^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Ismanton 40 mg Hartkapseln, retardiert

Ismanton 60 mg Hartkapseln, retardiert

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Ismanton 40 mg Hartkapseln, retardiert

1 Hartkapsel, retardiert enthält 40 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstige Bestandteile: Lactose und Sucrose.

Ismanton 60 mg Hartkapseln, retardiert

1 Hartkapsel, retardiert enthält 60 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstige Bestandteile: Lactose, Sucrose und Azorubin (E 122).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Ismanton 40 mg Hartkapseln, retardiert

Grüne, transparente Hartkapseln mit cremefarbenem, sphärischem Mikrogranulat.

Ismanton 60 mg Hartkapseln, retardiert

Rote, tranparente Hartkapseln mit cremefarbenem, sphärischem Mikrogranulat.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ismanton 40 mg, Hartkapsel, retardiert

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert Ismanton 40 mg (entsprechend 40 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert Ismanton 40 mg (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert Ismanton 40 mg (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe eingenommen werden.

Ismanton 60 mg, Hartkapsel, retardiert

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert Ismanton 60 mg, (entsprechend 60 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Die Hartkapseln, retardiert sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise ein Glas Trinkwasser [200 ml]) einzunehmen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Isosorbidmononitrat darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Isosorbidmononitrat, anderen Nitratverbindungen, Azorubin (nur Ismanton 60 mg) oder einen der sonstigen Bestandteile

- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

• ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

• gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z.B. Sildenafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade

- niedrigen Füllungsdrücken z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffzienz). Eine Blut­drucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden

- Aorten- und/oder Mitralstenose

- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulations­störungen

- Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).

Ismanton ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose- und Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel, sollten Ismanton nicht einnehmen.

Zusätzlich bei Ismanton 60 mg:

Dieses Arzneimittel enthält Azorubin (E 122), das bei Personen, die gegen diesen Stoff besonders empfindlich sind, allergieartige Reaktionen hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen dieses Arzneimittels müssen beachtet werden:

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z.B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer), Neuroleptika oder trizyklischen Anti­depressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbidmononitrat verstärken.

Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen).

Isosorbitmononitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht Ismanton nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht Ismanton nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob Ismanton in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von Ismanton in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig bei Behandlungsbeginn können Kopfschmerzen ("Nitratkopfschmerzen") auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme ab­klingen.

Häufig: Benommenheit sowie Schwindel- und Schwächegefühl

Herzerkrankungen

Häufig werden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/ oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz einher gehen können.

Gelegentlich: starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik, Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen

Sehr selten exfoliative Dermatitis

Zusätzlich bei Ismanton 60 mg:

Azorubin (E 122) kann Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

Hinweis:

Bei der Gabe von Isosorbidmononitrat kann, bedingt durch eine re­lative Umverteilung des Blutflusses in hypoventi­lierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auf­treten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxieauslösen.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

4.9 Überdosierung

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulations­störungen, reflektorische Tachykardie und Kopf­schmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISMN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Dobutamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung i.v.

initial 2 - 4 mg/kg Körpergewicht streng intra­venös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/Körper­gewicht möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Organisches Nitrat, Vasodilatatoren

ATC-Code: C01 DA 14

Wirkungsweise

Isosorbidmononitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien - insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien - sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität ("pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken ("preload"-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O₂-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen ("afterload-Senkung") als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Isosorbidmononitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Musku­latur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahr­scheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Isosorbidmononitrat wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 90 – 100 %. Isosorbidmononitrat wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Die gebildeten Metabolite sind inaktiv.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 – 5 Stunden. Isosorbidmononitrat wird fast ausschließlich in Form seiner Metabolite über die Niere ausgeschieden. Nur ca. 2% werden unverändert renal eliminiert.

Toleranz

Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten ergaben keine Hinweise auf toxische Effekte. Nach oraler Gabe von 191 mg/kg Isosorbidmononitrat wurde beim Hund ein Anstieg des Methämoglobinspiegels um 2,6 % über den Ausgangswert gemessen. Die Nitrit-Serumkonzentration lag nach 191 mg/kg Isosorbidmononitrat per os an der Nachweisgrenze (weniger als 0,02 mg/l); alkalische Phosphatase und GPT änderten sich nicht.

Langzeituntersuchungen an der Ratte ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbidmononitrat.

Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbidmononitrat.

In Studien zur Peri-/Postnatalen Toxizität zeigten sich fetotoxische Wirkungen nur nach sehr hohen Dosen im maternaltoxischen Bereich.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Sucrose, Maisstärke, Schellack, Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (1:2:0,1), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.), Talkum, Gelatine.

Zusätzlich für Ismanton 40mg Retard:

Chinolingelb (E 104), Indigocarmin (E 132).

Zusätzlich für Ismanton 60mg Retard:

Azorubin (E 122).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Hartkapseln, retardiert mit 40 mg und 60 mg Isosorbidmononitrat sind in Blisterstreifen aus transparenten PVC- und Aluminium-Folie verpackt und in Packungsgrößen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln, retardiert erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Juta Pharma GmbH

Gutenbergstr. 13

D-24941 Flensburg

Tel.: 0461-39936

Fax: 0461-39956

Mitvertrieb:

Q-Pharm AG

Bismarckallee 14-16

D-23795 Bad Segeberg

8. Zulassungsnummern

Ismanton 40 mg: 35722.00.00

Ismanton 60 mg: 35722.01.00

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

05.09.2003

10. Stand der Information

März 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig