Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

ISDN Sandoz® 20 mg Retardkapseln

ISDN Sandoz® 40 mg Retardkapseln

ISDN Sandoz® 60 mg Retardkapseln

ISDN Sandoz® 80 mg Retardkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat

ISDN Sandoz 20 mg Retardkapseln

1 Hartkapsel, retardiert enthält 20 mg Isosorbiddinitrat.

ISDN Sandoz 40 mg Retardkapseln

1 Hartkapsel, retardiert enthält 40 mg Isosorbiddinitrat.

ISDN Sandoz 60 mg Retardkapseln

1 Hartkapsel, retardiert enthält 60 mg Isosorbiddinitrat.

ISDN Sandoz 80 mg Retardkapseln

1 Hartkapsel, retardiert enthält 80 mg Isosorbiddinitrat.

Sonstiger Bestandteil: Sucrose (Zucker)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapseln, retardiert

ISDN Sandoz 20 mg Retardkapseln

Hartkapsel, retardiert mit opak rosa Kapseloberteil und transparentem Kapselunterteil

ISDN Sandoz 40 mg Retardkapseln

Hartkapsel, retardiert mit opak gelbem Kapseloberteil und transparentem Kapselunterteil

ISDN Sandoz 60 mg Retardkapseln

Hartkapsel, retardiert mit opak hell-braunem Kapseloberteil und transparentem Kapselunterteil

ISDN Sandoz 80 mg Retardkapseln

Hartkapsel, retardiert mit opak rotem Kapseloberteil und transparentem Kapselunterteil

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

ISDN Sandoz 20 mg Retardkapseln

Soweit nicht anders verordnet:

Es werden 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert ISDN Sandoz 20 mg (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag einge­nommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal 1 Hartkapsel, retardiert ISDN Sandoz 20 mg (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.

ISDN Sandoz 40 mg Retardkapseln

Soweit nicht anders verordnet:

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert ISDN Sandoz 40 mg (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert ISDN Sandoz 40 mg (entsprechend 80 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.

ISDN Sandoz 60 mg Retardkapseln

Soweit nicht anders verordnet:

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert ISDN Sandoz 60 mg (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert ISDN Sandoz 60 mg (entsprechend 120 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.

ISDN Sandoz 80 mg Retardkapseln

Soweit nicht anders verordnet:

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert ISDN Sandoz 80 mg (entsprechend 80 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag einge­nommen.

Die Hartkapseln, retardiert sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einzunehmen.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Isosorbiddinitrat darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber Isosorbiddinitrat, anderen Nitratverbindungen oder einem der sonstigen Bestandteile

- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

- ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade

- niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herz­infarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffzienz). Eine Blut­drucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden

- Aorten- und/oder Mitralstenose

- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulations­störungen

- Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnen­druck (intrakraniellen Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glycerol­trinitrat eine weitere Drucksteigerung beob­achtet).

ISDN Sandoz ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten ISDN Sandoz nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilata­toren, Antihypertensiva (z. B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalzium­antagonisten, ACE-Hemmer), Neuroleptika oder trizyklischen Anti­depressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken.

Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Isosorbiddinitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydro­ergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN Sandoz nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Stillzeit

In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN Sandoz nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob ISDN Sandoz in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISDN Sandoz in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in ver­stärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen") auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme ab­klingen.

Häufigwerden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Be­nommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.

Gelegentlich wurde beobachtet:

- Übelkeit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen

- starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik

- Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.

Sehr selten kann eine exfoliative Dermatitis/Stevens-Johnson-Syndrom oder ein Angioödem auftreten.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Hinweis:

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Bei der Gabe von Isosorbiddinitrat kann, bedingt durch eine re­lative Umverteilung des Blutflusses in hypoventi­lierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auf­treten und bei Patienten mit koronarer Herzkrank­heit eine myokardiale Hypoxieauslösen.

Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahme­intervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungs­verlust führen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung
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Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulations­störungen, reflektorische Tachykardie und Kopf­schmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISDN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
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Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensiv-medizinischen Be­dingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahme­fällen kann zur Kreislauftherapie Dobutamin infundiert werden.
Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobin­ämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C:
1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau:
bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung i.v.

3. Toluidinblau:
initial 2 - 4 mg/kg Körpergewicht streng intra­venös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/Körper­gewicht möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaus­tausch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Organisches Nitrat, Vasodilatatoren

ATC-Code: C01DA08

Wirkungsweise

Isosorbiddinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vaso­dilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien – insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien – sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität („pooling“), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken („preload“-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systo­lische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O₂-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlag­volumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen („afterload-Senkung“) als auch des pulmonalen Auswurfwider­standes.

Isosorbiddinitrat bewirkt eine Relaxation der Bron­chialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Musku­latur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahr­scheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch (Wirkungs­eintritt 1 - 2 (- 5) min, Plasmaspiegelmaximum 6 - 10 (- 15) min), vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer absorbiert (Wirkungseintritt 15 - 30 min, Plasma­spiegelmaximum

15 min bis 1 - 2 h).

ISDN unterliegt einem „First-pass-Effekt“, der bei oraler Applikation stärker ausgeprägt ist als bei sublingualer Gabe. In der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben, z. B. in den Erythrozyten, erfolgt stufenweise eine reduktive Denitrierung mittels Glutathion-S-Transferase. Es entstehen als ebenfalls pharmakologisch aktive Metaboliten: zu ca. 60 % das Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) und zu 20 - 25 % das Isosorbid-2-nitrat (IS-2-N), der Rest wird vermutlich simultan zum Isosorbid denitriert. Die Isosorbid­mononitrate werden wesentlich langsamer abgebaut (HWZ für IS-5-N: 4 - 6 h, für IS-2-N: 1,5 - 2 h) als ISDN (HWZ: 30 - 60 min).

Endprodukte des ISDN-Metabolismus sind u.a. das Glucuronid von IS-5-N, Isosorbid und Sorbit, die Ausscheidung erfolgt zu 99 % renal. Bei ein­ge­schränkter Nierenfunktion erfolgt eine unveränderte Elimination von ISDN und seinen wirksamen Metaboliten, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und die des Metaboliten IS-5-N erniedrigt sein.

Toleranz

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Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosie­rungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf. Die Lebervergrößerung kann auf den pharmako­dynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurück­geführt werden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Isosorbiddinitrat.

Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

d) Reproduktionstoxizität

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbid­dinitrat.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

ISDN Sandoz 20 mg Retardkapseln

Gelatine, Maisstärke, Sucrose, Schellack, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Erythrosin (E 127), Titandioxid (E 171)

ISDN Sandoz 40 mg Retardkapseln

Gelatine, Maisstärke, Sucrose, Schellack, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Titandioxid (E 171)

ISDN Sandoz 60 mg Retardkapseln

Gelatine, Maisstärke, Sucrose, Schellack, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Titandioxid (E 171)

ISDN Sandoz 80 mg Retardkapseln

Gelatine, Maisstärke, Sucrose, Schellack, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Erythrosin (E 127), Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium Blister

ISDN Sandoz 20 mg Retardkapseln

OP mit 50 Hartkapseln, retardiert (N2)

OP mit 100 Hartkapseln, retardiert (N3)

ISDN Sandoz 40 mg Retardkapseln

OP mit 50 Hartkapseln, retardiert (N2)

OP mit 100 Hartkapseln, retardiert (N3)

ISDN Sandoz 60 mg Retardkapseln

OP mit 100 Hartkapseln, retardiert (N3)

ISDN Sandoz 80 mg Retardkapseln

OP mit 100 Hartkapseln, retardiert (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

E-Mail: info@sandoz.de

8. Zulassungsnummern

ISDN Sandoz 20 mg Retardkapseln 3256.00.00

ISDN Sandoz 40 mg Retardkapseln 3661.00.00

ISDN Sandoz 60 mg Retardkapseln 3661.01.00

ISDN Sandoz 80 mg Retardkapseln 3661.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen

ISDN Sandoz 20 mg Retardkapseln 19.05.1983 / 22.12.2006

ISDN Sandoz 40 mg Retardkapseln 31.08.1983 / 22.12.2006

ISDN Sandoz 60 mg Retardkapseln 31.08.1983 / 22.12.2006

ISDN Sandoz 80 mg Retardkapseln 31.08.1983 / 22.12.2006

10. Stand der Information

November 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig