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Ismn 20 Heumann

Document: 25.04.2005   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformationmanuskript Nr. 64000/184/96/13
ISMN Heumann®

Seite 0


FA Anlage 3


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 7859.00.00/01.00, 25090.00.00/01.00



FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben




Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale der Arzneimittel/SPC)



FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel


ISMN 20 Heumann®
Tabletten mit 20 mg Isosorbidmononitrat

ISMN 40 Heumann®
Tabletten mit 40 mg Isosorbidmononitrat

ISMN 40 retard Heumann®
Hartkapseln, retardiert mit 40 mg Isosorbidmononitrat

ISMN 60 retard Heumann®
Hartkapseln, retardiert mit 60 mg Isosorbidmononitrat



FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


ISMN 20 Heumann®
1 Tablette enthält Isosorbidmononitrat 20 mg.


ISMN 40 Heumann®
1 Tablette enthält Isosorbidmononitrat 40 mg.


ISMN 40 retard Heumann®
1 Kapsel enthält Isosorbidmononitrat 40 mg.


ISMN 60 retard Heumann®
1 Kapsel enthält Isosorbidmononitrat 60 mg.


Hilfsstoffe siehe unter Punkt 6.1.



FE 3. Darreichungsform


ISMN 20 Heumann®, ISMN 40 Heumann®

Tabletten


ISMN 40 retard Heumann®, ISMN 60 retard Heumann®

Hartkapseln, retardiert



FG 4. Klinische Angaben


FN 4.1 Anwendungsgebiete


Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.



FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierungsempfehlungen:


ISMN 20 Heumann®


Soweit nicht anders verordnet:


Es wird 2-mal 1 Tablette ISMN 20 Heumann® (entsprechend 2-mal 20 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal 1 Tablette (entsprechend 3-mal 20 mg Isosorbidmononitrat) täglich erhöht werden.


ISMN 40 Heumann®


Soweit nicht anders verordnet:


Es wird 1-mal 1 Tablette ISMN 40 Heumann® (entsprechend 40 mg Isosorbidmono-nitrat) oder 2-mal ½ Tablette ISMN 40 Heumann® (entsprechend 2-mal 20 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf 2-mal 1 Tablette ISMN 40 Heumann® (entsprechend 2-mal 40 mg Isosorbidmononitrat) täglich erhöht werden.


Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Tablette ISMN 40 Heumann® (entsprechend 2-mal 40 mg Isosorbidmononitrat) die zweite Tablette nicht später als 8 Stunden nach der ersten Tablette eingenommen werden.


ISMN 40 retard Heumann®


Soweit nicht anders verordnet:


Es wird 1-mal 1 Kapsel ISMN 40 retard Heumann® (entsprechend 40 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Kapsel ISMN 40 retard Heumann® (entsprechend 2-mal 40 mg Isosorbidmononitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Kapsel ISMN 40 retard Heumann® (entsprechend 2-mal 40 mg Isosorbidmononitrat) die zweite Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der erste Arzneimittelgabe erfolgen.


ISMN 60 retard Heumann®


Soweit nicht anders verordnet:


Es wird 1-mal 1 Kapsel ISMN 60 retard Heumann® (entsprechend 60 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.



Art und Dauer der Anwendung


Die Tabletten/Kapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einzunehmen.


Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.


Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.



FI 4.3 Gegenanzeigen


Isosorbidmononitrat darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Isosorbidmononitrat, anderen Nitratverbindungen oder einem der sonstigen Bestandteile

- akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps)

- kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist



FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Warnhinweise


Keine.


Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Isosorbidmononitrat darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade,

- niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz); eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden,

- Aorten- und/oder Mitralstenose,

- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen,

- Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i. v.-Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).


ISMN Heumann® ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.



FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen


Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:


Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva, ACE-Hemmern, Beta-Rezeptorenblockern, Kalziumantagonisten, Diuretika, Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbidmononitrat verstärken.


Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil (siehe Abschnitt Gegenanzeigen).


Isosorbidmononitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.



FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISMN Heumann® nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Hinweise vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).


Stillzeit

In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISMN Heumann® nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob Isosorbidmononitrat in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISMN Heumann® in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.



FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.



FJ 4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:


sehr häufig

≥ 10 %

häufig

≥ 1 % - < 10 %

gelegentlich

≥ 0,1 % - < 1 %

selten

≥ 0,01 % - < 0,1 %

sehr selten

< 0,01 %, einschl. Einzelfälle



Sehr häufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen ("Nitratkopfschmerzen") auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.


Häufig werden bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.


Gelegentlich wurden beobachtet:

  • Übelkeit, Erbrechen, flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen,

  • starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris-Symptomatik,

  • Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.


Sehr selten kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.


Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungs-abschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.



Hinweis:

Bei Gabe von Isosorbidmononitrat kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.


Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.



FO 4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung
Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachy-kardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (> 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISMN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Drucks mit zerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.



b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.
Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C:
1 g p. o. oder als Natriumsalz i. v.


2. Methylenblau:
bis zu 50 ml einer 1 %igen Methylenblaulösung i. v.


3. Toluidinblau:
initial 2 - 4 mg/kg Körpergewicht streng intra­venös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg Körper­gewicht möglich.


4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.



FF 5. Pharmakologische Eigenschaften



F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


ATC-CODE: C01 DA 08


Wirkungsweise


Isosorbidmononitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.


Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien – insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien – sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität ("pooling"), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken ("preload"-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. Sauerstoff-Bedarf.


Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten; regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.


Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen ("afterload”-Senkung), als auch des pulmonalen Auswurf­widerstandes.


Isosorbidmononitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.


Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.



F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Isosorbidmononitrat wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 90 - 100 %. Isosorbidmononitrat wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Die gebildeten Metabolite sind inaktiv.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 – 5 Stunden. Isosorbidmononitrat wird fast aus-schließlich in Form seiner Metabolite über die Niere ausgeschieden. Nur ca. 2 % der Dosis werden unverändert renal eliminiert.


Toleranz
Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.
Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurden keine Toleranz-entwicklungen beobachtet.



Bioverfügbarkeit


ISMN 20 Heumann®, ISMN 40 Heumann®

Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit ISMN 20 Heumann® an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

ISMN 20 Heumann®

Referenzpräparat

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
(AUC0-): ng·h/ml


2618,91 + 491,91


2715,41 + 263,97

Maximale Plasmakonzentration
(cmax): ng/ml


502,85 + 134,16


492,45 + 158,33

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
(tmax): h


0,47 + 0,32


0,65 + 0,32


Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.


Mittlere Plasmaspiegelverläufe von ISMN 20 Heumann® im Vergleich zu einem Referenzpräparat:






ISMN 40 retard Heumann®, ISMN 60 retard Heumann®

Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit ISMN 60 retard Heumann® an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

ISMN 60 retard Heumann®

Referenzpräparat

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
(AUC0-24): ng·h/ml


6209,4 1598,9


7434,6 1553,0

Maximale Plasmakonzentration
(Cmax): ng/ml


533,0 137,5


576,3 107,9

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
(tmax): h


4,50 1,77


5,34 1,86

Peak-Trough-Fluctuation
(PTF): %


189,8 47,2


165,9 21,8


Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite.


Mittlere Plasmaspiegelverläufe von ISMN 60 retard Heumann® im Vergleich zu einem Referenzpräparat:










F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten ergaben keine Hinweise auf toxische Effekte. Nach oraler Gabe von 191 mg/kg Isosorbidmononitrat wurde beim Hund ein Anstieg des Methämoglobinspiegels um 2,6 % über dem Ausgangswert gemessen. Die Nitrit-Serumkonzentration lag nach 191 mg/kg Isosorbidmononitrat per os an der Nachweisgrenze (weniger als 0,02 mg/l); alkalische Phosphate und GPT änderten sich nicht.


b) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Langzeituntersuchungen an der Ratte ergaben keinen Hinweis auf ein tumor-erzeugendes Potential von Isosorbidmononitrat.

Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.


c) Reproduktionstoxizität

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbidmononitrat.

In Studien zur peri-/postnatalen Toxizität zeigten sich fetotoxische Wirkungen nur nach sehr hohen Dosen im maternaltoxischen Bereich.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen für den Menschen mit der Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit vor. Bei einer Anwendung bei stillenden Frauen empfiehlt es sich, die Säuglinge auf pharmakologische Wirkungen von Isosorbidmononitrat zu beobachten.



FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1. Hilfsstoffe


ISMN 20 Heumann®, ISMN 40 Heumann®
Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, vorverkleisterte Stärke (Maisstärke), Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid;
Farbstoff: Eisenoxid, rot (E 172).


ISMN 40 retard Heumann®, ISMN 60 retard Heumann®
Sucrose (Saccharose), Gelatine, Maisstärke, Ethylcellulose, Talkum, Stearinsäure;
Farbstoffe: Titandioxid (E 171), Eisenoxide (E 172).



FS 6.2. Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.



FT 6.3. Dauer der Haltbarkeit


ISMN 20 Heumann®, ISMN 40 Heumann®

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.


ISMN 40 retard Heumann®, ISMN 60 retard Heumann®

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.


Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden!



FX 6.4. Besondere Lagerungshinweise

Keine.



FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


ISMN 20 Heumann®, ISMN 40 Heumann®

Blister bestehend aus PVC/PVDC-Al-Folie

Originalpackungen mit 30 (N1), 60 (N2), und 100 (N3) Tabletten

Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Tabletten


ISMN 40 retard Heumann®, ISMN 60 retard Heumann®

Blister bestehend aus PVC/PVDC-Al-Folie

Originalpackungen mit 30 (N1), 60 (N2) und 100 (N3) Kapseln

Klinikpackung mit 500 (5 x 100) Kapseln



F4 6.6. Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Die Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG hat sich dem Rücknahme- und Verwertungssystem Vfw-REMEDICA angeschlossen. Diese Arzneimittel sollen daher nicht dem Restmüll beigefügt, sondern zusammen mit ihrer Verpackung bei an Vfw-REMEDICA teilnehmenden Apotheken abgegeben werden.



FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

Heumann Pharma
GmbH & Co. Generica KG
Südwestpark 50
90449 Nürnberg
Telefon/Telefax: 0700 4386 2667
Internet: www.heumann.de


F5 8. Zulassungsnummern

ISMN 20 Heumann® 7859.00.00

ISMN 40 Heumann® 7859.01.00

ISMN 40 retard Heumann® 25090.00.00

ISMN 60 retard Heumann® 25090.01.00



F6 9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

ISMN 20 Heumann® 24.02.1992

ISMN 40 Heumann® 24.02.1992

ISMN 40 retard Heumann® 11.08.1993

ISMN 60 retard Heumann® 11.08.1993



F10 10. Stand der Information

November 2004



F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig