Fachinformation

1. Bezeichnungen der Arzneimittel

Isomonit^®20 mg, Tabletten

Isomonit^®40 mg, Tabletten

Isomonit^®40 mg retard, Hartkapseln, retardiert

Isomonit^®50 mg retard, Hartkapseln, retardiert

Isomonit^®60 mg retard, Retardtabletten

Isomonit^®100 mg retard Retardtabletten

Isosorbidmononitrat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Isomonit^®20 mg

1 Tablette enthält 20 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstiger Bestandteil: 148,0 mg Lactose-Monohydrat/Tablette.

Isomonit^®40 mg

1 Tablette enthält 40 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstiger Bestandteil: 124,0 mg Lactose-Monohydrat/Tablette.

Isomonit^®40 mg retard

1 Hartkapsel, retardiert enthält 40 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstige Bestandteile: 120,0 mg Lactose-Monohydrat und

38,5 mg Sucrose / Hartkapsel, retardiert.

Isomonit^®50 mg retard

1 Hartkapsel, retardiert enthält 50 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstiger Bestandteil: 111,95 mg Sucrose/Hartkapsel, retardiert.

Isomonit^®60 mg retard

1 Retardtablette enthält 60 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstiger Bestandteil: 25,7 mg Lactose-Monohydrat/Retardtablette.

Isomonit^®100 mg retard

1 Retardtablette enthält 100 mg Isosorbidmononitrat.

Sonstiger Bestandteil: 25,0 mg Lactose-Monohydrat/Retardtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsformen

Isomonit^®20 mg

Weiße, runde Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Isomonit^®40 mg

Rosa-farbende, runde Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

Isomonit^®40 mg retard

Hartkapsel, retardiert mit einer weißen und einer hell-roten undurchsichtigen Kapselhälfte.

Isomonit^®50 mg retard

Hartkapsel, retardiert mit einer roten und einer orange-farbenen undurchsichtigen Kapselhälfte.

Isomonit^®60 mg retard

Weiße, runde Retardtablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Isomonit^®100 mg retard

Längliche, creme-farbene Retardtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Retardtablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Allgemeine Hinweise

Isosorbidmononitrat ist nicht vorgesehen für die sofortige Linderung akuter Angina pectoris-Anfälle; bei deren Auftreten ist die zusätzliche Gabe schnell wirksamer Nitrat-Präparate angezeigt.

Bei einzelnen Patienten unter Langzeitbehandlung kann mit allen lang wirksamen Nitraten eine Toleranzentwicklung oder eine abgeschwächte Wirkung auftreten. Dies kann mit niedrigen Nitratblutspiegeln verhindert werden.

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet:

Isomonit^®20 mg

Es wird 2-mal täglich 1 Tablette Isomonit^®20 mg (entsprechend 40 mg Isosorbidmononitrat) eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal täglich 1 Tablette (entsprechend 3-mal 20 mg Isosorbidmononitrat) erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Tablette Isomonit^®20 mg (entsprechend 2-mal 20 mg Isosorbidmononitrat) die zweite Tablette nicht später als 8 Stunden nach der 1. Tablette eingenommen werden.

Isomonit^®40 mg

Es wird 1-mal 1 Tablette Isomonit^®40 mg (entsprechend 40 mg Isosorbidmononitrat) oder 2-mal ½Tablette Isomonit^®40 mg (entsprechend 2-mal 20 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf 2-mal 1 Tablette Isomonit^®40 mg (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Tablette Isomonit^®40 mg (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) die 2. Tablette nicht später als 8 Stunden nach der 1. Tablette eingenommen werden.

Isomonit^®40 mg retard

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert Isomonit^®40 mg retard (entsprechend 40 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert Isomonit^®40 mg retard (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) täglich erhöht werden.

Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel, retardiert Isomonit^®40 mg retard (entsprechend 80 mg Isosorbidmononitrat) die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe eingenommen werden.

Isomonit^®50 mg retard

Es wird 1-mal 1 Hartkapsel, retardiert Isomonit^®50 mg retard (entsprechend 50 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Isomonit^®60 mg retard

Es wird 1-mal 1 Retardtablette Isomonit^®60 mg retard (entsprechend 60 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Isomonit^®100 mg retard

Es wird 1-mal 1 Retardtablette Isomonit^®100 mg retard (entsprechend 100 mg Isosorbidmononitrat) pro Tag eingenommen.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Dosierung und Verabreichung bei bestimmten Patienten

Kinder

Über die Anwendung von Isosorbidmononitrat bei Kindern sind keine Informationen verfügbar.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Patienten sollte Isosorbidmononitrat aufgrund der höheren Wahrscheinlichkeit einer orthostatischen Hypotonie mit niedriger Dosierung und mit Vorsicht begonnen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung von Isosorbidmononitrat erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Isosorbidmononitrat erforderlich.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten/Retardtabletten/Hartkapseln, retardiert sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) einzunehmen.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitratverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- akutes Kreislaufversagen mit ausgeprägter Hypotonie (Schock, Kreislaufkollaps)

- Zustände mit erhöhtem intrakraniellem Druck

- Myokardinsuffizienz aufgrund einer Obstruktion (z.B. bei Aorten- oder Mitralklappenstenose oder konstriktiver Perikarditis)

- kardiogener Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist

- ausgeprägteHypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

- - Die gleichzeitige Anwendung von Isosorbidmononitrat und Phosphodiesterase-5-Hemmern (PDE5) wie Sildenafil ist kontraindiziert, da PDE5-Hemmer die gefäßerweiternden Wirkungen von Isosorbidmononitrat verstärken und zu einer schweren Hypotonie führen können.

Zusätzlich für Isomonit® 40 mg retard

- Überempfindlichkeit gegen Soja oder Erdnuss

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Herz- und Gefäßerkrankungen

Bei kürzlichem Herzinfarkt oder akuter Herzinsuffizienz sollte Isosorbidmononitrat nur mit Vorsicht sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung und/oder hämodynamischer Beobachtung angewendet werden.

Patienten mit Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebraler Ischämie leiden häufig unter Abnormalitäten der kleinen Atemwege (insbesondere einer alveolären Hypoxie). Unter diesen Umständen tritt eine Vasokontriktion in der Lunge auf zwecks Verschiebung der Perfusion von Arealen mit alveolärer Hypoxie zu besser belüfteten Teilen der Lunge. Als starke gefäßerweiternde Substanz könnte Isosorbidmononitrat diese protektive Vasokontriktion umkehren, was zu einer erhöhten Perfusion der schlecht belüfteten Teile, einer Verschlechterung des Ventilations-/Perfusionsgleichgewichts und einer weiteren Abnahme des arteriellen Sauerstoff-Partialdrucks führt.

Eine besondere sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

- hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und Perikardtamponade

- niedrigen Füllungsdrücken z. B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffzienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden

-

- Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen

-

Isosorbidmononitrat ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina pectoris-Anfalls.

Abbruch der Behandlung

Wird ein Patient unter Langzeitbehandlung auf eine andere Medikationsform umgestellt, sollte Isosorbidmononitrat ausschleichend abgesetzt und zugleich eine Behandlung begonnen werden, um das Risiko einer Angina pectoris zu vermeiden.

Zusätzlich für Isomonit^®20 mg/- 40 mg/- 40 mg retard/- 60 mg retard/- 100 mg retard

Patienten mit der seltenen heriditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Isomonit^®20 mg/- 40 mg/- 40 mg retard/- 60 mg retard und 100 mg retard nicht einnehmen.

Zusätzlich für Isomonit^®40 mg retard/- 50 mg retard

Patienten mit seltener hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Isomonit® 40 mg retard und 50 mg retard nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die eine Kontraindikation nach sich ziehen

Sildenafil

Die gleichzeitige Anwendung von Isosorbidmononitrat und PDE5-Hemmern wie z.B. Sildenafil ist kontraindiziert, da Sildenafil die gefäßerweiternden Wirkungen von Isosorbidmononitrat verstärken und so zu einer schweren Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

Wechselwirkungen, die zu berücksichtigen sind

Antihypertonika

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Vasodilatatoren, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmern, Beta-Blockern, Diuretika, Antihypertonika kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbidmononitrat verstärken.

ZNS-dämpfende Arzneimittel

Trizyklische Antidepressiva oder starke Beruhigungsmittel sowie der Genuss von Alkohol können die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbidmononitrat verstärken.

Dihydroergotamin

Die gleichzeitige Gabe von Isosorbidmononitrat mit Dihydroergotamin kann die Bioverfügbarkeit von Dihydroergotamin erhöhen. Daher ist bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung besondere Vorsicht geboten, da Dihydroergotamin die Wirkung von Nitraten antagonisiert und zu einer koronaren Vasokonstriktion führen kann.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Die Möglichkeit, dass Acetylsalicylsäure und NSAR das therapeutische Ansprechen auf Isosorbidmononitrat herabsetzen, kann nicht ausgeschlossen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es gibt keine Daten, die spezielle Empfehlungen für Frauen im gebärfähigen Alter unterstützen würden.

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Isosorbid-5-Mononitrat bei schwangeren Frauen liegen begrenzte Daten vor. Begrenzte tierexperimentelle Untersuchungen haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität ergeben. Isosorbidmononitrat sollte schwangeren Frauen nur gegeben werden, wenn es eindeutig erforderlich ist und wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Der Nutzen für die Mutter muss gegen die Risiken für das Kind abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkung von Isosorbid-5-Mononitrat auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Synkopen und Schwindel bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Isosorbidmononitrat sind, sollten Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen oder Tätigkeiten ausüben, die Aufmerksamkeit erfordern.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen”), die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.

Herzerkrankungen

Häufig:bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotension, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.

Gelegentlich:

starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris Symptomatik, Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Gelegentlich:Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen

Sehr selten:exfoliative Dermatitis.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Zusätzlich für Isomonit® 40 mg retard:

Isomonit® 40 mg retard kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Hinweis

Bei der Gabe von Isosorbidmononitrat kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.

Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.

Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISMN-Abbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.

Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.

Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Eine Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.

Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Dobutamin infundiert werden.

Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.

Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:

1. Vitamin C:

1 g p.o.oder als Natriumsalz i.v.

2. Methylenblau:

bis zu 50 ml einer 1 %igen Methylenblaulösung i.v.

3. Toluidinblau:

initial 2-4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg/ Körpergewicht möglich.

4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Organisches Nitrat, Vasodilataoren

ATC-Code: C01 DA 14

Wirkungsweise

Nitrate sind Prodrugs, die Quellen von Stickstoffmonoxid (NO) sind. NO aktiviert die lösliche Isoform von Guanylyl-Cyclase und erhöht dadurch die intrazellulären Spiegel von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP). cGMP wiederum fördert die Dephosphorylierung der Myosin-Leichtkette und die Abnahme von zytosolischem Kalzium, was zu einer Entspannung der glatten Muskelzellen und schließlich zu einer Vasodilatation führt.

Wie andere Nitrate eignet sich Isosorbid-5-Mononitrat für die chronische Behandlung der ischämischen Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. Bei Angina pectoris beruht der grundlegende Wirkungsmechanismus primär auf einer Erhöhung der venösen Kapazität (venöses Pooling), was den Blutrückstrom zum Herzen vermindert. Dieses Phänomen bewirkt eine Abnahme des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (Vorlast) und im Zusammenhang damit auch des Füllungsvolumens. Dies führt zu einer Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs in Ruhe und vor allem unter Belastung, wodurch sich die Belastungsfähigkeit von Patienten mit Angina pectoris verbessert. Im Koronarsystem übt Isosorbid-5-Mononitrat eine dilatatorische Wirkung sowohl auf die extramuralen zuführenden Gefäße als auch auf die kleinen Widerstandsgefäße aus. Es bestehen Hinweise, dass das Arzneimittel durch selektive Dilatation der großen epikardialen Gefäße eine Umverteilung der Koronardurchblutung zugunsten der ischämischen subendokardialen Bezirke zu bewirken vermag. Es löst auch spontane oder durch Ergometrin hervorgerufene Vasospasmen.

Isosorbid-5-Mononitrat erweitert außerdem dosisabhängig das arterioläre Gefäßbett, wodurch sich eine Verminderung des systemischen vaskulären Widerstands (Nachlast) und eine Verringerung der linksventrikulären systolischen Wandspannung ergibt. Das führt dann zu einer Reduktion des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Bei chronischer Herzinsuffizienz wird durch die venenerweiternde Wirkung von Isosorbid-5-Mononitrat der erhöhte linksventrikuläre Füllungsdruck vermindert, wobei das Herzminutenvolumen gleich bleibt oder leicht ansteigt.

Isosorbid-5-Mononitrat ist besonders wirksam bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, bei denen die Anzeichen und Symptome einer venösen Lungenstauung als Folge einer starken Erhöhung des linksventrikulären Füllungsdrucks im Vordergrund stehen. Ist eine Erhöhung des Schlagvolumes erwünscht, wird die Kombinationsbehandlung mit einem arteriellen Vasodilatator empfohlen.

Die Wirkungsdauer von Isosorbid-5-Mononitrat ist länger als die der Muttersubstanz. Eine dem Isosorbid-Dinitrat ähnliche Wirksamkeit kann mit ca. der Hälfte der Dosis erreicht werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Isosorbidmononitrat wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 90-100 %. Isosorbidmononitrat wird in der Leber nahezu vollständig metabolisiert. Die gebildeten Metabolite sind inaktiv. Die Plasmahalbwertzeit beträgt 4-5 Stunden. Isosorbidmononitrat wird fast ausschließlich in Form seiner Metabolite über die Niere ausgeschieden. Nur ca. 2 % werden unverändert renal eliminiert.

Toleranz

Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 Stunden ab.

Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurde keine Toleranzentwicklung beobachtet.

Bioverfügbarkeit

Isomonit^®20 mg

Die Resorptionsrate von Isosorbidmononitrat bei Gabe einer schnellfreisetzenden oralen Darreichungsform ist proportional zur applizierten Wirkstoffmenge. Die Bioverfügbarkeitsstudie von Isomonit^®40 ist auf Isomonit^®20 übertragbar, da die Rezepturen dieser Arzneimittel homolog sind.

Isomonit® 40 mg

Eine im Jahr 1999 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 808,69 ± 257,17 788,00 ± 326,56

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 0,80 ± 0,67 0,74 ± 0,48

Zeitpunkt der maxi-

malen Plasmakon-

zentration

AUC_0-¥[ng*h/ml] 5004,81 ± 1163,97 4769,27 ± 1609,68

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-

Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Isosorbid-5-mononitrat-Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Isomonit^®50 mg retard

Eine im Jahr 1996 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 18 gesunden Probanden (9 Frauen/ 9 Männer, 23-51 Jahre) ergab nach jeweils einmaliger Gabe im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Werte:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 537,07 ± 155,52 554,78 ± 195,18

maximale Plasma-

konzentration

t_max[h] 3,98 ± 2,14 4,36 ± 2,25

Zeitpunkt der maxi-

malen Plasmakon-

zentration

AUC_0-t[ng*h/ml] 6994,4 ± 2308,8 6485,5 ± 1906,4

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC_0-¥[ng*h/ml] 7506,0 ± 2457,7 6871,9 ± 1984,4

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Isosorbidmononitrat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Isomonit^®60 mg retard

Eine im Jahr 1992 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (18-23 Jahre) ergab nach Mehrfachgabe (Dosis/Tag 1x 60 mg Isomonit^®60 mg retard) im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 606,33 ± 110,56 532,50 ± 144,06

maximale Plasma-

konzentration

t_max [h] 4,31 ± 1,02 5,61 ± 1,28

Zeitpunkt der maxi-

malen Plasmakon-

zentration

AUC_ss[ng/ml*h] 6673,17 ± 1521,37 6174,53 ± 1382,15

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

PTF [%] 198,35 ± 22,57 185,61 ± 26,02

Peak-Trough-

Fluktuation

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Die Bestimmung der Plasmaspiegel über 24 Stunden erfolgte am 6. Tag im steady-state, nachdem 5 Tage einmal täglich mit Isosorbidmononitrat 60 mg aufgesättigt wurde.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Isosorbidmononitrat im steady-state im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Isomonit® 100 mg retard

Eine im Jahr 1998 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 24 gesunden männlichen Probanden (18-36 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 786 ± 90 647 ± 98

maximale Plasma-

konzentration

t_max [h] 4,50 ± 1,02 4,42 ± 1,34

Zeitpunkt der maxi-

malen Plasmakon-

zentration

AUC_0-t[ng/ml*h] 10800 ± 1910 9560 ± 1830

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

AUC_0-¥[ng/ml*h] 11000 ± 1940 9820 ± 1870

Fläche unter der

Konzentrations-

Zeit-Kurve

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Isosorbidmononitrat im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mehrere in vitro- und in vivo-Testsysteme haben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung von Isosorbid-5-Mononitrat gezeigt. Eine Kanzerogenitätsstudie an Ratten, die Isosorbidmononitrat über die Nahrung aufnahmen, ergab keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential von Isosorbid-5-Mononitrat. Die Wirkung von Isosorbidmononitrat auf die Reproduktion und embryonale, fetale und/oder postnatale Entwicklung wurde bei Tieren nicht ausreichend untersucht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Isomonit^®20 mg/- 40 mg

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Povidon (K 25)

Zusätzlich für Isomonit® 40 mg

Farbstoff Erythrosin (E 127)

Hinweis für Diabetiker

1 Tablette enthält 0,02 BE.

Isomonit® 40 mg retard

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B)

Gelatine

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.)

Phospholipide aus Sojabohnen

Polydimethylsiloxan, quervernetzt

Sucrose

Schellack

Talkum

Farbstoffe Eisen(III)-oxid (E 172),

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172),

Eisen(II,III)-oxid (E 172),

Erythrosin (E 127),

Titandioxid (E 171)

Hinweis für Diabetiker

1 Hartkapsel, retardiert enthält 0,02 BE.

Isomonit^®50 retard

Ethylcellulose

Gelatine

Maisstärke

Povidon (K 30)

Sucrose

Schellack

Talkum

Farbstoffe Eisen(III)-oxid (E 172),

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

Hinweis für Diabetiker

1 Hartkapsel, retardiert enthält 0,01 BE.

Isomonit^®60 retard

Calciumhydrogenphosphat

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Povidon (K 25)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Hinweis für Diabetiker

1 Retardtablette enthält weniger

als 0,01 BE.

Isomonit^®100 mg retard

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Montanglycolwachs

Hochdisperses Siliciumdioxid

Talkum

Hinweis für Diabetiker

1 Retardtablette enthält 0,01 BE.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Isomonit^®20 mg/- 40 mg

5 Jahre.

Isomonit^®40 mg retard/- 50 mg retard

3 Jahre.

Isomonit^®60 mg retard

45 Monate.

Isomonit^®100 mg retard

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Isomonit^®20 mg/- 40 mg/- 60 mg retard/- 100 mg retard

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Isomonit^®40 mg retard

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Isomonit^®50 mg retard

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Isomonit^®20 mg/- 40 mg

Packungen mit 30 , 60) und 100 Tabletten

Isomonit® 40 mg retard/- 50 mg retard

Packungen mit 30, 60 und 100 Hartkapseln, retardiert

Isomonit® 60 mg retard

Packungen mit 30, 60 und 100 Retardtabletten

Isomonit® 100 mg retard

Packungen mit 20, 50 und 100 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht allePackungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieBeseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Isomonit^®20 mg: 8404.00.00

Isomonit^®40 mg: 8404.01.00

Isomonit^®40 mg retard: 31064.00.00

Isomonit^®50 mg retard: 10226.00.00

Isomonit^®60 mg retard: 8404.00.01

Isomonit^®100 mg retard: 49846.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Isomonit^®20 mg/- 40 mg

29.01.1987 / 08.12.2003

Isomonit^®40 mg retard

07.10.1993 / 17.03.2004

Isomonit^®50 mg retard

13.04.1995 / 19.01.2001

Isomonit^®60 mg retard

13.07.1993 / 23.07.2003

Isomonit^®100 mg retard

04.04.2003

10. Stand der Information

April 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig