Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

ISDN STADA® 20 mg Tabletten ISDN STADA® 40 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

ISDN STADA® 20 mg Tabletten 1 Tablette enthält 20 mg Isosorbiddinitrat.

ISDN STADA® 40 mg Tabletten 1 Tablette enthält 40 mg Isosorbiddinitrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt. 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Weiße, runde, flache Tablette mit Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

ISDN STADA^® 20 mg Tabletten Soweit nicht anders verordnet:

Es werden 2-mal täglich 1 Tablette (entsprechend 2-mal 20 mg Isosorbiddinitrat). Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal täglich 1 Tablette (entsprechend 3-mal 20 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.

ISDN STADA^® 40 mg Tabletten Soweit nicht anders verordnet:

1-mal täglich 1 Tablette (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) oder 2-mal täglich % Tablette (entsprechend 2-mal 20 mg Isosorbiddinitrat). In Ausnahmefällen kann die Dosis auf 2-mal täglich 1 Tablette (entsprechend 2-mal 40 mg Isosorbiddinitrat) erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 40 mg Isosorbiddinitrat die 2. Tablette nicht später als 8 Stunden nach der 1. Tablette eingenommen werden.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Die zur Verfügung stehenden Daten geben keinen Hinweis darauf, dass die Dosis bei älteren Patienten angepasst werden müsste.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isosorbiddinitrat bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) einzunehmen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitratverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Akutes Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

-    Kardiogener Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

-    Ausgeprägte Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

-    Gleichzeitige Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z.B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann

-    schwere Anämie

-    schwere Hypovolämie.

ISDN STADA^® darf auch dann nicht angewendet werden, wenn Patienten, die Phosphodiesterase-5-Hemmer, z.B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, eingenommen haben, akute pektanginöse Beschwerden entwickeln.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei

-    hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade

-    niedrigen Füllungsdrücken z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mm HG systolisch sollte vermieden werden.

-    Aorten- und/oder Mitralstenose

-    Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen

-    Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakranieller Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Gly-ceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ISDN STADA^® nicht einnehmen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z.B. Beta-Rezeptorenblocker, Diuretika, Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmer), Sa-propterin, Neuroleptika oder tricyclischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von ISDN STADA^® verstärken.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ISDN STADA^® steigt insbesondere bei der gleichzeitigen Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z.B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil (siehe Abschnitt 4.3). Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Patienten unter einer Therapie mit ISDN dürfen daher keine Phosphodiesterase-5-Hemmer (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einnehmen.

ISDN STADA^® kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte ISDN STADA® aus Gründen besonderer Vorsicht nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

In der Stillzeit sollte ISDN STADA® aus Gründen besonderer Vorsicht nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob ISDN STADA® in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISDN STADA® in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ISDN STADA® kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Bei Behandlungsbeginn können Kopfschmerzen ("Nitratkopfschmerzen") auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.

Nicht bekannt: Sodbrennen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen.

Sehr selten: Exfoliative Dermatitis/Stevens-Johnson Syndrom oder Angioödem.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, werden ein Abfall des Blutdrucks und/ oder orthostatische Hypotonie beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.

Gelegentlich: starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik; Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.

Über schwerwiegende Hypotonie, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Ruhelosigkeit, Blässe und starkem Schwitzen wurde bei der Behandlung mit organischen Nitraten berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort nicht bekannt: Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen. Zur Vermeidung einer Wirkungsab-schwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden. Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

Hinweis

Bei der Gabe von ISDN STADA® kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myo-kardiale Hypoxie ausgelöst werden.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten. Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISDN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen. Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen. Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

Therapie einer Intoxikation

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Dobutamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1.    Vitamin C: 1 g p.o.oder als Natriumsalz i.v.

2.    Methylenblau: bis zu 50 ml einer 1%-igen Methylenblaulösung i.v.

3.    Toluidinblau: initial 2-4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.

4.    Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren

ATC-Code: C01DA08

Isosorbiddinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien - insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien - sind hierbei stärker betroffen als die

Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität ("pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken ("preload"-Senkung). Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O₂-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen ("afterload-Senkung") als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Isosorbiddinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch [Wirkungseintritt 1-2(-5) min, Plasmaspiegelmaximum 6-10(-15) min], vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer absorbiert [Wirkungseintritt 15-30 min., Plasmaspiegelmaximum 15 min bis 1-2 h].

Metabolismus und Elimination

ISDN unterliegt einem "First-pass-Effekt", der bei oraler Applikation stärker ausgeprägt ist als bei sublingualer Gabe. In der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben, z.B. in den Erythrozyten, erfolgt stufenweise eine reduktive Denitrierung mittels Glutathion-S-tranferase. Es entstehen als ebenfalls pharmakologisch aktive Metaboliten: zu ca. 60% das Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) und zu 20-25% das Isosorbid-2-nitrat (IS-2-N), der Rest wird vermutlich simultan zum Isosorbid denitriert. Die Isosorbidmononitrate werden wesentlich langsamer abgebaut (HWZ für IS-5-N: 4-6 h, für IS-2-N: 1,5-2 h) als ISDN (HWZ: 3060 min).

Endprodukte des ISDN-Metabolismus sind u.a. das Glukuronid von IS-5-N, Isosorbid und Sorbit, die Ausscheidung erfolgt zu 99% renal. Bei eingeschränkter Nierenfunktion erfolgt eine unveränderte Elimination von ISDN und seinen wirksamen Metaboliten, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und die des Metaboliten IS-5-N erniedrigt sein.

Toleranz

Trotz gleich bleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab. Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe Abschnitt 4.9).

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf. Die Lebervergrößerung kann auf den pharma-kodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbiddinitrat. Untersuchungen in mehreren Muta-genitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

Reproduktionstoxizität

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen für den Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft und der Stillzeit vor. Bei einer Anwendung bei stillenden Frauen empfiehlt es sich, die Säuglinge auf pharmakologische Wirkungen von Isosorbiddinitrat zu beobachten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat, Magnesiumste-arat (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

AL/PVC/PVDC-Folie

ISDN STADA® 20 mg Tabletten

Originalpackung mit 20, 50, 60, 98 und 100 Tabletten.

ISDN STADA® 40 mg Tabletten

Originalpackung mit 30, 50, 60, 98 und 100 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

STADApharm GmbH Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Telefon: 06101 603-0 Telefax: 06101 603-259 Internet: www.stada.de

Vertrieb

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon:    07333/9651-0

Telefax:    07333/9651-6004

info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

944.00.01

944.01.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

09.12.1985 / 05.09.2003

10. Stand der Information

August 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig