Document: 24.11.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 04.11.2014   Fachinformation (deutsch)
• 24.11.2010   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation/SPC vorgesehenen Angaben

Fachinformation

IsoGalen 10 mg Weichkapseln

IsoGalen 20 mg Weichkapseln

IsoGalen 10 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 10 mg Isotretinoin.

Sonstige Bestandteile:

107 mg Raffiniertes Sojaöl/Weichkapsel

20 mg Hydriertes Sojaöl/Weichkapsel

IsoGalen 20 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 20 mg Isotretinoin.

Sonstige Bestandteile:

214 mg Raffiniertes Sojaöl/Weichkapsel

40 mg Hydriertes Sojaöl/Weichkapsel

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

IsoGalen 10 mg Weichkapseln

Ovale, rot-orange Weichgelatinekapseln (12,3 x 8,1 mm).

IsoGalen 20 mg Weichkapseln

Ovale, rot-orange Weichgelatinekapseln (15,1 x 9,8 mm).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Formen der Akne (wie Akne nodularis, Akne conglobata oder Akne mit dem Risiko einer permanenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent gezeigt haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Isotretinoin darf nur von Ärzten oder unter der Aufsicht von Ärzten verschrieben werden, die über das entsprechende Fachwissen zur Anwendung systemischer Retinoide für die Behandlung schwerer Akne verfügen und die eine umfassende Kenntnis der Risiken einer Isotretinoin-Therapie sowie der notwendigen Überwachungsmaßnahmen besitzen.

Die Kapseln sollen ein- oder zweimal täglich zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene (einschließlich Jugendliche und ältere Menschen) sowie Kinder ab 12 Jahren:

Die Therapie mit Isotretinoin sollte mit einer Dosis von 0,5 mg/kg pro Tag begonnen werden. Das therapeutische Ansprechen auf Isotretinoin und einige der Nebenwirkungen sind dosisabhängig und variieren von Patient zu Patient. Daher sind während der Therapie individuelle Dosisanpassungen erforderlich. Für die meisten Patienten liegt die Dosis zwischen 0,5–1,0 mg/kg pro Tag.

Die Langzeitremissions- und Rückfallsraten sind stärker mit der gegebenen Gesamtdosis verknüpft als mit der Dauer der Therapie oder der Tagesdosis. Es wurde gezeigt, dass bei einer kumulativen Behandlungsdosis von über 120–150 mg/kg kein wesentlicher zusätzlicher Nutzen zu erwarten ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der individuellen Tagesdosis ab. Normalerweise ist ein Behandlungszyklus von 16–24 Wochen ausreichend, um eine Remission zu erreichen.

Bei den meisten Patienten wird ein komplettes Abklingen der Akne mit einem einzigen Behandlungszyklus erzielt. Im Falle eines echten Rückfalls kann ein weiterer Behandlungszyklus mit Isotretinoin unter Anwendung derselben Tagesdosis und kumulativen Behandlungsdosis in Erwägung gezogen werden. Da bis zu 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine weitere Verbesserung der Akne beobachtet werden kann, sollte ein weiterer Behandlungszyklus erst nach Ablauf dieses Zeitraums in Betracht gezogen werden.

Kinder:

IsoGalen wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis (z.B. 10 mg/Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte dann auf bis zu 1 mg/kg/Tag oder auf die vom Patienten maximal tolerierte Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Unverträglichkeit

Bei Patienten, die eine schwere Unverträglichkeit gegenüber der empfohlenen Dosis zeigen, kann die Behandlung mit einer geringeren Dosis fortgesetzt werden, wodurch sich jedoch die Therapiedauer verlängert und das Rezidivrisiko erhöht. Um bei diesen Patienten die bestmögliche Wirkung zu erzielen, sollte die Behandlung in der Regel mit der höchsten tolerierten Dosierung fortgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Isotretinoin ist bei schwangeren oder stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Isotretinoin ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitt 4.4).

Isotretinoin ist außerdem kontraindiziert bei Patienten mit:

• Leberinsuffizienz

• übermäßig erhöhten Blutfettwerten

• Hypervitaminose A

• Überempfindlichkeit gegen Isotretinoin, Soja, Erdnüsse oder einen der sonstigen Bestandteile

Oder bei Patienten:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.

Isotretinoin ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle der folgenden Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt:

• Die Patientin leidet an schwerer Akne (wie Akne nodularis, Akne conglobata oder Akne mit dem Risiko einer permanenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent gezeigt haben (siehe Abschnitt 4.1).

• Die Patientin versteht das teratogene Risiko.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit einer strikten monatlichen Kontrolle.

• Die Patientin versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung, die ohne Unterbrechung 1 Monat vor Beginn der Behandlung, während der gesamten Dauer der Behandlung und 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung anzuwenden ist. Es müssen mindestens eine, vorzugsweise jedoch zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden angewendet werden. Die Hauptmethode zur Empfängnisverhütung muss zuverlässig sein, beispielsweise eine hormonelle Methode. Als zweite Methode muss eine mechanische Methode (Pessare oder Kondome) gewählt werden.

• Auch im Falle einer Amenorrhö muss die Patientin alle Anweisungen für eine wirksame Verhütung befolgen.

• Die Patientin muss in der Lage sein, die Maßnahmen zur Empfängnisverhütung zuverlässig durchzuführen.

• Die Patientin wurde über die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, sich umgehend untersuchen zu lassen, falls das Risiko einer eingetretenen Schwangerschaft besteht, aufgeklärt und versteht diese.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit und stimmt zu, vor, während und 5 Wochen nach Beendigung der Behandlung Schwangerschaftstests durchzuführen.

• Die Patientin hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der Anwendung von Isotretinoin verbunden sind, versteht.

Diese Bedingungen gelten auch für Frauen, die derzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, der verschreibende Arzt ist der Meinung, dass zwingende Gründe dafür sprechen, dass kein Risiko für das Eintreten einer Schwangerschaft besteht.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

• die Patientin die o. g. Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt und u.a. bestätigt, dass sie alle Informationen ausreichend verstanden hat.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o.g. Bedingungen erfüllt.

• die Patientin seit mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung eine, vorzugsweise zwei wirksame Methoden zur Empfängnisverhütung, einschließlich einer mechanischen Methode, anwendet und während der gesamten Behandlungsdauer und mindestens 1 Monat lang nach Beendigung der Behandlung weiter zuverlässig verhütet.

• vor, während und 5 Wochen nach Ende der Behandlung Schwangerschaftstests durchgeführt werden, die ein negatives Testergebnis aufweisen. Das Datum und Ergebnis der Schwangerschaftstests muss dokumentiert werden.

Empfängnisverhütung

Weibliche Patientinnen müssen umfassend über Empfängnisverhütung informiert werden und sollten zur Verhütungsberatung überwiesen werden, falls sie keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Bei Patientinnen, bei denen das potenzielle Risiko einer Schwangerschaft besteht, muss mindestens eine wirksame Verhütungsmethode eingesetzt werden. Vorzugsweise sollte die Patientin zwei sich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, inklusive einer mechanischen Methode, anwenden. Die Empfängnisverhütung muss, selbst bei Patientinnen mit Amenorrhö, mindestens1 Monat lang nach Beendigung der Isotretinoin-Therapie fortgeführt werden.

Schwangerschaftstests

Gemäß der vor Ort üblichen Praxis wird empfohlen, in den ersten 3 Tagen des Menstruationszyklus medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mIE/ml wie folgt durchzuführen:

Vor Beginn der Behandlung:

Um die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginn der Empfängnisverhütung auszuschließen, wird empfohlen, dass ein erster medizinisch überwachter Schwangerschaftstest durchgeführt wird und das Datum und Ergebnis des Tests dokumentiert werden. Bei Patientinnen ohne regelmäßigen Zyklus sollte sich der Zeitpunkt, zu dem dieser Schwangerschaftstest vorgenommen wird, nach der sexuellen Aktivität der Patientin richten und der Test sollte ca. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr der Patientin erfolgen. Der verschreibende Arzt muss die Patientin über Empfängnisverhütung aufklären.

Außerdem muss während des Arztbesuchs, bei dem Isotretinoin verschrieben wird, oder in den 3 Tagen vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Dieser sollte so lange aufgeschoben werden, bis die Patientin mindestens 1 Monat lang eine wirksame Verhütungsmethode angewandt hat. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit Isotretinoin nicht schwanger ist.

Kontrolluntersuchungen

In Intervallen von je 28 Tagen sind Kontrolluntersuchungen anzusetzen. Gemäß der vor Ort üblichen Praxis und unter Berücksichtigung der sexuellen Aktivität und kürzlich zurückliegenden Menstruationsanamnese der Patientin (abnormale Menstruation, Ausfall von Perioden, Amenorrhö) muss festgelegt werden, ob die Notwendigkeit besteht, jeden Monat medizinisch überwachte Schwangerschaftstests durchzuführen. Falls angezeigt, sollte an dem Tag, an dem das Arzneimittel verschrieben wird, oder in den 3 Tagen vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt ein Schwangerschaftstest zur Kontrolle durchgeführt werden.

Ende der Behandlung

Fünf Wochen nach Beendigung der Behandlung muss die Patientin einen abschließenden Schwangerschaftstest durchführen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Einschränkungen der Verschreibung und Abgabe

Isotretinoin darf Frauen im gebärfähigen Alter für einen Behandlungszeitraum von höchstens 30 Tagen verschrieben werden. Zur Fortsetzung der Behandlung muss ein neues Rezept ausgestellt werden. Im Idealfall sollten der Schwangerschaftstest sowie die Verschreibung und Abgabe von Isotretinoin am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Isotretinoin muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach Ausstellung des Rezepts erfolgen.

Männliche Patienten:

Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass das Expositionsniveau der Mutter durch den Samen männlicher Patienten, die Isotretinoin einnehmen, kein ausreichendes Ausmaß erreicht, um mit der teratogenen Wirkung von Isotretinoin in Zusammenhang gebracht zu werden. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie das Arzneimittel nicht an Dritte, insbesondere nicht an Frauen, weitergeben dürfen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Die Patienten sind dazu anzuhalten, dieses Arzneimittel niemals an Dritte weiterzugeben und nicht eingenommene Kapseln am Ende der Behandlung an den Apotheker zurückzugeben.

Die Patienten dürfen während der Behandlung und 1 Monat lang nach Absetzen von Isotretinoin kein Blut spenden, da ein potenzielles Risiko für den Fötus besteht, sollte das Blut einer schwangeren Frau transfundiert werden.

Aufklärungsmaterial

Um dem verschreibenden Arzt, dem Apotheker und den Patienten zu helfen, eine Exposition des Fötus gegenüber Isotretinoin zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Aufklärungsmaterial zur Verfügung, um die Warnungen bezüglich der teratogenen Wirkung von Isotretinoin zu bekräftigen, vor Beginn der Behandlung Ratschläge zur Empfängnisverhütung zu erteilen und über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests aufzuklären.

Alle Patienten, sowohl weibliche als auch männliche, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungsprogramm dargelegten strengen Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung aufgeklärt werden.

Psychiatrische Erkrankungen

Bei Patienten, die mit Isotretinoin behandelt wurden, wurde über Depressionen, psychotische Symptome, Verschlimmerung einer bestehenden Depression, Angstzustände, Tendenz zu Aggressivität, Stimmungsschwankungen und in seltenen Fällen über Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Depression geboten, und alle Patienten müssen auf Zeichen einer Depression beobachtet und gegebenenfalls einer angemessenen Behandlung zugeführt werden. Unter Umständen ist es jedoch nicht ausreichend, die Behandlung mit Isotretinoin abzubrechen, um die Beschwerden zu lindern, was eine weitere psychiatrische oder psychologische Untersuchung erforderlich machen kann.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich wird in der Anfangsphase der Behandlung eine akute Verschlechterung der Akne beobachtet. Diese klingt jedoch im Laufe der Behandlung, normalerweise innerhalb von 7–10 Tagen, wieder ab und erfordert in der Regel keine Dosisanpassung.

Eine Exposition gegenüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen ist zu vermeiden. Wenn erforderlich, muss ein Sonnenschutzmittel mit einem hohen Lichtschutzfaktor (LSF) von mindestens 15 verwendet werden.

Während der Behandlung mit Isotretinoin und für einen Zeitraum von 5–6 Monaten nach Ende der Behandlung dürfen sich die Patienten keiner aggressiven chemischen Dermabrasion oder Hautlaserbehandlung unterziehen, da das Risiko hypertropher Narbenbildung in atypischen Regionen und seltener postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentierung in den behandelten Regionen besteht. Eine Wachsenthaarung ist bei Patienten, die mit Isotretinoin behandelt werden, für eine Dauer von mindestens 6 Monaten nach Ende der Behandlung zu vermeiden, da das Risiko besteht, dass die Epidermis mit abgezogen wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin und topischen Keratolytika oder Schälmitteln zur Aknebehandlung sollte vermieden werden, da es vermehrt zu lokalen Reizungen kommen kann.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ab Beginn der Isotretinoin-Therapie eine feuchtigkeitsspendende Hautsalbe oder -creme und einen Lippenpflegestift zu verwenden, da Isotretinoin voraussichtlich zu einer Austrocknung der Haut und Lippen führt.

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Isotretinoin Fälle von schweren Hautreaktionen wie Erythema exsudativum multiforme (EEM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet. Da die Abgrenzung dieser Krankheitsbilder von anderen Hautreaktionen unter Isotretinoin (s. Abschnitt 4.8) schwierig sein kann, sollten die Patienten bezüglich möglicher Anzeichen und Symptome beraten und regelmäßig auf schwere Hautreaktionen untersucht werden. Wenn der Verdacht auf eine schwere Hautreaktion besteht, soll die Einnahme von Isotretinoin beendet werden.

Augenerkrankungen

Trockene Augen, Hornhauttrübungen, vermindertes Nachtsehen und Keratitis bilden sich für gewöhnlich nach Beendigung der Therapie zurück. Bei trockenen Augen kann die Anwendung einer Augensalbe zur Befeuchtung oder eines Tränenersatzmittels Abhilfe schaffen. Es kann zu einer Unverträglichkeit gegen Kontaktlinsen kommen, so dass der Patient während der Behandlung unter Umständen eine Brille tragen muss.

Auch über eine Verminderung des Nachtsehens wurde berichtet, die bei einigen Patienten plötzlich eintrat (siehe Abschnitt 4.7). Patienten mit Sehstörungen sollten zur Untersuchung an einen Augenarzt überwiesen werden. Unter Umständen muss Isotretinoin abgesetzt werden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Es wurde über Myalgie, Arthralgie und erhöhte Kreatinphosphokinasewerte im Serum bei Patienten, die mit Isotretinoin behandelt werden, berichtet, insbesondere bei solchen, die anstrengende körperliche Aktivitäten ausüben (siehe Abschnitt 4.8).

Nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen zur Behandlung von Keratinisationsstörungen traten Knochenveränderungen, wie vorzeitiger Epiphysenschluss, Hyperostose und Verkalkung von Sehnen und Bändern, auf. Die Höhe der Dosis, Dauer der Behandlung und kumulative Gesamtdosis lagen bei diesen Patienten in der Regel weit über den Empfehlungen zur Aknebehandlung.

Idiopathische (benigne) intrakranielle Hypertension (Pseudotumor cerebri)

Es wurde über Fälle einer idiopathischen intrakraniellen Hypertension berichtet, wobei einige Patienten gleichzeitig Tetrazykline erhielten (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.5). Die Symptomatik einer idiopathischen intrakraniellen Hypertension ist unter anderem gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Sehstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen eine idiopathische intrakranielle Hypertension auftritt, müssen die Einnahme von Isotretinoin unverzüglich abbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Die Leberenzyme müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Therapiebeginn und im Anschluss alle 3 Monate, sofern keine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist, kontrolliert werden. Es wurde über vorübergehende und reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen berichtet. In vielen Fällen lagen diese Änderungen im Normalbereich, und die Werte kehrten während der Behandlung auf das Ausgangsniveau zurück. Sollte eine klinisch relevante Erhöhung der Transaminasewerte jedoch dauerhaft anhalten, muss eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz und Nierenversagen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Isotretinoin. Isotretinoin kann daher Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht werden. Es wird jedoch empfohlen, dass diese Patienten mit einer geringen Dosis beginnen, und die Dosis schrittweise auf die maximal tolerierte Dosis erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Fettstoffwechsel

Die Serumlipide (Nüchternwerte) müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Therapiebeginn und im Anschluss alle 3 Monate, sofern keine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist, kontrolliert werden. Erhöhte Serumlipidwerte normalisieren sich in der Regel nach einer Reduktion der Dosis oder nach Beendigung der Therapie und können auch auf diätetische Maßnahmen ansprechen.

Isotretinoin wurde mit einer Erhöhung des Triglyzeridspiegels im Plasma in Verbindung gebracht. Isotretinoin muss abgesetzt werden, wenn die Hypertriglyzeridämie nicht auf ein akzeptables Niveau eingestellt werden kann oder wenn Zeichen einer Pankreatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Werte über 800 mg/dl oder 9 mmol/l sind in manchen Fällen auf eine akute Pankreatitis zurückzuführen, die tödlich verlaufen kann.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Ileitis regionalis) bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Darmstörungen in Verbindung gebracht. Beim Auftreten schwerer (hämorrhagischer) Diarrhö muss der Patient die Einnahme von Isotretinoin unverzüglich abbrechen.

Allergische Reaktionen

Selten wurden anaphylaktische Reaktionen gemeldet, in einigen Fällen nach einer früheren topischen Exposition gegenüber Retinoiden. Über allergische Hautreaktionen wird selten berichtet. Es wurden schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, oftmals einhergehend mit Purpura (blauen und roten Flecken) an den Extremitäten und mit extrakutaner Beteiligung, gemeldet. Schwere allergische Reaktionen erfordern einen Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Überwachung.

Hochrisikopatienten

Bei Patienten, die an Diabetes, Adipositas, Alkoholismus oder einer Fettstoffwechselstörung leiden und die mit Isotretinoin behandelt werden, sind unter Umständen häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte und/oder des Blutzuckerspiegels erforderlich. Es wurde über erhöhte Nüchternblutzuckerwerte berichtet, und während der Isotretinoin-Therapie wurden neue Fälle von Diabetes diagnostiziert.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund des Risikos einer Hypervitaminose A dürfen die Patienten nicht gleichzeitig Vitamin-A-Präparate einnehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Isotretinoin und Tetrazyklinen wurde über Fälle einer idiopathischen (benignen) intrakraniellen Hypertension (Pseudotumor cerebri) berichtet. Daher muss die gleichzeitige Behandlung mit Tetrazyklinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4).

Methotrexat

Erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität. Patienten, die mit Retinoiden und Methotrexat behandelt werden, müssen auf klinische Symptome und Zeichen einer Hepatotoxizität überwacht werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft ist die Behandlung mit Isotretinoin absolutkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte trotz der Vorsichtsmaßnahmen während der Behandlung mit Isotretinoin oder im darauf folgenden Monat eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko äußerst ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Fötus.

Zu den fetalen Missbildungen, die mit einer Isotretinoin-Exposition in Zusammenhang stehen, zählen Missbildungen des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Mikrozephalie), Gesichtsdeformitäten, Gaumenspalte, Fehlbildungen des Außenohrs (fehlendes Außenohr, kleiner oder fehlender äußerer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Mikrophthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Defekte wie Fallot-Tetralogie, Transposition der großen Gefäße, Septumdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Des Weiteren ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.

Wenn bei einer mit Isotretinoin behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Untersuchung und Beratung an einen Spezialisten für Teratologie oder einen Arzt mit Erfahrung auf diesem Gebiet überwiesen werden.

Stillzeit:

Isotretinoin ist stark lipophil, daher ist ein Übertritt von Isotretinoin in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Wegen der möglichen Nebenwirkungen bei der Mutter und dem exponierten Kind ist die Anwendung von Isotretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

IsoGalen hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Während der Behandlung mit Isotretinoin trat in einer Reihe von Fällen vermindertes Nachtsehen auf, das in seltenen Fällen auch nach der Behandlung anhielt (siehe Abschnitt 4.4). Da dies bei einigen Patienten plötzlich eintrat, müssen die Patienten auf dieses potenzielle Problem aufmerksam gemacht und ermahnt werden, beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Sehr selten wurden Schläfrigkeit, Schwindel und Sehstörungen gemeldet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie, sollten bei ihnen diese Nebenwirkungen auftreten, kein Fahrzeug führen, keine Maschinen bedienen und an keinen anderen Aktivitäten teilnehmen dürfen, bei denen diese Beschwerden sie selbst oder Dritte gefährden könnten.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Beschwerden sind die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen von Isotretinoin: Trockenheit der Schleimhäute, z.B. der Lippen (Cheilitis), der Nasenschleimhäute (Epistaxis) und der Augen (Konjunktivitis), Trockenheit der Haut. Einige der Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Isotretinoin assoziiert sind, sind dosisabhängig. Die Nebenwirkungen klingen in der Regel nach einer Dosisanpassung oder einem Abbruch der Behandlung ab, einige können jedoch auch nach Ende der Behandlung anhalten.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen ist nachstehend gemäß folgender Konvention angegeben:

Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Infektion (der Haut und Schleimhäute) durch grampositive Bakterien
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 bis <1/10) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Anämie, erhöhte Erythrozytensedimentationsrate, Thrombozytopenie, Thrombozytose Neutropenie Lymphadenopathie
Erkrankungen des Immunsystems: Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)	Allergische Hautreaktion, anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Diabetes mellitus, Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen: Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Depression, Verschlimmerung einer bestehenden Depression, Tendenz zu Aggressivität, Angstzustände, Stimmungsschwankungen Verhaltensauffälligkeiten, psychotische Störungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Suizid
Erkrankungen des Nervensystems: Häufig (≥1/100 bis <1/10) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Kopfschmerzen Idiopathische intrakranielle Hypertension, Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Schwindel
Augenerkrankungen: Sehr häufig (≥1/10) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Blepharitis, Konjunktivitis, trockene Augen, Augenreizung Verschwommenes Sehen, Linsentrübung, Farbenblindheit (eingeschränktes Farbsehen), Unverträglichkeit gegen Kontaktlinsen, Hornhauttrübung, vermindertes Nachtsehen, Keratitis, Papillenödem (als Zeichen einer idiopathischen intrakraniellen Hypertension), Photophobie, Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Verschlechtertes Hörvermögen
Gefäßerkrankungen: Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Vaskulitis (z.B. Wegener-Granulomatose, allergische Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Häufig (≥1/100 bis <1/10) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Epistaxis, Nasentrockenheit, Nasopharyngitis Bronchospasmen (vor allem bei Patienten mit Asthma), Heiserkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Kolitis, Ileitis, trockener Rachen, gastrointestinale Blutungen, hämorrhagische Diarrhö und entzündliche Darmerkrankung, Übelkeit, Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallenerkrankungen: Sehr häufig (≥1/10) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Erhöhte Transaminasen (siehe Abschnitt 4.4) Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Sehr häufig (≥1/10) Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Cheilitis, Dermatitis, trockene Haut, lokalisierte Exfoliation, Pruritus, erythematöser Hautausschlag, Verletzlichkeit der Haut (Gefahr von Hautabschürfungen) Alopezie Akne fulminans, Verschlimmerung (Aufflammen) der Akne, Erythem (im Gesicht), Exanthem, Haarveränderungen, Hirsutismus, Nageldystrophie, Paronychie, Photosensibilitätsreaktion, pyogenes Granulom, Hyperpigmentierung der Haut, vermehrtes Schwitzen Erythema exsudativum multiforme (EEM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Sehr häufig (≥1/10) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen (insbesondere bei jugendlichen Patienten) Arthritis, Kalzinose (Verkalkung der Sehnen und Bänder), vorzeitiger Epiphysenschluss, Exostosen (Hyperostose), verringerte Knochendichte, Tendonitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Glomerulonephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Granulationsgewebe (vermehrte Bildung), Unwohlsein
Untersuchungen: Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 bis <1/10) Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Triglyzeridspiegel im Blut erhöht, Lipoproteine hoher Dichte (HDL) vermindert Cholesterin im Blut erhöht, Blutglukose erhöht, Hämaturie, Proteinurie Kreatinphosphokinase im Blut erhöht

Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse wurde anhand von gepoolten Daten aus klinischen Studien an 824 Patienten und anhand von nach der Markteinführung eingegangenen Daten berechnet.

4.9 Überdosierung

Isotretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. Die akute Toxizität von Isotretinoin ist zwar gering, bei einer versehentlichen Überdosierung könnten jedoch Zeichen einer Hypervitaminose A auftreten. Eine akute Vitamin-A-Toxizität äußert sich durch starke Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Die Symptomatik einer versehentlichen oder bewussten Überdosierung mit Isotretinoin dürfte ähnlich sein. Es ist anzunehmen, dass diese Beschwerden reversibel sind und ohne die Notwendigkeit einer Behandlung abklingen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Aknemittel zur systemischen Anwendung, Retinoide zur Behandlung von Akne

ATC-Code: D10B A01

Wirkmechanismus

Isotretinoin ist ein Stereoisomer der all-trans-Retinsäure (Tretinoin). Der genaue Wirkmechanismus von Isotretinoin wurde zwar noch nicht in allen Einzelheiten aufgeklärt, es wurde jedoch festgestellt, dass die beobachtete Verbesserung des klinischen Bilds der schweren Akne mit der Unterdrückung der Talgdrüsenaktivität und einer histologisch nachgewiesenen Reduktion der Größe der Talgdrüsen zusammenhängt. Des Weiteren wurde eine entzündungshemmende Wirkung von Isotretinoin auf die Haut festgestellt.

Wirksamkeit

Die Hyperkeratinisierung der Epithelauskleidung der Talgdrüsenfollikel führt zur Abschilferung von Korneozyten in den Ductus und zu dessen Blockade durch Keratin und überschüssigen Talg. In der Folge kommt es zur Bildung eines Komedos und schließlich zu entzündlichen Läsionen. Isotretinoin hemmt die Proliferation der Sebozyten und scheint bei Akne durch eine Normalisierung des Differenzierungsprogramms zu wirken. Talg bildet den wesentlichen Nährboden für das Wachstum von Propionibacterium acnes, sodass eine reduzierte Talgproduktion die bakterielle Besiedelung des Ductus hemmt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von Isotretinoin aus dem Gastrointestinaltrakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Substanz nicht als intravenöses Präparat für die Anwendung am Menschen verfügbar ist. Die Extrapolation von Ergebnissen aus Studien am Hund lässt jedoch auf eine ziemlich geringe und variable systemische Bioverfügbarkeit schließen. Wenn Isotretinoin zusammen mit Nahrung eingenommen wird, ist die Bioverfügbarkeit doppelt so hoch wie im nüchternen Zustand.

Verteilung

Isotretinoin ist in hohem Maße an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (99,9 %), gebunden. Das Verteilungsvolumen von Isotretinoin beim Menschen wurde nicht bestimmt, da Isotretinoin nicht als intravenöses Präparat für die Anwendung beim Menschen verfügbar ist. Es liegen kaum Daten zur Verteilung von Isotretinoin ins menschliche Gewebe vor. Die Isotretinoin-Konzentration in der Epidermis beträgt nur die Hälfte der Serumkonzentration. Die Isotretinoin-Konzentration im Plasma beträgt wegen der geringen Penetration von Isotretinoin in Erythrozyten das ca. 1,7-Fache der Konzentration in Vollblut.

Metabolismus

Nach oraler Anwendung von Isotretinoin wurden drei Hauptmetaboliten im Plasma identifiziert: 4-Oxo-Isotretinoin, Tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-Oxo-Tretinoin. Diese Metaboliten haben in verschiedenen In-vitro-Tests eine biologische Aktivität gezeigt. Für 4-Oxo-Isotretinoin wurde in einer klinischen Studie nachgewiesen, dass es einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von Isotretinoin leistet (Reduktion der Talgabsonderung, obwohl es keine Wirkung auf die Plasmakonzentration von Isotretinoin und Tretinoin hat). Zu den weiteren, weniger wichtigen Metaboliten gehören Glucuronidkonjugate. Der Hauptmetabolit ist 4-Oxo-Isotretinoin, dessen Plasmakonzentration im Fließgleichgewicht 2,5-fach höher liegt als die der Ausgangssubstanz.

Isotretinoin und Tretinoin (all-trans-Retinsäure) werden reversibel verstoffwechselt (ineinander umgewandelt), d.h., der Stoffwechsel von Tretinoin ist mit dem von Isotretinoin verknüpft. Es wurde geschätzt, dass 20–30% einer Isotretinoin-Dosis über Isomerisierung verstoffwechselt werden.

Der enterohepatische Kreislauf spielt möglicherweise eine wesentliche Rolle in der Pharmakokinetik von Isotretinoin beim Menschen.

Metabolische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass mehrere CYP-Enzyme an der Verstoffwechselung von Isotretinoin zu 4-Oxo-Isotretinoin und Tretinoin beteiligt sind. Keine der einzelnen Isoformen scheint dabei eine dominierende Rolle zu spielen. Isotretinoin und seine Metaboliten haben keinen signifikanten Einfluss auf die CYP-Enzymaktivität.

Ausscheidung

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isotretinoin wurden im Urin und in den Fäzes etwa gleich große Dosisanteile gefunden. Nach oraler Verabreichung von Isotretinoin liegt die terminale Eliminationshalbwertszeit der unveränderten Substanz bei Patienten mit Akne im Mittel bei 19 Stunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-Oxo-Isotretinoin ist länger und beträgt im Mittel 29 Stunden.

Isotretinoin ist ein physiologisches Retinoid, und endogene Retinoidkonzentrationen werden innerhalb von ca. zwei Wochen nach Ende der Isotretinoin-Therapie erreicht.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Da Isotretinoin bei Patienten mit gestörter Leberfunktion kontraindiziert ist, liegen für diese Patientengruppe nur wenige Daten zur Kinetik von Isotretinoin vor. Nierenversagen führt zu keiner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Isotretinoin oder 4-Oxo-Isotretinoin.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute orale Toxizität von Isotretinoin wurde bei verschiedenen Tierarten bestimmt. Die LD₅₀beträgt bei Kaninchen ca. 2.000 mg/kg, bei Mäusen ca. 3.000 mg/kg und bei Ratten über 4.000 mg/kg.

Chronische Toxizität

Eine Langzeitstudie an Ratten über 2 Jahre (Isotretinoin-Dosis 2, 8 und 32 mg/kg/Tag) ergab Hinweise auf teilweisen Haarausfall und erhöhte Triglyzeridwerte im Plasma in den höheren Dosisgruppen. Das Nebenwirkungsspektrum von Isotretinoin beim Nager ähnelt somit stark dem von Vitamin A, allerdings umfasst es nicht die massive Gewebe- und Organverkalkung, die für Vitamin A bei Ratten beobachtet wurde. Die für Vitamin A beobachteten Leberzellveränderungen traten bei Isotretinoin nicht auf.

Alle beobachteten Nebenwirkungen des Hypervitaminose-A-Syndroms bildeten sich nach Absetzen von Isotretinoin spontan wieder zurück. Selbst Versuchstiere in einem schlechten Allgemeinzustand erholten sich innerhalb von 1–2 Wochen weitgehend.

Teratogenität

Wie andere Vitamin-A-Derivate hat sich Isotretinoin im Tierversuch als teratogen und embryotoxisch erwiesen.

Wegen der möglichen teratogenen Wirkung von Isotretinoin ergeben sich therapeutische Konsequenzen bezüglich der Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitt 4.3, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Fertilität

In therapeutischen Dosen beeinträchtigt Isotretinoin nicht die Menge, Motilität und Morphologie von Sperma und gefährdet nicht die Bildung und Entwicklung des Embryos vonseiten des Mannes, der Isotretinoin einnimmt.

Mutagenität

Isotretinoin hat sich weder in In-vitro-Versuchen noch in In-vivo-Tierversuchen als mutagen oder karzinogen erwiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Gelbes Wachs

Raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.)

Hydriertes Sojaöl (Ph.Eur.)

Partiell hydrierte Pflanzenöle

Kapsel:

Gelatine

Glycerol

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen:

30, 50, 60 und 100 Weichkapseln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht eingenommene Kapseln sind an die Apotheke zurückzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

GALENpharma GmbH

Wittland 13

24109 Kiel

8. ZULASSUNGSNUMMER

IsoGalen 10 mg Weichkapseln: 71368.00.00

IsoGalen 20 mg Weichkapseln: 71369.00.00

9. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. November 2009

10. STAND DER INFORMATION

November 2010

uu

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig