Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

ISDN-gamma^®20

ISDN-gamma^®40

ISDN-gamma^®60

ISDN-gamma^®100

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardkapsel enthält:

20 mg / 40 mg / 60 mg / 100 mg Isosorbiddinitrat.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Retardkapseln

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Für Retardkapseln 20 mg:

Soweit nicht anders verordnet:

Es werden 2-mal 1 Retardkapsel ISDN-gamma^®20

(entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag einge­nommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal 1 Retardkapsel ISDN-gamma^®20 (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.

Für Retardkapseln 40 mg / 60 mg:

Soweit nicht anders verordnet:

Es wird 1-mal 1 Retardkapsel ISDN-gamma^®40 / ISDN-gamma^®60

(entsprechend 40 mg bzw. 60 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Retardkapsel ISDN-gamma^®40 / ISDN-gamma^®60(entsprechend 80 mg bzw. 120 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Retardkapsel die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.

Für Retardkapseln 100 mg:

Soweit nicht anders verordnet:

Es wird 1-mal 1 Retardkapsel ISDN-gamma^®100 (entsprechend 100 mg) pro Tag eingenommen.

Die Retardkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einzunehmen.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Isosorbiddinitrat darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber Isosorbiddinitrat, anderen Nitratverbindungen oder einem der sonstigen Bestandteile

- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

• ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

• gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmer, z.B. Sildenafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstrikti-ver Perikarditis und Perikardtamponade

- niedrigen Füllungsdrücken z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Links-herzinsuffzienz). Eine Blut­drucksenkung unter 90 mmHG systolisch sollte vermieden werden

- Aorten- und/oder Mitralstenose

- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulations­störungen

- Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnen­druck (intrakraniellen Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).

ISDN-gamma^®ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten ISDN-gamma^®nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z.B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer), Neuroleptika oder trizy-klischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksen-kende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken.

Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3).

Isosorbiddinitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN-gamma^®nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN-gamma^®nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob ISDN-gamma^®in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISDN-gamma^®in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Ge-brauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >10 %

Häufig: >1 % - <10 %

Gelegentlich: >0,1 % - <1 %

Selten: >0,01 % - <0,1 %

Sehr selten: <0,01 %, einschl. Einzelfälle

Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen ("Nitratkopfschmerzen") auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme ab­klingen.

Häufigwerden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/ oder ortho-statische Hypotension beobachtet, die mit einer reflekto-rischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie ei-nem Schwindel- und Schwächegefühl einher gehen können.

Gelegentlich wurde beobachtet:

- Übelkeit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen,

- starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik,

- Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstö-rungen und Synkopen.

Sehr selten kann eine exfoliative Dermatitis/Stevens-Johnson Syndrom oder ein Angioödem auftreten.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuz-toleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden be-schrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Do-sierungen vermieden werden.

Hinweis:

Bei der Gabe von Isosorbiddinitrat kann, bedingt durch eine re­lative Umverteilung des Blutflusses in hypoventi­lierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auf­treten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxieauslösen.

Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeinter-valls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

4.9 Überdosierung

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulations­störungen, reflektorische Tachykardie und Kopf­schmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISDN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakra-niellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämo-globinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Hori-zontallage des Patienten mit hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Dobutamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1 g p.o.oder als Natriumsalz i.v.

bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung i.v.

initial 2 - 4 mg/kg Körpergewicht streng intra­venös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/Körper­gewicht möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Organisches Nitrat, Vasodilatatoren

ATC-Code: C01 DA 08

Wirkungsweise

Isosorbiddinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien - insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien - sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität ("pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken ("preload"-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systo­lische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O₂-Be-darf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlag­volumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen ("afterload-Senkung") als auch des pulmonalen Auswurfwider­standes.

Isosorbiddinitrat bewirkt eine Relaxation der Bron­chialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Musku­latur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahr­scheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch (Wirkungs­eintritt 1 - 2 (- 5) min., Plasmaspiegelmaximum 6 - 10 (- 15) min), vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer absorbiert (Wirkungseintritt 15 - 30 min., Plasma­spiegelmaximum 15 min bis 1 - 2 h).

ISDN unterliegt einem "First-pass-Effekt", der bei oraler Applikation stärker ausgeprägt ist als bei sublingualer Gabe. In der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben, z. B. in den Erythrozyten, erfolgt stufenweise eine reduktive Denitrierung mittels Glutathion-S-tranferase. Es entstehen als ebenfalls pharmakologisch aktive Metabo-liten: zu ca. 60 % das Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) und zu 20 - 25 % das Isosorbid-2-nitrat (IS-2-N), der Rest wird vermutlich simultan zum Isosorbid denitriert. Die Isosor-bidmononitrate werden wesentlich langsamer abgebaut (HWZ für IS-5-N: 4 - 6 h, für IS-2-N: 1,5 - 2 h) als ISDN (HWZ: 30 - 60 min).

Endprodukte des ISDN-Metabolismus sind u.a. das Glucuronid von IS-5-N, Isosorbid und Sorbit, die Ausscheidung erfolgt zu 99 % renal. Bei eingeschränkter Nierenfuktion erfolgt eine unveränderte Elimination von ISDN und seinen wirk-samen Metaboliten, bei Patienten mit Leberfunktions-störungen kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und die des Metaboliten IS-5-N erniedrigt sein.

Toleranz

Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9).

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosie­rungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körper-gewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf. Die Leberver-größerung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.

Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbiddinitrat.

Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Sonstige Bestandteile

Sucrose, Maisstärke, Schellack, Poly(meth)acrylsäureester, Cellacefat, Gelatine, Titandioxid (E 171), Eisenoxid (E 172), Talkum.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3.1 Dauer der Haltbarkeit

ISDN-gamma^®20 / ISDN-gamma^®40 / ISDN-gamma^®60:

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

ISDN-gamma^®100:

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Anforderungen

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

30 (N1), 60 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln

ISDN-gamma^®40 / ISDN-gamma^®60 zusätzlich:

Bündelpackungen mit 500, 1000 und 5000 Retardkapseln

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

8. Zulassungsnummer

ISDN-gamma^®20: 8982.00.00

ISDN-gamma^®40: 4700.00.00

ISDN-gamma^®60: 4700.01.00

ISDN-gamma^®100: 8138.00.00

9. Datum der Zulassung /Verlängerung der Zulassung

ISDN-gamma^®20: 16.09.2004

ISDN-gamma^®40: 31.01.2001

ISDN-gamma^®60: 31.01.2001

ISDN-gamma^®100: 16.09.2004

10. Stand der Information

Juli 2010

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig