie duodenale Ulzerationen, Hämorrhagien und Perforationen hervorrufen, die tödlich sein können. Im Falle einer duodenalen Ulzeration sollte die Behandlung mit Oxaliplation abgebrochen werden und mit der Einleitung entsprechender Maßnahmen begonnen werden (siehe Abschnitt 4.8.

Leber

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Bei abnormen Testergebnissen der Leberfunktion oder portaler Hypertension, die offenkundig nicht durch Lebermetastasen verursacht sind, müssen die sehr selten auftretenden Fälle der arzneimittelinduzierten vaskulären hepatischen Störung in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Für die Anwendung in der Schwangerschaft, siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte in Zusammenhang mit Oxaliplatin beobachtet. Daher sollten männliche Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden darauf hingewiesen werden, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich hinsichtlich der Konservierung von Sperma beraten zu lassen, da Oxaliplatin einen AntiFertilitätseffekt haben kann, der möglicherweise irreversibel ist.

Wenn Oxaliplatin intreperitoneal verabreicht wird (off-label-Verabreichung), können peritoneale Blutungen auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei Patienten, die 85 mg/m² Oxaliplatin als Einzeldosis unmittelbar vor der Gabe von 5-Fluorouracil erhalten haben, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.

In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig eine der nachfolgend aufgeführten Substanzen verwendet wurde: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Wenn die Oxaliplation-Behandlung gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten. Im Falle einer Kombination mit solchen Arzneimitteln sollte das QT-Intervall engmaschig monitoriert werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Oxaliplatin-Behandlung gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, die mit einer Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

Bisher liegen keine Erkenntnisse zur Unbedenklichkeit bei der Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Folglich ist die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Verwendung zuverlässiger Verhütungsmaßnahmen nicht zu empfehlen.

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden. In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte mit Oxaliplatin beobachtet. Daher wird Männern empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Oxaliplatin kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Spermakonservierung vor der Behandlung beraten zu lassen.

Die Verwendung von Oxaliplation sollte nur nach ausreichender Aufklärung des Patienten über das Risiko für den Fötus und mit der Einwilligung des Patienten in Betracht gezogen werden.

Geeignete Verhütungsmethoden sind während und nach Beendigung der Therapie von Frauen für 4 Monate und von Männern für 6 Monate anzuwenden.

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Stillen ist während der Oxaliplatin-Therapie kontraindiziert. Oxaliplatin kann einen Anti-Fertilitäts-Effekt haben (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien bezüglich den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch resultiert die Behandlung mit Oxaliplatin in einem erhöhten Risiko von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen sowie anderer neurologischer Symptome, die Einfluss auf Gang und die Balance haben und die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen geringfügig bis mäßig beeinflussen können.

Sehstörungen, insbesondere vorübergehender Sehverlust (reversibel nach Absetzen der Therapie) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.Daher sollten Patienten vor den potentiellen Effekten auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinal (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombopenie) und neurologisch (akute und dosisabhängige kumulative periphersensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer ausgeprägt bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA als bei alleiniger Gabe von 5-FU/FA.

Die nachfolgend aufgeführten Daten zur Häufigkeit der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (416 respektive 1.108 eingeschlossene Patienten im Behandlungsarm Oxaliplatin + 5-FU/FA) sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht bestimmt werden).

Weitere Informationen finden sich im Anschluss an die Tabelle.

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Infektionen und parasitäre Erkrankungen*
	Sehr häufig	Infektionen
	Häufig	Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Neutropenische Sepsis
Erkrankungen des Blutes, der Blutbildung und des Lymphsystems*
	Sehr häufig	Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie
	Häufig	Febrile Neutropenie
	Selten	Immunoallergische Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie, Disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIK), einschließlich tödlicher Fälle²
	Nicht bekannt¹	Hämolytisch-Urämisches Syndrom (HUS)
Erkrankungen des Immunsystems*
	Sehr häufig	Allergie/allergische Reaktionen³
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
	Sehr häufig	Anorexie, Hyperglykämie , Hypokaliämie, Hypernatriämie
	Häufig	Dehydration, Hypokalzämie
	Gelegentlich	Metabolische Azidose
Psychiatrische Erkrankungen
	Häufig	Depression, Insomnie
	Gelegentlich	Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems *
	Sehr häufig	Periphere sensorische Neuropathie, Sensorische Störungen, Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen
	Häufig	Schwindel, Motorische Neuritis, Meningismus
	Selten	Dysarthrie, Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS oder PRES)²
	Nicht bekannt¹	Konvulsion
Augenerkrankungen
	Häufig	Konjunktivitis, Sehstörungen
	Selten	Transiente Sehkraftverschlechterung, Gesichtsfeldeinschränkungen, Neuritis Optica, Vorübergehender Verlust der Sehkraft (reversibel nach Absetzen der Behandlung)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
	Gelegentlich	Ototoxizität
	Selten	Taubheit
Herzerkrankungen
	Nicht bekannt¹	QT -Zeit-Verlängerung⁴
Gefäßerkrankungen
	Häufig	Hämorrhagie, Flush, Tiefe Venentrhombosen, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und des Mediastinums
	Sehr häufig	Dyspnoe, Husten, Epistaxis
	Häufig	Schluckauf, Lungenembolie
	Selten	Interstitielle Lungenerkrankung, manchmal tödlich , Pulmonale Fibrose²
	Nicht bekannt¹	Laryngospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts*
	Sehr häufig	Nausea, Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis/Mukositis, Bauchschmerzen, Verstopfung
	Häufig	Dyspepsie, Gastroösophagealer Reflux, Rektale Blutungen, Gastrointestinale Blutungen
	Gelegentlich	Ileus, Intestinale Obstruktion
	ov2uxl iu-ku-0- Selten	9 07.09.2010 Colitis einschließlich Clostridium difficile-Diarrhö, Pankreatitis

	Nicht bekannt¹	Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle², Gastrointestinale Ulzerationen und Perforationen, die tödlich sein können²
Leber- und Galleerkrankungen
	Sehr häufig	Anstieg von Leberenzymen, Erhöhtes Bilirubin
	Sehr selten	Sinusoidales Obstruktions-Syndrom der Leber (auch als Lebervenenverschlusserkrankung bekannt)⁵
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes
	Sehr häufig	Hauterkrankungen, Alopezie
	Häufig	Exfolation (z. B. Hand- und Fuß- Syndrom), Erythem, Hautausschlag, Hyperhidrose, Nagelerkrankungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-Erkrankungen
	Sehr häufig	Rückenschmerzen
	Häufig	Arthralgie, Knochenschmerzen
	Nicht bekannt¹	Rhabdomyolyse (einschließlich tödlicher Fälle)²
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
	Häufig	Dysurie, Anormale Miktionshäufigkeit, Hämaturie,
	Sehr selten	Akute Tubulusnekrose, Akute interstitielle Nephritis, Akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
	Sehr häufig	Müdigkeit, Fieber⁶, Asthenie, Schmerzen, Reaktionen an der Inkektionsstelle⁷, Rigor
Uuntersuchungen
	Sehr häufig	Erhöhte alkalische Phosphatase, Erhöhte Lactatdehydrogenase, Gewichtszunahme (adjuvante Therapie)
	Häufig	Gewichtsabnahme (metastasierende Erkrankung), Erhöhtes Kreatinin im Blut

* Siehe ausführlich im nachfolgenden Abschnitt ¹ Post-Marketing-Erfahrungen mit Häufigkeit unbekannt ² Siehe Abschnitt 4.4 ³ Sehr häufig Allergien/allergische Reaktionen treten vor allem während der Infusion auf, manchmal tödlich.Häufige allergische Reaktionen wie Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis und Rhinitis. Häufige anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen einschließlich Bronchospasmus, Empfindung von Brustschmerzen, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock. ⁴ QT-Zeit-Verlängerung kann zu ventrikulären Arrhythmien einschließlich Torsade de Pointes führen, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4). ⁵ Oder pathologische Manifestationen wie Leberstörungen einschließlich Peliosis, Hepatitis, nodulare regenerative Hperplasie, perisinusoidale Fibrose. Klinische Manifestationen können portale Hypertension und/oder erhöhte Transaminasen sein. ⁶ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologische Mechanismen. ⁷ Über Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich lokalen Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose wurde berichtet. Extravasation kann zu lokalen Schmerzen und schwerer Entzündung mit Komplikationen wie Nekrose führen, insbesondere wenn Oxaliplatin über eine periphere Vene infundiert wird (siehe 4.4).

Erkrankungen des Blutes, der Blutbildung und des Lymphsystems _Inzidenz bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen	Metastasierende Erkrankung			Adjuvante Therapie
	Alle Grade	Grad 3	Grad 4	Alle Grade	Grad 3	Grad 4
Anämie	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenie	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3

Thrombopenie	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Febrile Neutropenie	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Neutro-penische Sepsis	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Erkrankungen des Immunsystems

Inzidenz allergischer Reaktionen bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad

Oxaliplatin und 5FU/FA 85 mg/m² alle 2 Wochen

Alle

Grade

Grad 3

Grad 4

Alle

Grade

Grad 3

Gr ad 4

Allergic reactions / Allergy

9,1

10,3

2,3

0,6

Erkrankungen des Nervensystem:

Die dosislimiterende Toxizität von Oxaliplatin ist neurologischer Art. Dabei handelt es sich um eine peripher sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird. Diese Symptome treten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit der Anzahl der Behandlungszyklen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Folge einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome beträgt ungefähr 10 % bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m²(10 Zyklen) und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² (12 Zyklen).

In der Mehrzahl der Fälle bessern sich die neurologischen Symptome oder verschwinden komplett nach Therapieabbruch. Im Rahmen einer adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Patienten 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtungszeit bis zu 3 Jahren hatten ca. 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3%) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5%).

Über akute neurosensorische Erscheinungen wurde berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie in Erscheinung. Zu einem akuten laryngopharyngealen Dysästhesie-Syndrom kommt es in 1 % - 2 % aller Fälle. Diese Erscheinung ist durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/einem Erstickungsgefühl ohne jegliche Evidenz objektiver Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) gekennzeichnet. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, ist die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt zur Verringerung der Inzidenz dieser Nebenwirkung bei (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden auch andere Symptome wie Kieferspasmen/Muskelkrämpfe/Muskelkontraktionen, unwillkürliche Muskelzuckungen/Myoklonus,Koordinationsstörungen/Gangstörungen/Ataxie/Gleichgewichtsstörung en, Engegefühl im Rachen oder in der Brust/Druckgefühl/Unbehagen/Schmerzen beobachtet. Zusätzlich zu den oben genannten Erscheinungen können Funktionsstörungen der Hirnnerven assoziiert sein oder auch als isoliertes Ereignis in Erscheinung treten (z. B. Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/Heiserkeit, manchmal als Stimmbandlähmung beschrieben, Missempfindungen

der Zunge oder Dysarthrie, zuweilen als Aphasie bezeichnet,

Trigeminusneuralgie/Gesichtsschmerzen/Augenschmerzen, verminderte Sehschärfe und Gesichtsfelddefekte.

Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, Verlust der tiefen Sehnenreflexe und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind unter der Oxaliplatin-Therapie berichtet worden. Einzelne Fälle von Sehnervenentzündung wurden berichtet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Inzidenz bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad Oxaliplatin und Metastasierende Erkrankung Adjuvante Therapie

5FU/FA 85 mg/m²

alle 2 Wochen	Alle Grade	Grad 3	Grad 4	Alle Grade	Grad 3	Grad 4
Übelkeit	69,9	8	<1	7,.7	4,8	0,3
Diarrhö	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Erbrechen	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis /	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Stomatitis

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen können durch schweren Durchfall/Erbrechen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt.

Symptome

Im Falle einer Überdosierung muss mit der Verstärkung der Nebenwirkungen gerechnet werden. Vorgehen im Falle einer Überdosierung

Die Überwachung der hämatologischen Parameter und eine symptomatische Therapie sind einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere neoplastische Mittel, Platinhaltige Verbindungen. ATC-Code : L01XA 03

Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH“) und einer Oxalatgruppe einen Komplex bildet.

Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das Cis-[oxalato(trans-I-1,2-DACH)platin].

Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo). Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo beobachtet.

Wirkmechanismus

Aus Studien zum Wirkmechanismus von Oxaliplatin, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit der DNA interagieren und intra- und interstrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.

Bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m² alle 2 Wochen) kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure, in drei klinischen Studien untersucht:

- First line-Therapie: Eine 2-armige vergleichende randomisierte Phase III-Studie (EFC2962), in der Patienten entweder die alleinige Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure (LV5FU2, N = 210) oder eine Kombination aus Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, N= 210) erhielten.

- Vorbehandelte Patienten: In der 3-armigen vergleichenden randomisierten Phase III-Studie EFC4584 wurden Patienten eingeschlossen, die refraktär auf Irinotecan (CPT-11) und 5-Fluorouracil/Folinsäure waren und entweder mit alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure (LV5FU2, N=275), mit Oxaliplatin als Monotherapie (N=275) oder einer Kombination aus Oxaliplatin und 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, N=271) behandelt wurden.

- Schließlich eine nicht kontrollierte Phase II-Studie EFC2964 mit Patienten, die refraktär auf die alleinige Behandlung mit 5-Fluorouracil/Folinsäure waren und die eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4, N=57) erhielten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die beiden randomisierten klinischen Studien, EFC2962 als First line-Therapie und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit der alleinigen Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure. In der Studie EFC4584 mit refraktären vorbehandelten Patienten wurde keine statistische Signifikanz hinsichtlich des Unterschiedes im medianen Gesamtüberleben (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/FA allein erreicht.

Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Ansprechrate %	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin-
(95 % CI)			Monotherapie
Unabhängige radiologische Untersuchung
ITT-Analyse

First line-Therapie

EFC2962

Response-Bewertung alle 8 Wochen

(16-27)

(42-46)

NA*

P-Wert = 0,0001

Vorbehandelte Patienten

EFC4584

(refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA) Response-Bewertung alle 6 Wochen

0,7

(0,0-2,7)

11,1

(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

P-Wert < 0,0001

Vorbehandelte Patienten

EFC2964

(refraktär gegen 5-FU/FA) Response-Bewertung alle 12 Wochen

NA*

(13-36)

NA*

*NA: Nicht zutreffend

Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)/mediane Dauer bis zur Progression

(TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes PFS/TTP,

Monate (95 % CI)

ITT-Analyse mit unabhängiger radiologischer Untersuchung

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin-

Monotherapie

First line-Therapie

EFC2962 (PFS)

6,0

(5,5-6,5)

8,2

(7,2-8,8)

NA*

Log-rank P-Wert = 0,0003

Vorbehandelte Patienten

EFC4584 (TTP)

(refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)

2,6

(1,8-2,9)

5,3

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

Log-rank P-Wert < 0,0001

Vorbehandelte Patienten

EFC2964

(refraktär gegen 5-FU/FA)

NA*

5,1

(3,1-5,7)

NA*

*NA: Nicht zutreffend

Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2

Medianes OS, Monate (95% CI) ITT-Analyse	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatin- Monotherapie
First line-Therapie EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
First line-Therapie EFC2962	Log-rank P-Wert = 0,	[2
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank P-Wert = 0,09

Vorbehandelte Patienten	NA*	10,8	NA*
EFC2964		(9,3-12,8)
(refraktär gegen 5-FU/FA)

*NA: Nicht zutreffend

Bei vorbehandelten Patienten (EFC4584) mit Krankheitssymptomen zu Therapiebeginn besserten sich die Symptome signifikant bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit

Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Folinsäure behandelt wurden verglichen mit den Patienten unter alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil/Folinsäure(27,7 % vs. 14,6 %; P = 0,0033).

Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC2962) ließ sich in beiden Behandlungsgruppen kein statistischer Unterschied bezüglich der Lebensqualität aufzeigen. Jedoch zeigte sich bei der Bewertung der Lebensqualität generell der Kontrollarm überlegen in Bezug auf Allgemeinbefinden und Schmerz, der Oxaliplatin-Arm hingegen unterlegen in Bezug auf Übelkeit und Erbrechen.

In der adjuvanten Therapie wurden in die vergleichende MOSAIC Phase III-Studie (EFC3313)

2.246 Patienten nach kompletter Resektion des primären Kolonkarzinoms (899 mit Stadium II/Dukes B2 und 1.347 Stadium III/Dukes C) entweder in den Behandlungsarm mit alleiniger 5-FU/FA-Behandlung randomisiert (LV5FU2) oder in den Kombinationsarm mit Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4).

EFC 3313: Krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall _ (ITT-Analyse)* für die Gesamtpopulation

Behandlungsarm	LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies	73,3	78,7
3-Jahres-Überlebensintervall (95 % CI)	(70,6-75,9)	(76,2-81,1)
Risikoverhältnis (95 % CI)	0,76 (0,64-0,89)
Stratifizierter Log-Rank-Test	P = 0.0008

* Medianer Follow-up 44,2 Monate (alle Patienten für mindestens 3 Jahre)

Die Studie zeigte einen signifikanten Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall für die Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU/FA (FOLFOX4) gegenüber der alleinigen Therapie mit 5-FU/FA (LV5FU2).

EFC 3313: Krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (ITT-Analyse)* bezogen auf das

Krankheitsstadium

Erkrankungs-stadium	Stadium II (Dukes B2)		Stadium III (Dukes C)
Behandlungs-arm	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Prozent krankheitsfreies	84,3	87,4	65,8	72,8
3-Jahres-Überlebens-	(80,9-87,7)	(84,3-90,5)	(62,2-69,5)	(69,4-76,2)
intervall
(95% CI)
Risikoverhältnis	0,79		0,75
(95 % CI)	(0,57-1,09)		(0,62-0,90)
Log-Rank-Test	P = 0,151		P = 0,002

* Medianer Follow-up 44,2 Monate (alle Patienten für mindestens 3 Jahre)

Gesamtüberleben (ITT-Analyse):

Zum Zeitpunkt der Analyse des krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall als primärer Endpunkt der MOSAIC-Studie lebten noch 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm gegenüber 83,8 % der Patienten im LV5FU2 Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 % wurde für FOLFOX4 keine Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90). Die Werte waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX4 bzw. LV5FU2.

Eine Monotherapie mit Oxaliplatin wurde bei Kinder und Jugendlichen in zwei Phase-I-Studien (69 Patienten) und zwei Phase-II-Studien (166 Patienten) untersucht. Insgesamt wurden 235 Kinder und Jugendliche (7 Monate bis 22 Jahre) mit soliden Tumoren behandelt. Die Wirksamkeit einer Oxaliplatin-Monotherapie konnte nicht bestätigt werden. Die Aufnahme weiterer Patienten in beide Phase-II-Studien wurde wegen ausbleibender Tumor-response beendet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Bestandteile wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platin-Spezies, ist nach einer 2-stündigen Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m² alle 3 Wochen von 1-5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2 alle 2 Wochen von 1-3 Zyklen wie folgt:

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Mehrfachgabe von Oxaliplatin von 85 mg/m² alle 2 Wochen oder 130 mg/m² alle 3 Wochen

Dosis	C '-^/max	^AUC0-48	AUC	^t1/2a	^t 1/2ß	^t1/2v	Vss	CL
	Pg^/ml	pg.h/ml	pg.h/ml	h	h	h	l	l/h
85 mg/m²
Mittelwert	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
SD	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m²
Mittelwert	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
SD	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Mittelwerte von AUC0-48, und Cmax wurden für Zyklus 3 (85 mg/m2) oder für Zyklus 5 (130 mg/m2) berechnet.

Mittelwerte von AUC, Vss, CL, und CLR0-48 wurden für Zyklus 1 berechnet.

C_end, C_max, AUC, AUC0-48, Vss und CL wurden mittels Nicht-Kompartimenten-Modell berechnet. t_1/2a, t_1/2ß, und t_1/2y wurden mittels Kompartimenten-Modell berechnet (Zyklus 1-3 kombiniert).

Verteilung

Nach Ende einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wieder gefunden, die restlichen 85 % werden rasch in das Gewebe verteilt oder mit dem Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erythrozyten-Neubildungszeit und Serumalbumin bestimmt werden. Im Plasma-Ultrafiltrat wurde weder nach 85 mg/m² alle 2 Wochen noch nach 130 mg/m² alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Ein Steady State war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht. Die inter- und intra-individuelle Streuung ist in der Regel gering.

Biotransformation

Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein und es

gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermitteltelten Abbaus des Diaminocyclohexan-(DACH)-Ringes.

Oxaliplatin unterliegt einer extensiven Biotransformation im Patienten und nach Ende einer zweistündigen Infusion war keine Ausgangssubstanz im Plasma-Ultrafiltrat nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe, wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch einige inaktive Verbindungen.

Eliminierung

Platin wird überwiegend renal eliminiert und die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.

Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und < 3 % in den Fäzes wieder gefunden werden.

Der Effekt einer Nierenfunktionsstörung auf die Verteilung von Oxaliplatin wurde bei Patienten mit unterschiedlich beeinträchtiger Nierenfunktion untersucht.

Oxaliplatin wurde mit einer Dosis von 85 mg/m² bei der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 80 ml/min, n = 12), sowie bei Patienten mit leichter (CLcr = 50 bis 80 ml/min, n = 13) und mäßiger (CLcr = 30 bis 49 ml/min, n = 11) Nierenfunktionsstörung verabreicht und mit einer Dosis von 65 mg/m² bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min, n = 5). Die mediane Exposition betrug 9, 4, 6 bzw. 3 Zyklen und die PK-Daten in Zyklus 1 wurden bei 11, 13, 10 bzw. 4 Patienten erfasst.

Mit zunehmender Nierenfuktionsstörung wurde ein Anstieg der Plasma-Ultrafiltrat (PUF) Platin-AUC, AUC/Dosis und eine Abnahme der gesamten und renalen CL und Vss beobachtet, insbesondere in der (kleinen) Gruppe von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung: die Punktschätzung (90 %- KI) der geschätzten mittleren Verhältnisse nach Nierenstatus gegenüber normaler Nierenfunktion für AUC/Dosis war 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) bzw. 4,81 (3,49, 6,64) für Patienten mit leichtem bis mäßigem bzw. schwerem Nierenversagen.

Die Ausscheidung von Oxaliplatin ist nicht signifikant mit der Kreatinin-Clearane korreliert. Die Gesamt-PUF-Platin-CL betrug 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) bzw 0,21 (0,15, 0,29) und für Vss 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) bzw. 0,27 (0,20, 0,36) für Patienten mit leichtem, mäßigem bzw. schwerem Nierenversagen. Die Gesamtkörper-Clearance von PUF-Platin war daher im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 26 % bei leichter, 57 % bei mäßiger bzw. 84 % bei schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert.

Die renale Clearance von PUF- Platin war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 % bei leichter, 65 % bei mäßiger bzw. 84 % bei schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert.

Mit zunehmendem Anstieg der Nierenfunktionsstörung, hauptsächlich in der Gruppe mit schwerer Beeinträchtigung, wurde ein Anstieg der Beta-Halbwertszeit von PUF-Platin beobachtet. Trotz der geringen Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind diese Daten für Patienten mit schwerem Nierenversagen relevant und sollten bei der Verordnung von Oxaliplatin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in präklinischen Tierversuchen nach Einmal- und Mehrfachgabe an Mäusen, Ratten, Hunden und/oder Affen identifizierten Zielorgane umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Nieren, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Mit Ausnahme der am Herz hervorgerufenen Effekte entsprachen die Organtoxizitäten bei den untersuchten Tieren denen anderer Platinverbindungen und DNA-Schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen eingesetzt werden. Die Auswirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Störungen mit letalem spcde-6v2oxhp-ko-5 17 07.09.2016

Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund beobachtet wurde, sondern auch weil vergleichbare Dosen, die beim Hund eine letale Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m²), vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na⁺-Kanälen beruhen.

Oxaliplatin war mutagen und klastogen in Säugetier-Testsystemen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Oxaliplatin wird als wahrscheinliches Karzinogen angesehen, obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke Weinsäure

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen außer den in Abschnitt 6.6 genannten Arzneimitteln

gemischt werden. Oxaliplatin kann zusammen mit Folinsäure über einen Y-Zugang verabreicht

werden.

- DARF NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, speziell mit 5-Fluorouracil, Folinsäure-Zubereitungen mit Trometamol als Hilfsstoff und mit Trometamol-Salzen anderer Arzneimittel gemischt werden. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen haben einen nachteiligen Einfluss auf die Stabilität von Oxaliplatin (siehe Abschnitt 6.6).

- DARF NICHT zur Verdünnung mit Kochsalzlösung oder anderen chloridhaltigen Lösungen (einschließlich Kalzium, Kalium oder Natriumchlorid) gemischt werden.

- DARF NICHT mit aluminiumhaltigem Injektionsmaterial benutzt werden.

- DARF NICHT mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung gemischt werden (siehe Hinweise für die Verabreichung in Verbindung mit Folinsäure in Abschnitt 6.6).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

In der Originalverpackung: 18 Monate

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel sind zu verwenden.

Nach Verdünnung in 5 %iger Glucoselösung wurde die chemische und physikalische Stabilität bei 2°C bis 8°C für 24 Stunden und bei 25°C für 6 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden.

Wenn diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25° C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Verkaufsfertiges Arzneimittel nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen für das verdünnte Arzneimittel: siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat (Klarglas Typ I mit oder ohne Onco-Tain-Schutzhülle) mit elastomerem Gummistopfen und Flip-Off-Kappe.

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat (Klarglas Typ I mit oder ohne Onco-Tain-Schutzhülle) mit elastomerem Gummistopfen und Flip-Off-Kappe.

1 Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat (Klarglas Typ I mit oder ohne Onco-Tain-Schutzhülle) mit elastomerem Gummistopfen und Flip-Off-Kappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche pro Packung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Wie mit anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.

Handhabungshinweise

Die Handhabung dieser zytotoxischen Substanz durch medizinisches Fachpersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.

Die Herstellung von Injektionslösungen zytotoxischer Substanzen darf nur von geschultem Fachpersonal mit Fachkenntnissen über das verwendete Arzneimittel durchgeführt werden, unter Bedingungen, die die Unversehrtheit des Arzneimittels, den Schutz der Umwelt und im Besonderen des handhabenden Personals in Übereinstimmung mit den für Krankenanstalten geltenden Richtlinien, gewährleistet. Ein spezieller, ausschließlich für diesen Zweck reservierter Arbeitsplatz ist dazu erforderlich. Rauchen, Essen und Trinken sind in diesem Bereich verboten.

Das Personal muss mit geeigneten Arbeitsmaterialien ausgerüstet sein, insbesondere mit langärmeligen Kitteln, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterilen Einmalhandschuhen, Schutzabdeckungen für den Arbeitsplatz, Behältern und Sammelbehältnissen für Abfälle.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Schwangere müssen gewarnt werden, den Umgang mit zytotoxischen Substanzen zu vermeiden.

Jeder zerbrochene Behälter muss mit derselben Vorsicht behandelt und als kontaminierter Abfall betrachtet werden. Kontaminierter Abfall muss in entsprechend gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten, Kapitel „Beseitigung“.

Falls Oxaliplatin Konzentrat oder Infusionslösung in Kontakt mit der Haut kommt, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Falls Oxaliplatin Konzentrat oder Infusionslösung in Kontakt mit Schleimhäuten kommt, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.

Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung

- NICHT mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwenden.

- NICHT unverdünnt verabreichen.

- Nur 5 %ige Glucose-Infusionslösung als Verdünnungsmittel verwenden. NICHT mit Natriumchloridlösung oder chloridhaltigen Lösungen verdünnen.

- NICHT mit anderen Arzneimitteln im selben Infusionsbeutel mischen oder gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreichen.

- NICHT mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, speziell mit 5-Fluorouracil, Folinsäure-Zubereitungen mit Trometamol als sonstigen Bestandteil und mit Trometamol-Salzen anderer Wirkstoffe mischen. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen haben einen nachteiligen Einfluss auf die Stabilität von Oxaliplatin.

Anweisungen zur Anwendung mit Folinsäure (als Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)

250 ml bis 500 ml einer 5 %igen Glucoselösung, die 85 mg/m² Oxaliplatin enthält, wird gleichzeitig mit Folinsäure (FA) intravenöse Infusionslösung in 5 %iger Glucoselösung über einen Y -Zugang, der unmittelbar am Infusionsort liegt, über 2 bis 6 Stunden infundiert.

Die beiden Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel gemischt werden. Folinsäure (FA) darf kein Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten und darf nur mit isotonischer 5 %iger Glucoselösung verdünnt werden, niemals mit alkalischen Lösungen oder Natriumchloridlösung oder chloridhaltigen Lösungen.

Anweisungen zur Anwendung mit 5-Fluorouracil

Oxaliplatin muss immer vor Fluorpyrimidinen, z.B. 5-Fluorouracil, gegeben werden.

Nach der Oxaliplatin-Gabe den Infusionsschlauch durchspülen und dann 5-Fluorouracil geben.

Für zusätzliche Informationen zu Arzneimitteln, die mit Oxaliplatin kombiniert werden, siehe entsprechende Fachinformation des Herstellers.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden. Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Jedes nicht verbrauchte Konzentrat ist zu verwerfen.

Verdünnung zur Herstellung einer intravenösen Infusion

Die erforderliche Menge des Konzentrats wird aus der/den Durchstechflasche(n) entnommen und dann mit 250 ml bis 500 ml einer 5 %igen Glucoselösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten. Für den Konzentrationsbereich von 0,2 mg/ml bis

1,3 mg/ml konnte die physikochemische Stabilität belegt werden.

Als intravenöse Infusion verabreichen.

Nach Verdünnung mit 5 %iger Glucoselösung konnte die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2° C bis 8° C und bei 25° C über einen Zeitraum von 6 Stunden nachgewiesen werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte diese zubereitete Infusion sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen

Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Jede unverbrauchte Infusionslösung ist zu verwerfen.

NIEMALS Natriumchlorid- oder chloridhaltige Lösungen zur Verdünnung verwenden.

Die Kompatibilität der Oxaliplatin-Infusionslösung wurde mit repräsentativen, aus PVC bestehenden, Infusionssets getestet.

Infusion

Die Anwendung von Oxaliplatin erfordert keine Prähydratation.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 ml bis 500 ml einer 5 %igen Glukoselösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, muss entweder über eine periphere Vene oder einem zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5-Fluorouracil gegeben, muss die Oxaliplatin-Infusion vor der Gabe von 5-Fluorouracil erfolgen.

Beseitigung

Reste des Arzneimittels sowie sämtliches Material, das bei der Verdünnung und Applikation verwendet wurde, müssen entsprechend der krankenhausüblichen Standards für zytotoxische Stoffe in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen zur Beseitigung von Sondermüll vernichtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PFIZER PHARMA PFE GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 0800 8535555

Fax: 0800 8545555

8. ZULASSUNGSNUMMER

67226.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

06. März 2008

10. STAND DER INFORMATION

September 2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

spcde-6v2oxhp-ko-5

spcde-6v2oxhp-ko-5 22 07.09.2016