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• 08.10.2012   Fachinformation (deutsch)
• 27.02.2008   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehen Angaben

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

ISDN HEXAL® 20 mg retard Hartkapsel, retardiert
ISDN HEXAL® 40 mg retard Hartkapsel, retardiert

ISDN HEXAL® 60 mg retard Hartkapsel, retardiert

ISDN HEXAL® 80 mg retard Hartkapsel, retardiert

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

ISDN HEXAL 20 mg retard

1 Hartkapsel, retardiert enthält 20 mg Isosorbiddinitrat.

Sonstiger Bestandteil: 91,64 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.

ISDN HEXAL 40 mg retard

1 Hartkapsel, retardiert enthält 40 mg Isosorbiddinitrat.

Sonstiger Bestandteil: 183,28 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.

ISDN HEXAL 60 mg retard

1 Hartkapsel, retardiert enthält 60 mg Isosorbiddinitrat.

Sonstiger Bestandteil: 274,91 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.

ISDN HEXAL 80 mg retard

1 Hartkapsel, retardiert enthält 80 mg Isosorbiddinitrat.

Sonstiger Bestandteil: 366,55 mg Sucrose/ Hartkapsel, retardiert.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestadteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

ISDN HEXAL 20 mg retard

Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer rosa-farbenen undurchsichtigen Kappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.

ISDN HEXAL 40 mg retard

Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer gelben undurchsichtigen Kappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.

ISDN HEXAL 60 mg retard

Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer hellbraunen undurchsichtigen Kappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.

ISDN HEXAL 80 mg retard

Hartkapsel, retardiert mit einem durchsichtigen Kapselunterteil und einer haut-farbenen undurchsichtigenKappe, die mit einem gräulich bis gelblichem Granulat gefüllt ist.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet:

ISDN HEXAL® 20 mg retard

Es wird 2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 20 mg retard (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 20 mg retard (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.

ISDN HEXAL® 40/- 60 mg retard

Es wird 1-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 40/- 60 mg retard (entsprechend 40 mg bzw. 60 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert ISDN HEXAL® 40/- 60 mg retard (entsprechend 80 mg bzw. 120 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.

ISDN HEXAL® 80 mg retard

Es wird 1-mal täglich 1 retardierte Hartkapsel ISDN HEXAL® 80 mg retard (entsprechend 80 mg Isosorbiddinitrat) eingenommen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Hartkapsel, retardiert ist unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) einzunehmen.Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Isosorbiddinitrat darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitratverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kollaps)

- kardiogenem Schock, sofern nicht durch geeignete Maßnahmen ein ausreichender enddiastolischer Druck gewährleistet ist

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

- konstriktiver Perikarditis

- Perikardtamponade

- schwerer Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

- schwerer Hypovolämie

- schwerer Anämie

- Während einer Nitrattherapie dürfen keine Phosphodiesterase-5-Hemmer (wie z. B. Sildenafil, Vardenafil,Tadalafil) eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

ISDN HEXAL darf nur mit Vorsicht und unter medizinischer Kontrolle angewendet werden bei:

- niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch muss vermieden werden.

- Aorten- und/oder Mitralstenose

- orthostatischer Dysfunktion

- Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).

ISDN HEXAList nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.

Eine Toleranzentwicklung (Nachlassen der Wirksamkeit) sowie eine Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen (Wirkungsabschwächung durch die vorherige Behandlung mit anderen Nitraten) wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Patienten unter Erhaltungstherapie mit Isosorbiddinitrat (ISDN) sollten darüber informiert werden, dass sie keine Arzneimittel anwenden dürfen, die Phosphodiesterase-5-Hemmer (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) enthalten. Die Behandlung mit ISDN sollte nicht unterbrochen werden, um Phosphodiesterase-5-Hemmer enthaltende Arzneimittel (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einzunehmen, da das Risiko, einen Angina pectoris-Anfall zu provozieren, dadurch erhöht werden könnte (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase- Mangel sollten ISDN HEXAL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Einnahme von blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie z.B. Vasodilatatoren, Antihypertensiva ( Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern), Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva, Sapropterin und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von ISDN HEXALverstärken.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ISDN HEXAL steigt insbesondere bei dergleichzeitigen Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Patienten unter einer Therapie mit ISDN dürfen daher keine Phosphodiesterase-5-Hemmer (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einnehmen.

Berichten zufolge kann ISDN bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin (DHE) zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zur maternalen Toxizität ergaben keine Hinweise auf eine fötusschädigende Wirkung von ISDN. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

Da tierexperimentelle Studien nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, sollte ISDN während der Schwangerschaft nur wenn eindeutig notwendig und ausschließlich unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes angewandt werden.

Stillzeit

Die verfügbaren Daten zur Bestimmung des Risikos für den Säugling während des Stillens sind nicht aussagekräftig. Die Daten zeigen, dass Nitrate in die Muttermilch übergehen und zu Methämoglobinämie beim Säugling führen können. Das Ausmaß des Übergangs von ISDN und seinen Metaboliten in die menschliche Muttermilch wurde nicht bestimmt. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung dieses Wirkstoffs bei stillenden Müttern geboten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen des Patienten so weit verändern, dass ihre/seine Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (³1/10)

Häufig (³1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (³1/1.000 bis < 1/100)

Selten (³1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Während der Therapie mit ISDN wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen”)

Häufig: Schwindelgefühl, Somnolenz

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Gelegentlich: Verstärkung der Angina pectoris-Symptomatik

Gefäßerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie.

Gelegentlich: Kreislaufkollaps (auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen)

Nicht bekannt: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Sodbrennen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Rash), flüchtige Hautrötungen (Flush)

Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie

Über schwerwiegende Hypotonie, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Ruhelosigkeit, Blässe und starkem Schwitzen wurde bei der Behandlung mit organischen Nitraten berichtet.

Bei der Gabe von ISDN kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten. Besonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kann dies zu einer myokardialen Hypoxie führen.

Eine Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

4.9 Überdosierung

Tierversuche:

Als signifikante letale Dosis (LD₅₀) wurde bei Mäusen eine Einzeldosis i.v. von 33,4 mg/kg Körpergewicht festgestellt.

Beobachtungen am Menschen:

Symptome

• Blutdruckabfall ≤90mmHg

• Blässe

• Schwitzen

• schwacher Puls

• Tachykardie

• orthostatischer Schwindel

• Kopfschmerzen

• Asthenie

• Schwindelgefühl

• Übelkeit

• Erbrechen

• Durchfall

• Bei Patienten, die andere organische Nitrate erhielten, wurde über eine Methämoglobinämie berichtet. Die bei der Biotransformation von Isosorbidmononitrat entstehenden Nitrit-Ionen können Methämoglobinämie und Zyanose induzieren, und somit in der Folge Tachypnoe, Angstzustände, Bewusstseinsverlust und Herzstillstand auslösen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Überdosierungen mit ISDN diese Nebenwirkungen verursachen können.

• Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes kommen. Dies kann zu cerebralen Symptomen führen.

Allgemeine Maßnahmen

• Die Einnahme von ISDN HEXAL ist zu beenden.

• Allgemeine Maßnahmen im Fall einer nitratbedingten Hypotonie

• - Der Patient muss in eine Horizontallage mit abgesenktem Kopf und hochgelegten Beinen gebracht werden.

• - Sauerstoffgabe

• - Volumensubstitution (Flüssigkeit i.v.)

• - spezifische Schockterapie (unter intensivmedizinischen Bedingungen)

Spezielle Maßnahmen

- Erhöhung des Blutdrucks, wenn der Blutdruck sehr stark erniedrigt ist.

- Vasopressoren sollten nur bei Patienten verwendet werden, die nicht auf einen ausreichenden Flüssigkeitsausgleich ansprechen.

- Behandlung der Methämoglobinämie

- Reduktionstherapie nach Wahl mit Vitamin C, Methylenblau oder Toluidinblau

- Sauerstoffgabe (wenn notwendig)

- künstliche Beatmung

- Hämodialyse (falls notwendig)

- Wiederbelebungsmaßnahmen.

Bei Anzeichen von Atem- und Kreislaufstillstand sofort Wiederbelebungsmaßnahmen einleiten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren, Organische Nitrate

ATC-Code: C01 DA 08

Isosorbiddinitrat wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Sowohl periphere Arterien als auch Venen werden durch ISDN relaxiert. Die Relaxation der Venen führt zur Zunahme der venösen Kapazität, der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken (Vorlast-Senkung).

Die Wirkung auf die Arterien und bei höheren Dosen auf die arteriolären Gefäße vermindert den systemischen Gefäßwiderstand (Nachlast-Senkung), was in der Folge zu einer Reduktion der Herzarbeit führt.

Die Vor- und die Nachlast-Senkung führen zu einem verminderten Sauerstoffverbrauch des Herzens.

Darüber hinaus bewirkt Isosorbiddinitrat eine Umverteilung des Blutflusses auf die subendokardialen Regionen des Herzens, wenn die Koronardurchblutung teilweise von arteriosklerotischen Läsionen verschlossen ist. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf eine selektive Dilatation der großen Herzkranzgefäße zurückzuführen. Die Nitrat-induzierte Dilatation der großen Arterien kann zur Verbesserung der Durchblutung des poststenotischen Myokards führen. Nitrate erweitern auch exzentrische Stenosen, da sie, im Bereich der koronaren Verengung, Faktoren entgegenwirken, die auf den verbleibenden Bogen der reagiblen glatten Muskulatur konstriktiv wirken.

Weiterhin können Koronarspasmen durch Nitrate gelöst werden.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz zeigen Nitrate eine Verbesserung der Hämodynamik in Ruhe und bei Belastung. An diesem positiven Effekt sind mehrere Mechanismen einschließlich einer Verbesserung der Herzklappeninsuffizienz (aufgrund der Verringerung der ventrikulären Dilatation) und einer Reduktion des Sauerstoffbedarfs des Herzmuskels beteiligt.

Durch die Verringerung des Sauerstoffbedarfs und Erhöhung der Sauerstoffzufuhr kann der Bereich der myokardialen Schädigung reduziert werden. Dadurch kann Isosorbiddinitrat bei ausgewählten Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten haben, nützlich sein.

Effekte auf weitere Organsysteme sind eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, sowie der Muskeln des Gastrointestinaltraktes und des Gallen- und Urogenitaltraktes. Eine Relaxation der glatten Uterusmuskulatur wurde ebenso beschrieben.

Wirkmechanismus:

Wie alle organischen Nitrate wikt ISDN als Stickstoffmonoxid-Donator (NO). NO bewirkt eine Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur über eine Stimulation der Guanylatcyclase und eine damit verbundene Erhöhung der intrazellulären Konzentration von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP). Die Stimulation einer cGMP abhängigen Proteinkinase resultiert in einer Änderung des Phosphorylierungsgrades verschiedener Proteine in den glatten Gefäßmuskelzellen. Möglicherweise führt dies zu einer Dephosphorylierung der leichten Kette des Myosins und damit zu einer Verringerung der Kontraktilität.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch absorbiert [Wirkungseintritt 1–2 (–5) min, Plasmaspiegelmaximum 6–10 (–15) min], vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer [Wirkungseintritt 15–30 min, Plasmaspiegelmaximum 15 min bis zu 1(–2) h].

Der „First-Pass-Effekt“ ist bei oraler Applikation stärker ausgeprägt. ISDN wird zu Isosorbid-2-mononitrat und zu Isosorbid-5-mononitrat mit einer Halbwertzeit von 1,5-2 h bzw. 4-6 h metabolisiert. Beide Metaboliten sind pharmakologisch aktiv.

Bioverfügbarkeit

Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Effektes beträgt die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem ISDN ca. 15-30%.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keinen Hinweis auf besondere Risiken ergeben (siehe Abschnitt 4.9).

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf.

Mutagenität

Untersuchungen im Rahmen mehrerer Mutagenitätstests (in vitround in vivo) ergaben keinen Hinweis auf mutagene Effekte.

Karzinogenität

Eine Langzeituntersuchung an Ratten ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial

Reproduktionsstudien

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Gelatine

Maisstärke

Schellack

Sucrose

Talkum

Farbstoffe Titandioxid (E 171)

zusätzlich für ISDN HEXAL 20/- 40/- 60 mg retard

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

zusätzlich für ISDN HEXAL 20/- 60/- 80 mg retard

Eisen(III)-oxid (E 172)

zusätzlich für ISDN HEXAL 60 mg retard

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 20 , 50 und 100 Hartkapseln, retardiert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der ZulassungEN

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

ISDN HEXAL 20 mg retard: 10221.00.00

ISDN HEXAL 40 mg retard: 10221.01.00

ISDN HEXAL 60 mg retard: 10221.02.00

ISDN HEXAL 80 mg retard: 10221.03.00

9. Datum der Erteilung der ZulassungEN / Verlängerung der ZulassungEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:25.01.1989

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:19.08.2003

10. Stand der Information

September 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Bioverfügbarkeit

ISDN HEXAL 40 mg retard

Eine im Jahr 1994 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 Probanden (12 Frauen/12 Männer, Alter 20–29) ergab für den Hauptmetaboliten Isosorbid-5-mononitrat im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_maxss[ng/ml] 217,89 ± 45,88 231,45 ± 64,21

maximale Plasma-

konzentration

t_max [h] 5,83 ± 1,20 6,13 ± 1,90

Zeitpunkt der ma-

ximalen Plasma-

konzentration

AUC_ss[ng/ml*h] 2430,57 ± 542,67 2431,91 ± 574,75

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 24 Stunden erfolgte am 8. Tag im steady-state, nachdem 7 Tage einmal täglich mit ISDN 40 mg aufgesättigt wurde.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Isosorbid- 5-mononitrat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: