1. Bezeichnung des Arzneimittels

Isomon 20

Wirkstoff: Isosorbidmononitrat

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Koronarmittel, Nitrate

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

– arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Tablette enthält

20 mg Isosorbidmononitrat.

– andere Bestandteile

Import aus Griechenland:

Lactose, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid.

Import aus Italien:

Lactose, Polyvinylpyrrolidon 25000, Magnesiumstearat, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid

Import aus Großbritannien:

Lactose, Magnesiumstearat, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Polyvidon

4. Anwendungsgebiete

– Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris

– Behandlung der pulmonalen Hypertonie

– Therapie der chronischen Herzinsuffizienz in Kombination mit herzwirksamen Glykosiden und/oder Diuretika, ACE-Hemmern, arteriellen Vasodilatatoren.

5. Gegenanzeigen

Isomon 20 darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

– Überempfindlichkeit gegenüber organischen Nitraten,

– akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps),

– kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist,

– ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck weniger als 90 mm Hg).

Isomon 20 darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei:

– hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade,

– niedrigen Füllungsdrücken, z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mm Hg systolisch sollte vermieden werden.

– Aorten- und/oder Mitralstenose,

– Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen,

– Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakranieller Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter intravenöser Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).

Isomon 20 ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls und des akuten Myokardinfarkts.

Wegen erheblicher Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts mit daraus resultierenden, schwerwiegenden Nebenwirkungen (z. B. Synkope, Myokardinfarkt), darf zu einer bestehenden Therapie mit Isomon 20 nicht zusätzlich Sildenafil (Wirkstoff von Viagra) verabreicht werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen durch Isosorbidmononitrat ergeben. Es ist nicht bekannt, ob Isosorbidmononitrat in die Muttermilch übergeht.

Da über die Anwendung bei Schwangeren und Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, sollte Isomon 20 nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

6. Nebenwirkungen

– Zentralnervensystem

Besonders zu Behandlungsbeginn kann häufig der sogenannte ,,Nitratkopfschmerz‘‘ auftreten, der erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme wieder abklingt. Gelegentlich können, besonders bei Erstanwendung, Benommenheit, Schwindelzustände und Schwächegefühl, auftreten. Diese Erscheinungen gehen im allgemeinen während der Behandlung zurück.

Häufigkeit und Intensität der Kopfschmerzen können bei der Gabe von Isomon 20 Tabletten zumeist durch eine einschleichende Dosierung vermindert werden (siehe Abschnitt 10 ,,Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben‘‘).

– Herz-Kreislauf-System

Gelegentlich können, insbesondere zu Behandlungsbeginn, Blutdrucksenkung oder orthostatische Hypotension, Tachykardie oder Flush auftreten. Diese Erscheinungen gehen im allgemeinen während der Behandlung zurück.

Selten treten Kollapszustände, gelegentlich mit bradykarden Rhythmusstörungen, auf. In seltenen Fällen mit starkem Blutdruckabfall kann es zu einer Verstärkung der Angina-pectoris-Symptomatik kommen.

– Gastrointestinaltrakt

Gelegentlich kann es, besonders bei der Erstanwendung, zu Übelkeit und/oder Erbrechen kommen.

– Blut

Insbesondere bei Patienten mit Methämoglobin-Reductase-Mangel oder bei Patienten mit Diaphorase-Mangel und abnormaler Hämoglobin-Struktur kann es zur Bildung von Methämoglobin kommen.

– Haut

Selten kann es zu allergischen Hautreaktionen kommen. In Einzelfällen kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.

Hinweise:

Bei Gabe von Isosorbidmononitrat kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Ischämie auslösen.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitraten wurde bei konstanten und/oder hohen Nitratspiegeln beobachtet. Die Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab. Die Toleranzentwicklung kann durch intermittierende Gaben vermieden werden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die gleichzeitige Einnahme von Antihypertensiva, Calciumantagonisten, anderen Vasodilatatoren, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika, Beta-Blockern, ACE-Hemmern, Diuretika oder Alkohol kann eine blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbidmononitrat verstärken.

Isosorbidmononitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin (DHE) zum Anstieg des DHE-Plasmaspiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isomon 20 und Sildenafil (Viagra) kommt es zu einer Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Stickstoffmonoxid-Donatoren, wie z. B. der Wirkstoff in Isomon 20, und Sildenafil kontraindiziert.

8. Warnhinweise

Keine.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Entfällt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Täglich 2 x 1 Tablette.

Bei höherem Bedarf: Täglich 3 x 1 Tablette.

Zur Einstellung empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung, um eventuell auftretende Kopfschmerzen zu mindern oder zu vermeiden (siehe Abschnitt 6 ,,Nebenwirkungen‘‘):

1. – 2. Tag: 2 x 1/2 Tablette Isomon 20,

3. – 4. Tag: 2 x 1 Tablette Isomon 20,

danach kann auf die Dauertherapie übergegangen werden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Isomon 20 sollen nur unzerkaut mit viel Flüssigkeit eingenommen werden. Bei der Therapie mit Isomon 20 soll je nach Bedarf auch eine Tablette kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Die Isomon 20 Tabletten sind durch die beidseitigen Bruchrillen leicht in zwei bzw. vier Teile zu brechen, so daß eine auf den jeweiligen Bedarf abgestimmte Dosierung möglich ist.

Ein Hinweis dazu:

Legt man die Tablette auf eine harte Unterlage und drückt sie mit beiden Daumen links und rechts der Bruchrille gegen diese Unterlage, erreicht man leicht die gewünschte Teilung.

Hinweis

Ein Absetzen der Therapie mit Isomon 20 sollte nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen, da ein Rebound-Phänomen nicht auszuschließen ist.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Die führenden Symptome einer Überdosierung sind Kopfschmerzen, Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen und reflektorischer Tachykardie.

Bei hohen Dosen ist infolge der möglichen Nitrit-Ion-Bildung mit Methämoglobinbildung, Cyanose, Dyspnoe und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

b) Therapie von Intoxikationen

Therapeutische Gegenmaßnahmen sind vor allem auf Wiederanhebung des Blutdruckes zu richten, in leichteren Fällen führt waagerechte Lage des Patienten mit Beinhochlagerung zum Verschwinden der Symptomatik.

Bei schweren Vergiftungen sind allgemeine Richtlinien der Vergiftungsbehandlung und/oder Schockbekämpfung anzuwenden.

Bei ausgeprägter Hypotonie kann eine Volumensubstitution erfolgen.

In Ausnahmefällen kommen Sympathomimetika (z. B. Norepinephrin, Dopamin) zur Anwendung. Die Gabe von Epinephrin (Adrenalin) ist hier kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C:

1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau:

bis zu 50 ml einer 1%igen Methylenblaulösung streng intravenös.

3. Toluidinblau:

initial 2 – 4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich, mehrfache Gabe von 2 mg/kg Körpergewicht in einstündigem Abstand möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Isosorbidmononitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien — insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien — sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität (,,pooling‘‘), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken (,,preload‘‘-Senkung).

Verkleinerter Ventrikelradius und verminderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O₂-Bedarf.

Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.

Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen (,,afterload‘‘-Senkung) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.

Isosorbidmononitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität (LD₅₀)

Maus (weiblich) > 500 mg/kg i.p.

> 1000 mg/kg p.o.

Maus (männlich) > 500 mg/kg i.p.

> 1000 mg/kg p.o.

Ratte (weiblich) > 500 mg/kg i.p.

> 1000 mg/kg p.o.

Ratte (männlich) > 500 mg/kg i.p.

> 1000 mg/kg p.o.

Subchronische und chronische Toxizität

Nach täglicher oraler Gabe von 191 mg/kg Isosorbidmononitrat über einen Zeitraum von 43 Tagen wurde beim Hund ein geringfügiger Anstieg des Methämoglobin-Spiegels von ca. 3 % über dem Ausgangswert gemessen. Die Nitrit-Serumkonzentration lag bei gleicher Behandlung unterhalb der Nachweisgrenze ( 0,02 mg/l); alkalische Phosphatase, GPT und GOT blieben unverändert.

Diese Befunde können für Patienten mit Methämoglobin-Reduktase-Mangel klinisch relevant sein, ebenso bei Patienten mit Diaphorase-Mangel und abnormaler Hämoglobin-Struktur.

Untersuchungen zur chronischen Toxizität bei Ratten und Hunden haben keine für die Therapie relevanten Befunde ergeben.

Kanzerogenität und Mutagenität

Eine an Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte kein tumorigenes Potential von Isosorbidmononitrat. Ebensowenig konnten bei In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen Anzeichen eines mutagenen Potentials von Isosorbidmononitrat gefunden werden.

Reproduktionstoxizität

Bei der Dosis von 250 mg/kg wurden keine Nebenwirkungen in der Reproduktions- und Entwicklungsphase gesehen. Ratten und Kaninchen, die täglich 250 mg/kg Isosorbidmononitrat erhielten, zeigten keine Störungen in der Entwicklungsperiode, und es traten keine fötalen Mißbildungen oder andere reproduktionstoxikologische Veränderungen auf.

Die Gabe von 500 mg/kg/Tag zeigte bei Ratten eine geringe, jedoch statistisch signifikante Verlängerung der Schwangerschaft und der Geburtszeit sowie vermehrte Totgeburten und Todesfälle in der Neonatalperiode; weiterhin war in dieser Dosis eine geringe, statistisch signifikante Verringerung der Geburtsgewichte, der Wurfgröße an lebenden Tieren und der Überlebensrate der Jungtiere nachweisbar.

13.3 Pharmakokinetik

Wirkstoff-Freisetzung(in vitro).

Die Freisetzung von Isosorbidmononitrat (ISMN) erfolgt innerhalb von 5 Minuten.

Resorption und Verteilung

Isosorbidmononitrat wird im Dünndarm und Colon ascendens resorbiert. Ein First-pass-Effekt tritt nicht auf.

Bei einmaliger Gabe von Isomon 20 werden nach ca. 1 h maximale Serumspiegel von ca. 480 ng/ml erreicht (siehe Abb.).

Der Wirkungseintritt erfolgt bei Isomon 20 nach ca. 20 Minuten (Parameter: u. a. ST-Streckensenkung).

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,62 l/kg.

Metabolismus und Elimination

ISMN wird in der Leber hauptsächlich zu Isosorbid denitriert. Die Metabolite sind pharmakologisch inaktiv. Bis zu 20 % des ISMN werden als Glucuronid und 30 % als Isosorbid renal ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt ca. 5 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz oder Leberzirrhose ist keine Dosisanpassung erforderlich.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit von Isomon 20 Tabletten beträgt etwa 100 % und von Ismo retard ca. 85 %.

Bioverfügbarkeitsuntersuchungen (durchgeführt in 1981 bzw. 1989) an 12 bzw. 20 Probanden ergaben die folgenden pharmakokinetischen Kenngrößen (Mittelwerte Standardabweichung):

Parameter	20 mg ISMN i.v. Infusion über 60 min. n = 11	Isomon 20 20 mg ISMN n = 20	Ismo retard 40 mg ISMN n = 12
Maximale Plasmakonzentration (Cmax) [ng/ml]	452,0 88,8	480,6 101,0	510,0 70,0
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h]	1,0 0,0	1,2 0,5	3,6 0,57
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) [ng/ml h]	2988 551	3054 806	4954 776

14. Sonstige Hinweise

Hinweis zum Reaktionsvermögen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel oder zu Beginn einer zusätzlichen Medikation sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

15. Dauer der Haltbarkeit

Isomon 20 Tabletten sind 5 Jahre haltbar.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

20 Tabletten

30 Tabletten

50 Tabletten

60 Tabletten

100 Tabletten

18. Stand der Information

November 1998

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

EMRA-MED Arzneimittel GmbH

Otto-Hahn-Straße 11

22946 Trittau

Telefon: (0 41 54) 806 0

Telefax: (0 41 54) 806 114