Isoptin Rr Plus
3 ABBOTT Isoptin® RR plus
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Isoptin® RR plus
240 mg Verapamilhydrochlorid plus 12,5 mg Hydrochlorothiazid, Hartkapseln, retardiert
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoffe: Verapamilhydrochlorid, Hydrochlorothiazid
1 Hartkapsel, retardiert, Isoptin RR plus enthält 240 mg Verapamilhydrochlorid als Retardpellets und 12,5 mg Hydrochlorothiazid als Pellets.
Sonstige Bestandteile:
1 Hartkapsel, retardiert, Isoptin RR plus enthält bis zu 120 mg Sucrose (Zucker). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel, retardiert
Gelatinesteckkapsel, Oberteil braun-opak, Unterteil elfenbein-opak.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Essentielle Hypertonie (Behandlung des Bluthochdrucks)
Eine Kombinationstherapie wird grundsätzlich dann empfohlen, wenn eine Monotherapie, mit der die Ersteinstellung eines zu hohen Blutdrucks erfolgen sollte, unzureichend wirkt. Eine fixe Kombination ist nicht zur Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der Einzelkomponenten, wenn die Erhaltungsdosen denen der fixen Kombination entsprechen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Hinweis:
Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden. Die fixe Kombination Isoptin RR plus aus 240 mg verzögert freisetzendem Verapamilhydrochlorid und 12,5 mg schnell freisetzendem Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Verapamilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte. Bei der Umstellung von der freien auf die fixe Kombination ist mit einer geringen
Wirkungsverstärkung (Blutdruck- und Herzfrequenzsenkung) zu rechnen. Falls der Blutdruck auf die Kombination unzureichend anspricht, darf die Dosierung von Isoptin RR plus nicht erhöht werden. In diesem Fall ist die Therapie zunächst mit den Einzelkomponenten in einem individuell geeigneten Dosisverhältnis fortzusetzen.
Die empfohlene Dosierung beträgt für Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert, Isoptin RR plus (entsprechend 240 mg Verapamilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid). Die Tagesdosis von 1 Hartkapsel, retardiert, Isoptin RR plus sollte nicht überschritten werden.
Für Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist Isoptin RR plus nicht geeignet.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Isoptin RR plus, Hartkapseln, retardiert, sind regelmäßig zu oder nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit (siehe auch Abschnitt 4.5) einzunehmen.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt.
Nach einer längeren Behandlung sollte Isoptin RR plus grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.
Kinder
Für Kinder ist Isoptin RR plus nicht geeignet; es liegen keine ausreichenden Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Isoptin RR plus bei Kindern vor (siehe auch Abschnitt 4.5).
4.3 Gegenanzeigen
Isoptin RR plus darf nicht eingenommen werden bei:
• Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Verapamilhydrochlorid, Hydrochlorothiazid, andere Thiazide oder Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestandteile von Isoptin RR plus
• Herz-Kreislauf-Schock
• ausgeprägten Reizleitungsstörungen (wie z. B. SA- bzw. AV- Block II. und III. Grades); außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)
• Sinusknotensyndrom; außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)
• Herzinsuffizienz mit einer reduzierten Auswurffraktion von weniger als 35 % und/oder einem Verschlussdruck von mehr als 20 mmHg (sofern nicht Folge einer supraventrikulären Tachykardie, die auf Verapamil anspricht)
• Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen akzessorischer Leitungsbahnen (z. B. WPW- oder Lown-Ganong-Levine-Syndrom). Bei diesen
Patienten besteht bei Verapamilgabe ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kammertachykardie, einschließlich Kammerflimmern.
• schweren Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über
1,8 mg/100 ml)
• akuter Glomerulonephritis
• Koma und Präkoma hepaticum
• Hypokaliämie
• Hyponatriämie
• Hypovolämie oder Dehydratation
• Hyperkalzämie
• Gicht.
Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Isoptin RR plus nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin; siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen“).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Akuter Myokardinfarkt
Bei akutem Myokardinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, Hypotonie, Linksherzinsuffizienz) ist Isoptin RR plus nur mit Vorsicht anzuwenden.
Erregungsleitungsstörung/AV-Block I. Grades/Bradykardie/Asystolie
Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und verzögert die AV-Überleitung. Es ist mit Vorsicht anzuwenden, da ein AV-Block II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder ein unifaszikulärer, bifaszikulärer oder trifaszikulärer Schenkelblock das Absetzen von Verapamilhydrochlorid und, falls erforderlich, das Einleiten einer geeigneten Therapie notwendig macht.
Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, im Extremfall, eine Asystolie hervorrufen. Dies geschieht mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit einem Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom), welches häufiger bei älteren Patienten auftritt.
Bei Patienten, die nicht an einem Sinusknotensyndrom leiden, ist eine Asystolie normalerweise von kurzer Dauer (ein paar Sekunden oder weniger), mit einer spontanen Rückkehr zu einem AV-Knoten- oder normalen Sinusrhythmus. Sofern dies nicht umgehend eintritt, sollte unverzüglich mit einer geeigneten Therapie begonnen werden. Siehe auch Abschnitt „Nebenwirkungen“.
Antiarrhythmika, Betablocker und Inhalationsanästhetika
Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z. B. Metoprolol, Propranolol) und Inhalationsanästhetika können bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamilhydrochlorid gegenseitig die kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung) verstärken (siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen“).
Bei einem Patienten, der gleichzeitig Augentropfen mit Timolol (einem Betablocker) erhielt und Verapamil einnahm, wurde eine asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/Minute) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher beobachtet.
Digoxin
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Isoptin RR plus ist die Digoxin-Dosis zu verringern. Siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“.
Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz-Patienten mit einer Auswurffraktion größer als 35 % sollten vor Beginn der Behandlung mit Isoptin RR plus kompensiert und währenddessen adäquat therapiert werden.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren („Statine“)
Siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“.
Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission
Isoptin RR plus sollte bei Vorliegen von Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Übertragung (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie) mit Vorsicht angewendet werden.
Hypotonie
Bei Hypotonie (weniger als 90 mmHg systolisch) ist eine besonders sorgfältige Überwachung erforderlich.
Weitere Hinweise
Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:
• zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen
• koronarer Herzkrankheit
• manifestem oder latentem Diabetes mellitus (regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers)
• Niereninsuffizienz bei einem Serumkreatinin von 1,1 - 1,8 mg/100 ml bzw. leichter Einschränkung der Kreatinin-Clearance (30 - 60 ml/min; siehe Abschnitt 4.3).
Für Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist Isoptin RR plus nicht geeignet. Aufgrund des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Isoptin RR plus bei Niereninsuffizienz (Glomerulumfiltrat unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) unwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.
Verapamil kann nicht mittels Hämodialyse entfernt werden.
Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Anstiegs des Renins mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.
Während einer Langzeittherapie mit Isoptin RR plus sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium-, Natrium-, Calciumionen), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyzeride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.
Während der Behandlung mit Isoptin RR plus sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse).
Unter der Behandlung mit Isoptin RR plus besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls bis zum Schock sowie das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die selten zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Eine Diuretikabehandlung sollte daher 2 bis 3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.
Bei Patienten mit manifestem oder latentem Diabetes mellitus sollten regelmäßige Kontrollen des Blutzuckers erfolgen.
Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust sollte unabhängig vom Ausmaß der Urinausscheidung 1 kg/Tag nicht überschreiten.
Kinder
Über die Sicherheit der Anwendung von Isoptin RR plus bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von der Behandlung mit Isoptin RR plus auszuschließen.
Die Anwendung von Isoptin RR plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Isoptin RR plus als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Isoptin RR plus Hartkapseln, retardiert, enthalten Sucrose (Zucker). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Isoptin RR plus nicht einnehmen.
Besondere Hinweise:
Die Therapie mit Isoptin RR plus sollte abgebrochen werden, sobald eine der oben genannten Gegenanzeigen bzw. eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:
• therapieresistente Entgleisung des Elektrolythaushalts
• orthostatische Regulationsstörungen
• Überempfindlichkeitsreaktionen
• ausgeprägte gastrointestinale Beschwerden
• zentralnervöse Störungen
• Pankreatitis
• Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)
• akute Cholezystitis
• Auftreten einer Vaskulitis
• Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit
• Serumkreatininkonzentrationen über 1,8 mg/100 ml bzw. Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende, auf den Wirkstoff Verapamilhydrochlorid in Isoptin RR plus zurückzuführende Wechselwirkungen müssen beachtet werden:
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Verapamil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Verapamil hemmt CYP3A4 und P-Glycoprotein (P-gp).
Für Inhibitoren von CYP3A4, die erhöhte Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid verursachten, wurden klinisch signifikante Interaktionen gemeldet; Induktoren von CYP3A4 hingegen haben die Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid gesenkt. Patienten sollten daher hinsichtlich Wechselwirkungen beobachtet werden.
Die folgende Tabelle enthält einige mögliche pharmakokinetische Interaktionen:
|
Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem zusammenhängen | ||
|
Begleitmedikation |
Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation |
Bemerkung |
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Alphablocker | ||
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Prazosin |
cmax von Prazosin t (~ 40 %), kein Effekt auf die Halbwertzeit |
additiver blutdrucksenkender Effekt |
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Terazosin |
t der AUC (~ 24 %) und ( 25 %) von Terazosin | |
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Antiarrhymika | ||
|
Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem zusammenhängen | ||
|
Begleitmedikation |
Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation |
Bemerkung |
|
Flecainid |
minimaler Effekt auf Plasmaclearance von Flecainid (< ~ 10 %); kein Effekt auf die Plasmaclearance von Verapamil |
Weitere (siehe unter Abschnitt ” Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung ” - Antiarrhythmika, Betarezeptorenblocker und Inhalationsanästhetika) |
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Chinidin |
Clearance von oralem Chinidin i (~ 35 %) |
Hypotonie. Bei Patienten mit einer hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie kann ein Lungenödem auftreten. |
|
Amiodaron |
Erhöhung des AmidaronPlasmaspiegels | |
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Antiasthmatika | ||
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Theophyllin |
orale und systemische Clearance i um ~ 20 % |
Die Reduktion der Clearance war bei Rauchern weniger stark ausgeprägt (~ 11 %) |
|
Antikonvulsiva/Antiepileptika | ||
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Carbamazepin |
AUC von Carbamazepin t (~ 46 %) bei Patienten mit refraktorischer partieller Epilepsie |
Erhöhte Carbamazepinspiegel. Dies kann Carbamazepin-Nebenwirkunge wie Dilpopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel/Benommenheit auslösen. |
|
Senkung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
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Phenytoin |
VerapamilPlasmakonzentrationen i | |
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Antidepressiva | ||
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Imipramin |
AUC von Imipramin t (~ 15 %) |
Keine Auswirkung auf die Spiegel des aktiven Metaboliten Desipramin. |
|
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
|
Antidiabetika | ||
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Glibenclamid |
cmax (~ 28 %) und AUC von Glibenclamid t (~ 26 %) | |
|
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
|
Mittel gegen Gicht | ||
|
Colchicin |
t von AUC (~ 2,0-fach) und cmax (~ 1,3-fach) von Colchicin |
Reduktion der Colchicin-Dosis (Die gleichzeitige Einnahme von Colchicin mit Verapamilhydrochlorid wird nicht empfohlen). |
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Antiinfektiva | ||
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Clarithormycin |
Möglicherweise t der Verapamil-Spiegel. | |
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Erythromycin |
Möglicherweise t der Verapamil-Spiegel. | |
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Rifampicin |
Bei oraler Gabe von Verapamil i der AUC (~ 97 %), cmax (~ 94 %) und oralen Bioverfügbarkeit (~ 92 %) von Verapamil. |
Blutdrucksenkender Effekt möglicherweise verringert. |
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Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem zusammenhängen | ||
|
Begleitmedikation |
Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation |
Bemerkung |
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Keine Änderung der PK bei intravenöser Gabe von Verapamil. | ||
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Telithromycin |
Möglicherweise t der Verapamil-Spiegel. | |
|
Antineoplastika | ||
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Doxorubicin |
Bei oraler Gabe von Verapamil t der AUC (104 %) und cmax (61 %) von Doxorubicin. |
Bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom. |
|
Keine signifikanten Änderungen der PK von Doxorubicin bei intravenöser Anwendung von Verapamil. |
Bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren. | |
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Azol-Fungis ta tika | ||
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Clotrimazol |
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | |
|
Ketoconazol |
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | |
|
Itrokonazol |
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | |
|
Barbiturate | ||
|
Phenobarbital |
Clearance von oralem Verapamil t (~ 5-fach) | |
|
Benzodiazepine und andere Anxiolytika | ||
|
Buspiron |
AUC und cmax von Buspiron t (~ 3,4-fach) | |
|
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
|
Midazolam |
AUC (~ 3-fach) und cmax (~ 2fach) von Midazolam t | |
|
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
|
Betablocker | ||
|
Metoprolol |
Bei Patienten mit Angina pectoris t der AUC (~ 32,5 %) und cmax (~ 41 %) von Metoprolol. |
Siehe Abschnitt „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“. |
|
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
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Propranolol |
Bei Patienten mit Angina pectoris t der AUC (~ 65 %) und cmax (~ 94 %) von Propranolol. | |
|
Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
|
Herzglykoside | ||
|
Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem zusammenhängen | ||
|
Begleitmedikation |
Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation |
Bemerkung |
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Digitoxin |
i der Gesamtclearance von Digitoxin (~ 27 %) sowie der extrarenalen Clearance (~ 29 %) | |
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Digoxin |
Bei Gesunden: cmax von Digoxin t (~ 44 %), c12 h von Digoxin t (~ 53 %), css von Digoxin t (~ 44 %) und AUC von Digoxin t (~ 50 %). |
Reduzieren der Digoxin-Dosis. Siehe auch „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“. |
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H2-Rezeptor-Antagonisten | ||
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Cimetidin |
AUC von R- (~ 25 %) und S-Verapamil (~ 40 %) mit korrespondierender i der Clearance von R- und S-Verapamil |
Cimetidin reduziert die Verapamil-Clearance nach intravenöser Gabe von Verapamil. |
|
Immunologika/Immunsuppressiva | ||
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Ciclosporin |
AUC, css, cmax von Ciclosporin t (~ 45 %) | |
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Everolimus |
Everolimus-AUC t (~ 3,5-fach), cmax t (~ 2,3-fach), Verapamil: ctrough t (~ 2,3-fach) |
Möglicherweise Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Everolimus erforderlich. |
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Sirolimus |
Sirolimus-AUC t (~ 2,2-fach); S-Verapamil-AUC t (~ 1,5-fach) |
Möglicherweise Konzentrationsbestimmung und Dosisanpassung von Sirolimus erforderlich. |
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Tacrolimus |
Tacrolimus-Spiegel möglicherweise t | |
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Lipidsenker/HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren | ||
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Atorvastatin |
Möglicher t der Atorvastatin-Spiegel. AUC von Verapamil t (~ 43 %) |
Weitere Informationen siehe unten. |
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Lovastatin |
Möglicher t der Lovastatin-Spiegel. AUC (~ 63 %) und cmax (~ 32 %) von Verapamil t | |
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Simvastatin |
AUC (~ 2,6-fach) und cmax (~ 4,6-fach) von Simvastatin t | |
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Sero toninrezep tor-Agonis ten | ||
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Almotriptan |
AUC (~ 20 %) und cmax (~ 24 %) von Almotriptan t | |
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Erhöhung des VerapamilhydrochloridPlasmaspiegels | ||
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Urikosurika | ||
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Sulfinpyrazon |
Orale Clearance von Verapamil t (~ 3-fach), Bioverfügbarkeit i (~ 60 %) |
Blutdrucksenkende Wirkung möglicherweise reduziert. |
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Keine Änderung der PK bei intravenöser Anwendung von Verapamil. | ||
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Andere | ||
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Mögliche Interaktionen, die mit dem CYP450-Enzymsystem zusammenhängen | ||
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Begleitmedikation |
Mögliche Wirkung auf Verapamil oder die Begleitmed i kation |
Bemerkung |
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Grapefruitsaft |
t der AUC von R- (~ 49 %) bzw. S-Verapamil (~ 37 %) t der cmax von R- (~ 75 %) bzw. S-Verapamil (~ 51 %) |
Eliminationshalbwertszeit und renale Clearance nicht betroffen. Während der Anwendung von Isoptin RR plus sollten grapefruithaltige Speisen und Getränke gemieden werden. |
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Johanniskraut |
i der AUC von R- (~ 78 %) bzw. S-Verapamil (~ 80 %) mit korrespondierender Senkung der cmax | |
Weitere Wechselwirkungen von Verapamilhydrochlorid und zusätzliche Informationen
Antivirale Arzneimittel gegen HIV:
Aufgrund des hemmenden Potentials einiger antiviraler HIV-Arzneimittel, wie etwa Ritonavir, können sich die Plasmakonzentrationen von Verapamil erhöhen. Sie sollten daher mit Vorsicht angewendet, und die Dosis von Verapamil sollte ggf. gesenkt werden.
Ebenso kann Verapamilhydrochlorid durch eine Beeinflussung des Abbaus zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels dieser Arzneimittel führen.
Lithium:
Bei gleichzeitiger Therapie mit Verapamilhydrochlorid und Lithium wurde eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Lithium-Effekten (Neurotoxizität) gemeldet; die Lithiumspiegel waren dabei unverändert oder stiegen an.
Die Gabe von Verapamilhydrochlorid hat jedoch auch zur Senkung der Lithiumspiegel im Serum von Patienten, die dauerhaft oral mit Lithium behandelt wurden, geführt. Patienten, die beide Wirkstoffe erhalten, sollten daher engmaschig beobachtet werden.
Muskelrelaxantien:
Sowohl klinische wie auch tierexperimentelle Daten zeigen, dass Verapamilhydrochlorid möglicherweise die Wirkungen von Muskelrelaxantien verstärken kann (Curare-Typ sowie depolarisierende). Es kann daher erforderlich werden, die Verapamildosis und/oder die Dosis des Muskelrelaxans zu verringern, wenn beide zusammen verabreicht werden.
A cetylsalicylsäure:
Verstärkte Blutungsneigung.
Ethanol (Alkohol):
Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine):
Bei Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte die Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) mit der geringsten möglichen Dosis begonnen und hochtitriert werden. Wird eine Behandlung mit Verapamil zu einer bestehenden Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z. B. Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) hinzugefügt, sollte an eine Reduktion der Statin-Dosis gedacht werden, wobei gegen die Serum-Cholesterin-Konzentration zurück zu titrieren ist.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstellers; siehe auch Abschnitt 4.4).
Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht über das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit Verapamil ist weniger wahrscheinlich.
Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren:
Verstärkung des antihypertensiven Effekts mit dem Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls.
Antiarrhythmika (z. B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z. B. Metoprolol, Propranolol), Inhalationsanästhetika:
Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).
Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit intravenösen Verapamilhydrochlorid nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin; siehe auch Abschnitt „Gegenanzeigen“). Die gleichzeitige Anwendung intravenösen Verapamilhydrochlorids und antiadrenerger Wirkstoffe kann zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung führen. Insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie z.B schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürzlich erlittenem Herzinfarkt stieg bei gleichzeitiger Verabreichung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Verapamil das Risiko für diese Nebenwirkungen an , da beide Substanzklassen die Myokardkontraktilität und AV-Überleitung unterdrücken (siehe auch Abschnitt „Nebenwirkungen“).
Folgende, auf den Wirkstoff Hydrochlorothiazid in Isoptin RR plus zurückzuführende Wechselwirkungen müssen beachtet werden:
Andere Diuretika, andere blutdrucksenkende Arzneimittel (z. B. Betarezeptorenblocker), Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren, Alkohol:
Die blutdrucksenkende Wirkung von Isoptin RR plus kann durch die oben genannten Substanzen verstärkt werden.
ACE-Hemmer (z. B. Captopril, Enalapril):
Unter der Behandlung mit Isoptin RR plus besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls bis zum Schock sowie das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die selten zu akutem Nierenversagen führen kann. Eine Diuretikabehandlung sollte daher 2 bis 3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.
Nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure), Salicylate, Phenytoin:
Nichtsteroidale Antiphlogistika, Salicylate sowie Phenytoin können die antihypertensive und diuretische Wirkung von Isoptin RR plus vermindern. Bei der gleichzeitigen Therapie mit hochdosierten Salicylaten kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem durch Isoptin RR plus verstärkt werden.
Bei Patienten, die unter der Therapie mit Isoptin RR plus eine Hypovolämie oder Dehydratation entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.
Betarezeptorenblocker:
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Isoptin RR plus und Betarezeptorenblockern.
Insulin, orale Antidiabetika, harnsäuresenkende Arzneimittel, gefäßverengende Arzneimittel (z. B. Epinephrin, Norepinephrin):
Die Wirkung dieser Arzneimittel kann bei gleichzeitiger Anwendung von Isoptin RR plus abgeschwächt werden.
Herzwirksame Glykoside:
Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Therapie mit Isoptin RR plus entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist. Dadurch können Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden.
Arzneimittel, die ein Syndrom des verlängerten QT-Intervalls verursachen können (z. B. Terfenadin, einige Antiarrhythmika der Klassen I und III):
Es besteht ein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen (Kammerarrhythmien inklusive Torsades de pointes) bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel beim Vorliegen von Elektrolytstörungen.
Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylate, Amphotericin B oder Laxanzien:
Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Isoptin RR plus kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.
Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat):
Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika ist mit verstärkter Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.
Lithium:
Die gleichzeitige Gabe von Isoptin RR plus und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit Lithiumsalzen behandelt werden, den Lithiumspiegel sorgfältig zu überwachen.
Diuretika:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Isoptin RR plus mit anderen Diuretika kann es zu verstärkter Diurese und verstärktem Blutdruckabfall kommen.
Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ:
Die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ kann durch Isoptin RR plus verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Isoptin RR plus vor der Anwendung peripherer curareartiger Muskelrelaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Isoptin RR plus informiert werden.
Colestyramin, Colestipol:
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol (zur Cholesterinsenkung) vermindert die Resorption des Hydrochlorothiazids.
Methyldopa:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.
Allopurinol:
Bei gleichzeitiger Einnahme von Isoptin RR plus und Allopurinol besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol.
Amantadin:
Eine gleichzeitige Therapie mit Isoptin RR plus und Amantadin kann das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen des Amantadins erhöhen.
Kalziumsalze:
Die gleichzeitige Gabe von Isoptin RR plus und Kalziumsalzen kann über eine verminderte Kalziumausscheidung zu erhöhten Kalziumspiegeln im Serum führen. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit Kalziumsalzen behandelt werden, den Kalziumspiegel sorgfältig zu überwachen und gegebenenfalls die Dosierung anzupassen.
Vitamin-D-Ergänzungspräparate:
Die gleichzeitige Gabe von Isoptin RR plus und Vitamin-D-Ergänzungspräparaten kann über eine verminderte Kalziumausscheidung zu erhöhten Kalziumspiegeln im Serum führen.
Ciclosporin:
Bei gleichzeitiger Einnahme von Isoptin RR plus und Ciclosporin besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperurikämie und Gicht-ähnlicher Symptome.
Carbamazepin:
Bei gleichzeitiger Gabe von Isoptin RR plus und Carbamazepin kann der Natriumspiegel im Serum ansteigen. Daher wird empfohlen, den SerumNatriumspiegel regelmäßig zu kontrollieren.
Chinidin:
Die gleichzeitige Einnahme von Isoptin RR plus und Chinidin führt zu einer Verminderung der Chinidinausscheidung.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Verapamilhydrochlorid ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20 - 92 % der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Verapamilhydrochlorid während der Schwangerschaft vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen jedoch nicht auf teratogene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid schließen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten zur Sicherheit").
Daher soll Verapamilhydrochlorid im ersten und zweiten Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Eine Einnahme im dritten Trimenon der Schwangerschaft darf nur bei zwingender Indikation, unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind, erfolgen.
Stillzeit
Der in Isoptin RR plus enthaltene Wirkstoff Verapamilhydrochlorid geht in die Muttermilch über (Milchkonzentration ca. 23 % der mütterlichen Plasmakonzentration). Begrenzte Humandaten nach oraler Einnahme haben gezeigt, dass der Säugling nur eine geringe Wirkstoffmenge aufnimmt (0,1 bis 1 % der mütterlichen Dosis) und daher die Einnahme von Verapamil mit dem Stillen möglicherweise vereinbar ist. Wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling sollte Verapamil während der Stillzeit jedoch nur dann verwendet werden, wenn dies für das Wohlergehen der Mutter unbedingt notwendig ist. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamilhydrochlorid in Einzelfällen Hyperprolaktinämie und Galaktorrhoe verursachen kann. Der Wirkstoff Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Isoptin RR plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit Isoptin RR plus bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Verapamil kann möglicherweise den Blutspiegel von Alkohol erhöhen und seine Elimination verlangsamen, wodurch die Alkohol-Effekte verstärkt werden können.
4.8 Nebenwirkungen
Die Meldungen der nachfolgend genannten Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien, Erfahrungen nach Markteinführung oder klinischen Studien der Phase IV; sie werden nach Systemorganklasse sortiert.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeiten aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Auf den Wirkstoff Verapamilhydrochlorid in Isoptin RR plus zurückzuführende Nebenwirkungen:
Die für Verapamil am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel- bzw. Benommenheitsgefühl, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Verstopfung, abdominale Beschwerden), außerdem Bradykardie, Tachykardie, Palpitationen, Hypotonie, Flush, periphere Ödeme sowie Müdigkeit.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Verapamil und aus Beobachtungen nach Markteinführung
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MedDRA- Systemorganklasse |
häufig |
gelegentlich |
selten |
sehr selten |
nicht bekannt |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Überempfindlich keit | ||||
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Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindel- bzw. Benommenheitsgefühl, Kopfschmerzen, Neuropathie |
Parästhesie; Tremor |
Extrapyamidale Symptome, Paralyse (Tetraparese)1, Krämpfe | ||
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Verminderung der Glukosetoleranz | ||||
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Psychiatrische Erkrankungen |
Nervosität |
Somnolenz | |||
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Tinnitus |
Vertigo | |||
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Herzerkrankungen |
Bradykardie, Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz, übermäßiger Blutdruckabfall und/oder orthostatische Regulationsstörungen |
Palpitationen, Tachykardie |
AV-Block (I., II., III. Grades), Herzinsuffizienz, Sinusstillstand, Sinusbradykardie, Asystolie | ||
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Gefäßerkrankungen |
Flush, Hypotonie | ||||
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Bronchospasmus | ||||
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Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes |
Verstopfung, Übelkeit |
Abdominale Schmerzen |
Erbrechen |
Abdominale Beschwerden, Gingivahyperplasie ; Ileus | |
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Leber- und |
Wahrscheinlich |
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MedDRA- Systemorganklasse |
häufig |
gelegentlich |
selten |
sehr selten |
nicht bekannt |
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Gallenerkrankungen |
allergisch bedingte Hepatitis mit reversibler Erhöhung der leberspezifischen Enzyme | ||||
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Erythromelalgie |
Hyperhidrose |
Photodermatitis |
Angioödem, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Alopezie, Juckreiz, Pruritus, Purpura, makulopapulöse Exantheme, Urtikaria | |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-EatonSyndroms und einer fortgeschrittenen DuchenneMuskeldystrophie |
Arthralgie, Muskelschwäche, Myalgie | |||
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Erektile Dysfunktion, Galaktorrhoe, Gynäkomastie | ||||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Periphere Ödeme |
Müdigkeit | |||
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Untersuchungen |
Prolaktinwerte im Blut erhöht |
1Es gab einen einzelnen Postmarketing-Bericht über Paralyse (Tetraparese) in Verbindung mit der gemeinsamen Anwendung von Verapamil und Colchicin. Dies könnte dadurch verursacht worden sein, dass Colchicin infolge der Hemmung von CYP3A4 und P-gp durch Verapamil die Blut-Hirn-Schranke passiert hat. Siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“.
Hinweis
Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlorid nicht ausgeschlossen werden.
Bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wie z.B schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürzlich erlittenem Herzinfarkt stieg bei gleichzeitiger Verabreichung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Verapamil das Risiko schwerwiegende Nebenwirkungen an, da beide Substanzklassen eine kardiodepressive Wirkung haben (siehe auch Abschnitt „Wechselwirkungen“).
Auf den Wirkstoff Hydrochlorothiazid in Isoptin RR plus zurückzuführende Nebenwirkungen:
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MedDRA- Systemorganklasse |
sehr häufig |
häufig |
gelegentlich |
selten |
sehr selten |
nicht bekannt |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Thrombozyto penie |
Leukopenie |
hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Agranulozytose immunhämo lytische Anämie2 | |||
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Erkrankungen des Immunsystems |
allergische Reaktionen3 |
anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (z. B. mit Schock)4 | ||||
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Störungen im Flüssigkeitsund Elektrolythaushalt, insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, Hypo- magnesiämie, Hypochlorämie, Hyperkalzämie |
Hyperurikämie6 Hyperglykämie und Glukosurie7, Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyzeride) |
reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) im Serum) | |||
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Psychiatrische Erkrankungen |
Depressionen, Schlaflosigkeit | |||||
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Erkrankungen des Nervensystems |
Kopf schmerzen, Schwindel, Parästhesien | |||||
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Augenerkrankungen |
Sehstörungen (z. B. verschwommen es Sehen, Xanthopsie), Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigk eit (Vorsicht beim Tragen von Kontaktlinsen); eine bestehende Kurzsichtigkeit kann sich verschlechtern | |||||
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Herzerkrankungen |
Palpitationen |
orthostatische |
Herzrhythmuss |
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MedDRA- Systemorganklasse |
sehr häufig |
häufig |
gelegentlich |
selten |
sehr selten |
nicht bekannt |
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(Herzklopfen) |
Regulationsstörungen oder Blutdruckabfall8 |
törungen | ||||
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Gefäßerkrankungen |
Vaskulitis (in Einzelfällen nekrotisierende Vaskulitis) | |||||
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe, akute interstitielle Pneumonie |
plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik9 | ||||
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Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes |
Appetitlosigkeit, MagenDarmBeschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum) | |||||
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Hyperamylasä mie, Pankreatitis |
Ikterus |
akute Cholezystitis bei vorbestehender Cholelithiasis | |||
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
allergische Haut- und Schleimhautrea ktionen (z. B. Pruritus, Erythem, Hautausschlag (photoallergisc hes Exanthem), Purpura, Urtikaria) |
toxische epidermale Nekrolyse10 | ||||
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Erkrankungen der Nieren und der Harnwege |
Glukosurie |
reversible Erhöhung der Serumkonzentr ationen der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen Kreatinin und Harnstoff |
interstitielle Nephritis | |||
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Potenz störungen | |||||
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Arzneimittel fieber |
1
Hinweise auf Agranulozytose können Fieber mit Schüttelfrost, Schleimhautveränderungen und Halsschmerzen sein.
2
Wurde infolge der Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa beobachtet.
3
Diese können als Haut- und Schleimhautrekationen (siehe Nebenwirkungen bei „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“) auftreten, selten als interstitielle Nephritis, cholestatischer Ikterus, Vaskulitis, Blutbildveränderungen (siehe Nebenwirkungen „Blut und Lymphsystem“) oder Arzneimittelfieber
4 Erste Anzeichen für einen Schock sind u. a. Hautreaktionen wie Flush oder Urtikaria, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, allergische Reaktionen.
5
Sehr häufig kommt es - insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion - als Folge der vermehrten Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung zu den genannten Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt.
Bei hoher Dosierung kann es infolge übermäßiger Diurese zu Flüssigkeits- und Natriumverlusten (Hypovolämie und Hyponatriämie) kommen. Dies kann sich in Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit und Durst, Erbrechen, Kopfschmerzen bzw. Kopfdruck, Schwäche, Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Apathie, Verwirrtheitszuständen, Nervosität, Muskelschmerzen oder Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfen), Herzklopfen, Hypotonie, orthostatischen Regulationsstörungen und Synkopen äußern. Daher ist es wichtig, unerwünschte Flüssigkeitsverluste (z. B. bei Erbrechen, Durchfall, starkem Schwitzen) auszugleichen.
Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen, Benommenheit, Verwirrtheitszuständen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann es - insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen oder bei älteren Patienten - zu Thrombosen und Embolien kommen.
Insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr und/oder erhöhten extrarenalen Kaliumverlusten (z. B. bei Erbrechen oder chronischem Durchfall) kann als Folge erhöhter renaler Kaliumverluste eine Hypokaliämie auftreten, die sich in folgenden Symptomen äußern kann:
• neurologische Symptomatik: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Apathie
• neuromuskuläre Symptomatik: Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen
• intestinale Symptomatik: Übelkeit, Erbrechen, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus
• renale Symptomatik: Polyurie, Polydipsie
• kardiale Symptomatik: Herzrhythmusstörungen, Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen am Herzen.
Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.
EKG-Veränderungen (Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen) und gesteigerte Glykosidempfindlichkeit können auftreten.
Hypermagnesiurien sind häufig und äußern sich nur gelegentlich als Hypomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobilisiert wird.
Daher sind regelmäßige Kontrollen der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium, Magnesium) angezeigt. Bei Behandlungsbeginn und längerer Anwendung von Isoptin RR plus muss insbesondere der Serum-Kaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um das Auftreten zu niedriger Kaliumspiegel im Blut zu verhindern.
Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende Alkalose verschlechtern.
6 Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.
7 Hyperglykämie und Glukosurie sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. bei Patienten mit Kaliummangel. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann es zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage kommen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.
Daher sollten während der Therapie mit Isoptin RR plus neben den Serumelektrolyten auch die Konzentrationen der harnpflichtigen Substanzen (Serum-Kreatinin, Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride) sowie der Blutzucker und die Harnsäure regelmäßig kontrolliert werden.
8 Insbesondere bei Patienten mit Hypovolämie und Dehydratation (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter hochdosierter Diuretikatherapie).
9 Eine allergische Reaktion gegenüber Hydrochlorothiazid wird angenommen.
10
In Einzelfällen können ein kutaner Lupus erythematodes, kutane Lupus-erythematodes-artige Reaktionen oder die Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Auf den Wirkstoff Verapamilhydrochlorid in Isoptin RR plus zurückzuführende Symptome:
Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).
Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamilhydrochlorid beobachtet:
Schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörungen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.
Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Über Todesfälle wurde gelegentlich berichtet.
Auf den Wirkstoff Hydrochlorothiazid in Isoptin RR plus zurückzuführende Symptome:
Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes (Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie) abhängig.
Eine Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation kann es zur Hämokonzentration mit Thromboseneigung, zu Konvulsionen, Benommenheit, Lethargie, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma oder zu einem akuten Nierenversagen kommen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten.
Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: u. a. Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma) ein.
Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen. Bei gleichzeitiger Digitalisgabe können Arrhythmien durch eine eventuelle Hypokaliämie verstärkt werden.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Den Wirkstoff Verapamilhydrochlorid in Isoptin RR plus betreffend:
Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler HerzKreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Vergiftungssymptome. Bei Vergiftungen mit größeren Mengen von Retardpräparaten ist zu beachten, dass eine Wirkstofffreisetzung und Resorption im Darm noch länger als 48 Stunden nach der Einnahme erfolgen kann.
Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Verapamilhydrochlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist. Bei Verdacht auf Vergiftung mit Retardpräparaten sind umfangreiche Eliminationsmaßnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Dünndarminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.
Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calciumantagonisten) werden jedoch empfohlen.
Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.
Spezifische Maßnahmen
Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, Hypotonie und Bradykardie.
Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Betasympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich. Eine Asystolie sollte mit den üblichen Methoden behandelt werden, einschließlich betaadrenerger Stimulation (Isoprenalin).
Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z. B. 10 - 20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 - 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z. B. 5 mmol/Stunde).
Die Hypotonie, als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation, wird mit Dopamin (bis 25 pg je kg Körpergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 pg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der SerumCalcium-Spiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).
Den Wirkstoff Hydrochlorothiazid in Isoptin RR plus betreffend:
Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Isoptin RR plus umgehend abgesetzt werden.
Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Isoptin RR plus zu vermindern.
Neben der Überwachung der vitalen Parameter unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.
Ein spezifisches Antidot gegen Hydrochlorothiazid ist nicht bekannt.
Therapeutische Maßnahmen
• bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubstitution
• bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution
• bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung, Phenylalkylaminderivate, Kombination
ATC-Code: C08DA51 Verapamil, Kombinationen Verapamilhydrochlorid
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Verapamilhydrochlorid gehört zu der Gruppe der Calciumantagonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calcium-Einstrom durch Muskelzellmembranen.
Verapamilhydrochlorid wirkt auch als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße und des Magen-Darm-Traktes. Der Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur äußert sich in einer Vasodilatation. Verapamilhydrochlorid hat als Calciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. Die Wirkung auf den AV-Knoten äußert sich in einer Verlängerung der Überleitungszeit. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.
Beim Menschen verursacht Verapamilhydrochlorid infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes. Es kommt zu keiner reflektorischen Zunahme des Herzminutenvolumens. Dementsprechend sinkt der Blutdruck.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazinderivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.
Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.
Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bicarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.
Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.
Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calcium-Ausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.
Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt, der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Es wird ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.
Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.
Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt innerhalb von 1 bis 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 bis 6 Stunden und hält 6 bis 12 Stunden an, abhängig von der Dosis.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Verapamilhydrochlorid
Verapamilhydrochlorid ist ein Racemat aus gleichen Anteilen des R- und des S-Enantiomers. Verapamil wird weitgehend verstoffwechselt. Norverapamil ist einer von 12 Metaboliten, die im Urin detektiert werden können; es hat 10 bis 20 % der pharmakologischen Aktivität von Verapamil und macht 6 % des ausgeschiedenen Wirkstoffes aus.
Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Norverapamil und Verapamil sind vergleichbar. Nach mehrmals täglicher Gabe wird der Steady State nach drei bis vier Tagen erreicht.
a) Absorption
Nach oraler Gabe werden mehr als 90 % des Verapamils schnell aus dem Dünndarm resorbiert. Die mittlere systemische Verfügbarkeit der unveränderten Substanz nach einer Einzelgabe von nicht retardiertem Verapamil beträgt 22 %, bei retardiertem Verapamil sind es etwa 32 %; der Grund ist ein ausgeprägter hepatischer First-passEffekt.
Die Bioverfügbarkeit bei wiederholter Gabe ist etwa zwei Mal höher. Nach Gabe von nicht retardiertem Verapamil werden die maximalen Plasmaspiegel nach ein bis zwei Stunden erreicht, nach Gabe von retardiertem Verapamil nach vier bis fünf Stunden. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Norverapamil werden nach einer Stunde (nicht retardiert) bzw. nach fünf Stunden (retardiert) erreicht.
Die Einnahme mit einer Mahlzeit hat keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Verapamil.
b) Distribution
Verapamil wird in den Körpergeweben weitgehend verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt beim Gesunden 1,8 bis 6,8 l/kg. Verapamil wird zu 90 % an Plasmaproteine gebunden.
c) Metabolismus
Verapamil wird extensiv verstoffwechselt. In-vitro-Studien zeigen, dass Verapamil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 verstoffwechselt wird. Bei gesunden Männern wird oral aufgenommenes Verapamil weitgehend in der Leber metabolisert; 12 Metabolite wurden identifiziert, die meisten allerdings nur in Spuren. Der größte Teil der Metabolite besteht aus verschiedenen N- und O-dealkylierten Abbauprodukten von Verapamil. Von diesen hat nur das Norverapamil eine nennenswerte pharmakologische Wirkung (etwa 20 % von derjenigen der Muttersubstanz); dies wurde in einer Studie an Hunden beobachtet.
d) Elimination
Nach intravenöser Infusion wird Verapamil schnell bi-exponentiell eliminiert, mit einer schnelleren frühen Distributionsphase (Halbwertzeit etwa vier Minuten) und einer langsameren terminalen Eliminationsphase (Halbwertzeit zwei bis fünf Stunden).
Nach oraler Gabe beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Verapamil drei bis sieben Stunden.
Etwa 50 % der verabreichten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden renal eliminiert,
70 % innerhalb von fünf Tagen. Bis zu 16 % werden mit den Faeces ausgeschieden. Etwa 3 bis 4 % des renal ausgeschiedenen Wirkstoffs wird in seiner unveränderten Form ausgeschieden. Die Gesamtclearance von Verapamil ist in etwa so groß wie der hepatische Blutfluss, etwa 1 l/h/kg (Spanne: 0,7 bis 1,3 l/h/kg).
Es gibt große interindividuelle Unterschiede in der Clearance.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrie
Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik verfügbar. Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere Halbwertzeit 9,17 Stunden, die durchschnittliche Clearance betrug 30 l/h, während sie bei einem 70 kg schweren Erwachsenen 70 l/h beträgt. Die Plasmakonzentrationen im Steady State nach oraler Gabe scheinen bei Kindern niedriger zu sein als bei Erwachsenen.
Ältere Patienten
Bei Patienten mit Bluthochdruck kann das Alter die pharmakokinetischen Effekte möglicherweise beeinflussen. Die Eliminationshalbwertzeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil ist altersunabhängig.
Hydrochlorothiazid
a) Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid zu etwa 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit liegt bei etwa 70 %. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 bis 5 Stunden gemessen.
b) Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.
c) Metabolismus
Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.
d) Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion etwa 6 - 8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden.
Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.
Untersuchungen der Kinetik bei Herzinsuffizienz liegen nicht vor.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mit der Kombination Verapamilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid wurden Untersuchungen zur akuten Toxizität an Ratten und Mäusen und zur subchronischen Toxizität an Ratten und Hunden vorgelegt. Eine Potenzierung der toxischen Effekte durch die Wirkstoffkombination im Vergleich zu den Einzelsubstanzen wurde nicht festgestellt.
Verapamilhydrochlorid
In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid.
Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Verapamilhydrochlorid.
Embryotoxizitätstudien an Kaninchen und Ratten haben bis zu Tagesdosen von 15 mg/kg bzw. 60 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben. Bei der Ratte traten jedoch im maternal-toxischen Bereich Embryoletalität und Wachstumsretardierungen (geringeres Gewicht der Nachkommen) auf.
Hydrochlorothiazid
Präklinische Daten auf der Basis von konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität von Hydrochlorothiazid zeigen keine weiteren Risiken für die Anwendung am Menschen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• Dibutylphthalat
• Eisenoxide und -hydroxide
• Ethylcellulose
• Gelatine
• Glyceroldioleat
• hochdisperses Siliciumdioxid
• Hyprolose
• Maisstärke
• Natriumdodecylsulfat
• Poly(methacrylsäure-co-methylmethacrylat) (1:2)
• Sucrose
• Talkum
• Titandioxid.
6.2 Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Originalpackung mit 20 Hartkapseln, retardiert Originalpackung mit 50 Hartkapseln, retardiert Originalpackung mit 100 Hartkapseln, retardiert
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Abbott Arzneimittel GmbH
Freundallee 9A
30173 Hannover
Telefon: 0511 / 6750-2400
Telefax: 0511 / 6750-3120
E-Mail: abbott.arzneimittel@abbott.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
13417.00.00
9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
01. August 1995/08. Dezember 2010
10. STAND DER INFORMATION
November 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
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