FA Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 8981.00.00; 13565.01.00ISDN 20 / 40 retard Heumann, Hartkapseln, retardiert

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F a c h i n f o r m a t i o n

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

ISDN 20 retard Heumann

Hartkapseln, retardiert mit 20 mg Isosorbiddinitrat

ISDN 40 retard Heumann

Hartkapseln, retardiert mit 40 mg Isosorbiddinitrat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Retardkapsel enthält:

ISDN 20 retard Heumann

Isosorbiddinitrat 20 mg.

Eine Retardkapsel enthält 213,40 mg Sucrose (Zucker).

ISDN 40 retard Heumann

Isosorbiddinitrat 40 mg.

Eine Retardkapsel enthält 189,74 mg Sucrose (Zucker).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Hartkapseln, retardiert

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet:

ISDN 20 retard Heumann

Es werden 2-mal 1 Retardkapsel ISDN 20 retard Heumann (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal 1 Retardkapsel ISDN 20 retard Heumann (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.

ISDN 40 retard Heumann

Es wird 1-mal 1 Retardkapsel ISDN 40 retard Heumann (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Retardkapsel ISDN 40 retard Heumann (entsprechend 80 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Retardkapsel die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.

Die Retardkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einzunehmen.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Isosorbiddinitrat darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Isosorbiddinitrat, anderen Nitratverbindungen oder einen der sonstigen Bestandteile,

- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps),

- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist,

- ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg),

gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmer, z. B. Sildenafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade,

- niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffzienz); eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden,

- Aorten- und/oder Mitralstenose,

- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen,

- Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakranieller Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i. v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).

ISDN retard Heumann ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharose-Isomaltase-Mangel sollten ISDN retard Heumann nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z. B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalzium­antagonisten, ACE-Hemmern), Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken.

Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3).

Isosorbiddinitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN retard Heumann nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN retard Heumann nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob ISDN retard Heumann in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISDN retard Heumann in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig	1/10
Häufig	1/100 - < 1/10
Gelegentlich	1/1.000 - < 1/100
Selten	1/10.000 - < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen ("Nitratkopfschmerzen") auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.

Häufig werden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.

Gelegentlich wurden beobachtet:

- Übelkeit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen,

- starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris-Symptomatik,

- Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.

Sehr selten kann eine exfoliative Dermatitis/Stevens-Johnson-Syndrom oder ein Angioödem auftreten.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Hinweis:

Bei der Gabe von ISDN retard Heumann kann, bedingt durch eine re­lative Umverteilung des Blutflusses in hypoventi­lierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auf­treten und bei Patienten mit koronarer Herzkrank­heit eine myokardiale Hypoxie auslösen.

Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahme­intervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungs­verlust führen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulations­störungen, reflektorische Tachykardie und Kopf­schmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISDN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Drucks mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Be­dingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahme­fällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C: 1 g p. o. oder als Natriumsalz i. v.

2. Methylenblau: bis zu 50 ml einer 1 %igen Methylenblaulösung i. v.

3. Toluidinblau: initial 2 - 4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg KG möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Organisches Nitrat, Vasodilatatoren

ATC-Code: C01 DA 08

Wirkungsweise:

Isosorbiddinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien – insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien – sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität ("pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken ("preload"-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. Sauerstoff-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlag­volumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen ("afterload“-Senkung) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Isosorbiddinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahr­scheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch [Wirkungseintritt 1 - 2 (- 5) min, Plasmaspiegelmaximum 6 - 10 (- 15) min], vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer absorbiert (Wirkungseintritt 15 - 30 min, Plasmaspiegelmaximum 15 min bis 1 - 2 h).

ISDN unterliegt einem "First-pass“-Effekt, der bei oraler Applikation stärker ausgeprägt ist als bei sublingualer Gabe. In der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben, z. B. in den Erythrozyten, erfolgt stufenweise eine reduktive Denitrierung mittels Glutathion-S-Tranferase. Es entstehen als ebenfalls pharmakologisch aktive Metaboliten zu ca. 60 % das Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) und zu 20 - 25 % das Isosorbid-2-nitrat (IS-2-N), der Rest wird vermutlich simultan zum Isosorbid denitriert. Die Isosorbid­mononitrate werden wesentlich langsamer abgebaut (HWZ für IS-5-N: 4 - 6 h, für IS-2-N: 1,5 - 2 h) als ISDN (HWZ: 30 - 60 min).

Endprodukte des ISDN-Metabolismus sind u.a. das Glucuronid von IS-5-N, Isosorbid und Sorbit, die Ausscheidung erfolgt zu 99 % renal. Bei ein­ge­schränkter Nierenfuktion erfolgt eine unveränderte Elimination von ISDN und seinen wirksamen Metaboliten, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und die des Metaboliten IS-5-N erniedrigt sein.

Toleranz

Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9).

b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf. Die Lebervergrößerung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbiddinitrat.

Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

d) Reproduktionstoxizität

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose, Maisstärke, Gelatine, Schellack, Talkum;

Farbstoffe: Titandioxid E 171, Eisenoxide E 172.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

ISDN 40 retard Heumann:

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister bestehend aus PVC-/Al-Folie

Packungen mit 30 (N1), 60 (N2) und 100 (N3) Retardkapseln
Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Retardkapseln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Diese Arzneimittel sollen daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit ihrer Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.

7. Inhaber der Zulassungen

Heumann Pharma
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50 ·90449 Nürnberg

Telefon/Telefax: 0700 4386 2667

E-Mail: info@heumann.de

8. Zulassungsnummern

8981.00.00

13565.01.00

9. Datum der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

12.08.1993/ 15.09.2003

29.07.1993/ 15.09.2003

10. Stand der Information

Mai 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig