Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Isotretinoin HEXAL 10 mg Kapseln

Isotretinoin HEXAL 20 mg Kapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Isotretinoin HEXAL 10 mg Kapseln

Jede Weichkapsel enthält 10 mg Isotretinoin.

Isotretinoin HEXAL 20 mg Kapseln

Jede Weichkapsel enthält 20 mg Isotretinoin.

Sonstige Bestandteile:

raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.)

partiell hydriertes Sojaöl (DAB)

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Weichkapsel (Kapsel)

Isotretinoin HEXAL 10 mg Kapseln:

Mattrote Weichkapsel mit glänzender Oberfläche, oval

Isotretinoin HEXAL 20 mg Kapseln:

Rotbraune und weiße ovale Weichkapsel mit glänzender Oberfläche

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Schwere Formen der Akne (wie Akne nodularis oder Akne conglobata oder Akne mit dem Risiko einer permanenten Narbenbildung), die sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Isotretinoin darf nur von Ärzten, die mit der Anwendung von systemischen Retinoiden in der Behandlung der schweren Akne vertraut sind und welche eine umfassende Kenntnis der Risiken einer Isotretinoin-Therapie und der notwendigen Kontrollen besitzen oder unter deren Aufsicht, verschrieben werden.

Die Weichkapseln sollen 1- oder 2-mal täglich zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene sowie Jugendliche und ältere Menschen

Die Therapie mit Isotretinoin sollte mit einer Dosis von 0,5 mg/kg pro Tag begonnen werden. Das therapeutische Ansprechen auf Isotretinoin und einige der Nebenwirkungen sind dosisabhängig und unterscheiden sich von Patient zu Patient. Daher ist eine individuelle Dosisanpassung während der Therapie notwendig. Für die meisten Patienten liegt die Dosis in einem Bereich von 0,5-1,0 mg/kg pro Tag.

Die Langzeitremissions- und Rückfallsraten sind stärker mit der gegebenen Gesamtdosis als mit der Dauer der Behandlung oder der Tagesdosis verknüpft. Es wurde gezeigt, dass über einer kumulativen Behandlungsdosis von 120-150 mg/kg kein zusätzlicher substanzieller Nutzen mehr zu erwarten ist.

Die Behandlungsdauer hängt von der individuellen Tagesdosis ab. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 16-24 Wochen ausreichend, um eine Remission zu erreichen.

Bei den meisten Patienten wird mit einem einzigen Behandlungszyklus eine vollkommene Heilung der Akne erreicht. Im Falle eines echten Rückfalls kann ein weiterer Behandlungszyklus mit der gleichen Tages- und kumulativen Behandlungsdosis in Betracht gezogen werden. Da bis zu 8 Wochen nach dem Ende der Behandlung eine weitere Verbesserung der Akne beobachtet werden kann, sollte vor Ablauf dieser Frist eine Folgebehandlung nicht erwogen werden.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis (z. B. 10 mg/Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte dann bis auf 1 mg/kg/Tag, oder bis der Patient die maximale tolerierte Dosis erhält, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Isotretinoin ist nicht für die Behandlung bei präpubertärer Akne indiziert und wird aufgrund nicht ausreichender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für Patienten unter 12 Jahren nicht empfohlen.

Patienten mit Unverträglichkeit

Bei Patienten, die eine schwere Unverträglichkeit gegenüber der empfohlenen Dosis zeigen, kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, was als Konsequenz zu einer längeren Behandlungsdauer und einem höheren Rückfallrisiko führt. Um bei diesen Patienten die bestmögliche Wirkung zu erzielen, sollte die Dosis normalerweise mit der höchsten tolerierten Dosis entsprechend fortgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Isotretinoin ist bei schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Isotretinoin ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, dass alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Isotretinoin ist außerdem kontraindiziert bei Patienten

• mit Leberinsuffizienz

• mit übermäßig erhöhten Blutfettwerten

• mit Hypervitaminose A

• mit Überempfindlichkeit gegenüber Isotretinoin, Soja, Erdnuss oder einem der sonstigen Bestandteile

• die gleichzeitig eine Tetrazyklin-Behandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.

Isotretinoin ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, alle hier folgenden Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden erfüllt:

• Sie leidet an schwerer Akne (wie Akne nodularis oder Akne conglobata oder an einer Akne bei der das Risiko einer dauerhaften Narbenbildung besteht), welche sich gegenüber adäquaten Standardtherapiezyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Therapie als resistent erwiesen hat (siehe Abschnitt 4.1).

• Sie versteht das teratogene Risiko.

• Sie versteht die Notwendigkeit einer strengen Überwachung auf einer monatlichen Basis.

• Sie versteht und akzeptiert die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung, 1 Monat vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung. Es muss mindestens eine, vorzugsweise sollten aber zwei sich ergänzende Maßnahmen zur Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durchgeführt werden.

• Auch im Falle einer Amenorrhö muss sie alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

• Sie muss in der Lage sein, die Empfängnisverhütungsmaßnahmen zuverlässig durchzuführen.

• Sie ist über die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit sich sofort untersuchen zu lassen, falls das Risiko besteht, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist, informiert und versteht sie.

• Sie versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, Schwangerschaftstests vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Therapie durchzuführen.

• Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmaßnahmen, die mit der Anwendung von Isotretinoin verbunden sind, verstanden hat.

Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, welche gegenwärtig nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dass der verschreibende Arzt der Meinung ist, dass es zwingende Gründe gibt, die dafür sprechen, dass das Risiko des Auftretens einer Schwangerschaft nicht besteht.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

• die Patientin die Voraussetzungen des o. g. Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt, einschließlich einer Bestätigung, dass sie über einen adäquaten Grad an Verständnis verfügt.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o. g. Voraussetzungen erfüllt.

• die Patientin seit mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung eine oder vorzugsweise zwei Methoden der effektiven Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, durchführt und die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Zeit der Behandlung und für einen Monat nach Ende der Behandlung weiterführen wird.

• Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor, während und 5 Wochen nach dem Ende der Behandlung durchgeführt wurden. Die Daten und Resultate der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

Empfängnisverhütung

Weibliche Patienten müssen umfassende Informationen zur Schwangerschaftsverhütung erhalten und zur Beratung über Empfängnisverhütung überwiesen werden, falls sie noch keine wirksame Empfängnisverhütung durchführen.

Als minimale Voraussetzung müssen Frauen mit dem potentiellen Risiko einer Schwangerschaft mindestens eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung durchführen. Vorzugsweise sollte die Patientin zwei sich ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, inklusive einer Barrieremethode, anwenden. Die Empfängnisverhütung sollte, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö, für mindestens1 Monat nach dem Ende der Behandlung mit Isotretinoin fortgesetzt werden.

Schwangerschaftstests

Entsprechend der lokalen Vorgehensweise wird geraten, medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mIE/ml während der ersten 3 Tage des Menstruationszykluses wie folgt durchzuführen:

Vor Behandlungsbeginn

Um die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor Beginn der Kontrazeption auszuschließen, wird empfohlen, dass ein erster medizinisch überwachter Schwangerschaftstest gemacht wird und das Datum und das Ergebnis dokumentiert werden. Der Zeitpunkt, wann dieser Schwangerschaftstest durchgeführt wird, sollte sich bei Patientinnen ohne regelmäßigen Zyklus an den sexuellen Aktivitäten der Patientin orientieren und ca. 3 Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr der Patientin durchgeführt werden. Der verschreibende Arzt muss die Patientin über Schwangerschaftsverhütung aufklären.

Ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest muss auch bei der Untersuchung, bei der das Arzneimittel verschrieben wird oder während der 3 Tage vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt, durchgeführt werden und sollte so lange hinausgeschoben werden, bis die Patientin mindestens 1 Monat lang eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewendet hat. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Behandlung mit Isotretinoin beginnt.

Kontrolluntersuchungen

Kontrolluntersuchungen müssen in Intervallen von 28 Tagen festgesetzt werden. Auf der Basis lokaler Gepflogenheiten, welche die sexuelle Aktivität der Patientin und die Menstruationsanamnese (abnormale Menstruationen, Ausfall von Perioden, Amenorrhö) in der näheren Vergangenheit berücksichtigt, muss festgestellt werden, ob regelmäßige monatliche Schwangerschaftstests unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden müssen. Wo es notwendig erscheint, muss bei dem Untersuchungstermin zur Verschreibung oder in den 3 Tagen vor dem Besuch bei dem verschreibenden Arzt ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Am Ende der Behandlung

5 Wochen nach dem Ende der Behandlung müssen Frauen einen letzten Schwangerschaftstest durchführen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen

Rezepte für Isotretinoin müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 30 Tagenlimitiert sein und eine Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Isotretinoin am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Isotretinoin muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Ausstellung des Rezeptes erfolgen.

Männliche Patienten

Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass das Niveau der Exposition der Mutter durch den Samen von männlichen Patienten, die Isotretinoin erhalten, kein ausreichendes Ausmaß erreicht, um mit einer teratogenen Wirkung von Isotretinoin in Zusammenhang gebracht zu werden.

Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihr Arzneimittel mit niemandem, vor allem nicht mit Frauen, teilen dürfen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Die Patienten müssen dazu angehalten werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Weichkapseln am Ende der Behandlung an ihre Apotheke zurückzugeben.

Aufgrund des potentiellen Risikos für den Fötus einer schwangeren Frau, welche eine Transfusion erhält, dürfen Patienten während der Behandlung mit Isotretinoin und für 1 Monat nach Beendigung der Behandlung kein Blut spenden.

Aufklärungsmaterial

Um dem verschreibenden Arzt, dem Apotheker und den Patienten zu helfen, eine fetale Isotretinoin-Exposition zu vermeiden, wird der Zulassungsinhaber Aufklärungsmaterial zur Verfügung stellen, um die Warnungen vor der Teratogenität von Isotretinoin zu verstärken, vor Behandlungsbeginn Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern.

Alle Patienten, männliche und weibliche, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und über die strengen Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen, wie sie im Schwangerschaftsverhütungsprogramm beschrieben sind, aufgeklärt werden.

Psychische Störungen

Bei Patienten unter Behandlung mit Isotretinoin wurde über Depressionen, Verschlimmerung bestehender Depressionen, Angstgefühle, aggressive Neigungen, Stimmungsschwankungen, psychotische Symptome und sehr selten Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter Depression geboten, und alle Patienten sollten auf Zeichen von Depression überwacht werden und gegebenenfalls einer geeigneten Behandlung unterzogen werden. Der Abbruch der Isotretinoin -Behandlung kann jedoch unzureichend sein, um die Symptome zu lindern, daher kann eine weitere psychiatrische oder psychologische Abklärung erforderlich sein.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Bei Therapiebeginn zeigt sich gelegentlich eine akute Verschlechterung der Akne, diese geht jedoch im Therapieverlauf gewöhnlich innerhalb von 7-10 Tagen zurück und erfordert normalerweise keine Dosisanpassung.

Eine intensive Sonnenlicht- oder UV-Strahlenexposition muss vermieden werden. Wenn nötig muss ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor, mindestens Lichtschutzfaktor 15, eingesetzt werden.

Aufgrund des Risikos der Bildung von hypertrophem Narbengewebe in atypischen Zonen und, seltener, von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentierung der behandelten Zonen, muss eine aggressive chemische Dermabrasion und kutane Laserbehandlung bei Patienten während der Therapie mit Isotretinoin und für mindestens 5-6 Monate nach dem Ende der Behandlung vermieden werden. Aufgrund des Risikos des Abrisses der Epidermis muss eine Wachsepilation bei Patienten, welche mit Isotretinoin behandelt werden, während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach der Behandlung vermieden werden.

Da lokale Irritationen zunehmen könnten, muss die gleichzeitige Anwendung von Isotretinoin zusammen mit topischen keratolytisch wirksamen oder schälenden Aknetherapeutika vermieden werden.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie von Behandlungsbeginn an eine feuchtigkeitsspendende Hautsalbe oder -creme und einen Lippenbalsam benutzen sollen, da Isotretinoin voraussichtlich zu Trockenheit der Haut und der Lippen führt.

Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Isotretinoin Fälle von schweren Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet. Da diese Ereignisse schwer von anderen möglicherweise auftretenden Hautreaktionen (siehe Abschnitt 4.8) zu unterscheiden sein können, sollten Patienten auf diese Symptome hingewiesen und sorgfältig daraufhin überwacht werden. Wenn eine schwere Hautreaktion vermutet wird, sollte die Behandlung mit Isotretinoin abgebrochen werden.

Augenleiden

Trockene Augen, Trübung der Hornhaut, vermindertes Nachtsehen und Keratitis bilden sich normalerweise nach Beendigung der Therapie zurück. Bei trockenen Augen kann die Anwendung einer Augensalbe zur Befeuchtung oder eine Tränenersatztherapie helfen. Eine Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, welche für den Patienten das Tragen einer Brille während der Therapie erforderlich macht, kann auftreten.

Auch über eine Verminderung des Nachtsehens wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.7) und sie trat bei einigen Patienten plötzlich auf. Patienten mit Augenproblemen sollten zur Untersuchung an einen Ophthalmologen überwiesen werden. Ein Abbruch der Therapie mit Isotretinoin kann notwendig sein.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen

Myalgie, Arthralgie und erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase-Werte wurden bei Patienten, die Isotretinoin erhielten, berichtet, vor allem bei solchen, die anstrengende physische Aktivitäten ausübten (siehe Abschnitt 4.8).

Knochenveränderungen, wie vorzeitiger Schluss der Knochenwachstumsfugen, Hyperostosen und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern traten nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen bei der Behandlung von Keratinisationsstörungen auf. Die Höhe der Dosierung, die Therapiedauer und die totale kumulative Dosis lagen bei diesen Patienten im Allgemeinen weit über denen, welche für die Aknetherapie empfohlen werden.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks

Über Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks wurde berichtet, einige bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Zeichen und Symptome einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks kommt, müssen die Behandlung mit Isotretinoin unverzüglich abbrechen.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Die Leberenzyme müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden gemeldet. In vielen Fällen lagen diese Veränderungen im normalen Bereich und die Werte gingen während der Behandlung auf das Ausgangsniveau zurück. Dennoch muss in Fällen, in denen eine klinisch relevante Erhöhung der Transaminasewerte anhält, eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz und Nierenversagen beeinträchtigen die Pharmakokinetik von Isotretinoin nicht. Daher kann Isotretinoin an Patienten mit Niereninsuffizienz gegeben werden. Es ist jedoch ratsam, dass die Patienten mit einer geringeren Dosis beginnen und diese schrittweise bis zur maximalen tolerierten Dosis erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Fettstoffwechsel

Die Serumlipide (Nüchternwerte) müssen vor der Behandlung, 1 Monat nach Beginn der Behandlung und danach in Intervallen von 3 Monaten kontrolliert werden, es sei denn, dass eine häufigere Überwachung klinisch indiziert ist. Üblicherweise normalisieren sich erhöhte Serumlipidwerte nach einer Reduktion der Dosis oder Beendigung der Therapie wieder und können auch auf diätetische Maßnahmen ansprechen.

Isotretinoin ist mit einer Erhöhung der Plasmatriglyzeridwerte in Zusammenhang gebracht worden. Wenn eine Hypertriglyzeridämie nicht auf einem akzeptablen Niveau kontrollierbar ist, oder wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.8), muss die Behandlung mit Isotretinoin abgebrochen werden. Werte, die 800 mg/dl oder 9 mmol/l überschreiten, sind manchmal mit einer akuten Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, verbunden.

Gastrointestinale Beschwerden

Isotretinoin wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (inklusive regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmprobleme in der Anamnese in Zusammenhang gebracht. Beim Auftreten schwerer (blutiger) Diarrhö sollten die Patienten Isotretinoin unverzüglich absetzen.

Allergische Reaktionen

Selten wurden anaphylaktische Reaktionen gemeldet, in einigen Fällen nach vorheriger topischer Retinoidexposition. Allergische Hautreaktionen werden selten gemeldet. Schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, oft mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Extremitäten und mit extrakutaner Beteiligung, wurden gemeldet. Schwere allergische Reaktionen machen einen sofortigen Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Überwachung notwendig.

Hochrisikopatienten

Bei Patienten mit Diabetes, Übergewicht, Alkoholismus oder einer Fettstoffwechselstörung, die sich einer Behandlung mit Isotretinoin unterziehen, können häufigere Untersuchungen der Serumlipid- und/oder Blutzuckerwerte nötig sein. Über erhöhte Nüchternblutzuckerwerte wurde berichtet und neue Fälle von Diabetes wurden während der Isotretinoin-Behandlung diagnostiziert.

Überempfindlichkeit gegenüber Sorbitol

Die Weichkapseln enthalten Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Isotretinoin nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund des Risikos einer Hypervitaminose A dürfen die Patienten nicht gleichzeitig Vitamin A einnehmen.

Fälle einer benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks (Pseudotumor cerebri) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin und Tetrazyklinen berichtet. Daher muss eine gleichzeitige Anwendung mit Tetrazyklinen vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Schwangerschaft ist eine absoluteKontraindikation für eine Behandlung mit Isotretinoin (siehe Abschnitt 4.3). Wenn trotz der Vorsichtsmaßnahmen während der Behandlung mit Isotretinoin oder im Monat darauf eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein großes Risiko äußerst ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen für den Fötus.

Zu den fetalen Missbildungen, die mit einer Isotretinoin-Exposition in Zusammenhang stehen, gehören Fehlbildungen des Zentralnervensystems (Hydrocephalus, Missbildungen/Fehlbildungen des Kleinhirns, Microcephalus), Dysmorphie des Gesichts, Gaumenspalte, Fehlbildungen des äußeren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender externer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Missbildungen wie Fallot Tetralogie, Transposition der großen Gefäße, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Außerdem ist die Inzidenz von Spontanaborten erhöht.

Wenn es bei einer Frau, die mit Isotretinoin behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss die Behandlung abgebrochen werden und die Patientin muss zur Abklärung und Beratung an einen Teratologen oder an einen Arzt mit Erfahrung in Teratologie überwiesen werden.

Stillzeit

Isotretinoin ist stark lipophil, daher ist der Übergang von Isotretinoin in die menschliche Milch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen bei der Mutter und dem exponierten Kind ist die Anwendung von Isotretinoin bei stillenden Müttern kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Reihe von Fällen von Verminderung des Nachtsehens sind unter Isotretinoin-Behandlung aufgetreten und persistierten in seltenen Fällen auch nach der Therapie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Da dies in einigen Fällen plötzlich auftrat, müssen die Patienten auf dieses potenzielle Problem hingewiesen und gewarnt werden, dass sie beim Führen eines Fahrzeuges und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein müssen.

In sehr seltenen Fällen wurde über Benommenheit, Schwindel und Sehstörungen berichtet. Die Patienten sind anzuhalten, sich beim Auftreten dieser Wirkungen nicht hinter das Steuer eines Fahrzeugs zu setzen, keine Maschinen zu bedienen und auch keine Aktivitäten zu unternehmen, bei denen das Auftreten dieser Symptome zu einer Gefährdung der eigenen Person oder anderer Personen führen könnte.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Symptome sind die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen von Isotretinoin: Trockenheit der Schleimhäute, z. B. der Lippen, Cheilitis, der Nasenschleimhaut, Epistaxis und der Augen, Konjunktivitis, Trockenheit der Haut. Einige der Nebenwirkungen, die mit der Behandlung mit Isotretinoin verbunden sind, sind dosisabhängig. Die Nebenwirkungen sind normalerweise nach einer Dosisänderung oder einem Abbruch der Behandlung reversibel, aber einige können nach dem Ende der Behandlung persistieren.

Organ-systemklasse	Sehr häufig ( 1/10)	Häufig ( 1/100, < 1/10)	Selten ( 1/10.000, < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund­lage der verfügba­ren Daten nicht ab­schätzbar)
Infektionen und parasi­täre Erkran­kungen				Gram-positive (mukokutane) bakterielle Infektion
Erkrankun-gen des Blutes und des Lymph-systems	Anämie, erhöhte Sedimentationsrate der roten Blut­körperchen, Thrombozytopenie, Thrombozy-tose	Neutro­penie		Lymphadeno­pathie
Erkrankun-gen des Immun-systems			Allergische Hautreakti-onen, ana-phylaktische Reaktionen, Hypersensi­tivität
Stoffwechsel- und Ernähr­ungsstö­rungen				Diabetes mel­litus, Hyper­urikämie
Psychia- trische Erkran-kungen			Depression, Verschlim-merung be­stehender Depressi-onen, Hang zu Aggressi-vität, Angst-gefühle, Stimmungs-schwan- kungen	Verhaltens-auffällig-keiten, psy­chotische Störungen, Suizidge-dan­ken, Suizid­versuch, Suizid
Erkrankun-gen des Nerven-systems		Kopf­schmerzen		Benigne Er­höhung des Schädelin-nendrucks, Konvulsi-onen, Benom-menheit, Schwindel
Augener-krankungen	Blepharitis, Konjunkti­vitis, trockenes Auge, Augen-irritation			Verschwom-menes Sehen, Katarakt, Far­benblindheit (vermindertes Farbsehen), Kontaktlin-senintoleranz, Hornhauttrü­bung, vermin­dertes Nacht­sehen, Kera­titis, Papillen­ödem (als Zei­chen einer be­nignen Erhö­hung des Schädelinnen­drucks), Photophobie, Sehstörungen
Erkrankun-gen des Ohrs und des Labyrinths				Verschlech-terung des Hörens
Gefäßer-krankungen				Vaskulitis (z. B. Wege-ner'sche Gra­nulomatose, allergische Vaskulitis)
Erkrankun-gen der Atemwege, des Brustraums und Media-stinums		Epistaxis, Nasen-trocken­heit, Nasopha­ryngitis		Broncho-spas­mus (vor allem bei Patienten mit Asthma), Heiserkeit
Erkrankun-gen des Gastrointes-tinaltrakts				Kolitis, Ileitis, trockener Rachen, gastrointesti­nale Blutun­gen, blutiger Durchfall und entzündliche Darmerkran­kung, Übel­keit, Pankrea­titis (siehe Abschnitt 4.4)
Leber- und Gallener-krankungen	Erhöhte Transamina-sen (siehe Abschnitt 4.4)			Hepatitis
Erkrankun-gen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Cheilitis, Dermatitis, trockene Haut, loka­lisierte Ex­foliation, Pruritus, erythema­töser Haut­ausschlag, Haut-ver­letzlichkeit (Risiko von Schürf-wunden)		Alopezie	Akne fulmi­nans, Ver­schlimmerung der Akne (Aufflammen der Akne), Erythem (im Gesicht), Exanthem, Veränderun-gen der Haare, Hirsu­tismus, Nagel­dystrophie, Paronychie, Photosensi-bilitätsreak-tion, pyo-genes Granulom, Hyperpig-mentierung der Haut, vermehrtes Schwitzen	Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmus-kulatur-, Bindege-webs- und Knochener-krankungen	Arthralgie, Myalgie, Rücken-schmerzen (vor allem bei Kindern und jugend­lichen Pati­enten)			Arthritis, Ver­kalkung (Kal­zifikation von Bändern und Sehnen), vor­zeitiger Schluss der Knochen-wachstums-fugen, Exo­stosen (Hy­perostose), verminderte Knochen-dichte, Tendinitis
Erkrankun-gen der Nieren und Harnwege				Glomerulo-nephritis
Allgemeine Erkrankun-gen und Beschwerden am Verabrei-chungsort				Granulations­gewebe (ver­mehrte Bil­dung), Un­wohlsein
Untersu-chungen	Erhöhung der Trigly­zeride im Blut, Ver­minderung der Lipo­proteine hoher Dichte (HDL)	Erhöhung des Cho­lesterins im Blut, Erhö­hung der Blutglu­kose, Hämaturie, Proteinurie		Erhöhung der Kreatinphos­phokinase im Blut

Die Inzidenz der unerwünschten Ereignisse wurde aus den gesamten klinischen Daten von 824 Patienten und aus den nach der Markteinführung eingegangenen Daten errechnet.

4.9 Überdosierung

Isotretinoin ist ein Vitamin-A-Derivat. Auch wenn die akute Toxizität von Isotretinoin gering ist, könnten im Falle einer versehentlichen Überdosierung Zeichen einer Hypervitaminose A auftreten. Symptome einer akuten Vitamin-A-Toxizität beinhalten schwere Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Zeichen und Symptome einer versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung von Isotretinoin wären vermutlich ähnlich. Es ist anzunehmen, dass diese Symptome reversibel sind und ohne Notwendigkeit einer Behandlung wieder abklingen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Aknemittel zur systemischen Anwendung

ATC-Code: D10BA01

Wirkmechanismus

Isotretinoin ist ein Stereoisomer der all-trans-Retinsäure (Tretinoin). Der genaue Wirkmechanismus von Isotretinoin ist noch nicht bis ins Detail geklärt, aber es wurde bestätigt, dass die beobachtete Verbesserung des klinischen Bildes der schweren Akne mit der Unterdrückung der Aktivität der Talgdrüsen und einer histologisch nachgewiesenen Verkleinerung der Talgdrüsen in Verbindung steht. Außerdem wurde eine entzündungshemmende Wirkung von Isotretinoin auf die Haut festgestellt.

Wirksamkeit

Eine Hyperkeratinisation der epithelialen Deckschicht der Haarfollikel führt zum Abschuppen von Keratinozyten in den Ductus und zu dessen Blockierung durch Keratin und überschüssigen Talg. Darauf folgt die Bildung eines Komedos und eventuell kommt es zu entzündlichen Läsionen. Isotretinoin verhindert die Proliferation der Sebozyten und scheint bei Akne eine Normalisierung des Ablaufs der Ausdifferenzierung zu bewirken. Talg ist das Hauptsubstrat für das Wachstum des Propionibacterium acnes, so dass eine Verringerung der Talgproduktion die bakterielle Besiedelung des Ductus hemmt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Isotretinoin wird unterschiedlich und dosislinear über die therapeutische Breite aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Substanz nicht als intravenös applizierbare Zubereitung für den Einsatz beim Menschen verfügbar ist, aber die Extrapolation aus Studien am Hund deutet auf eine relativ geringe und variable systemische Bioverfügbarkeit hin. Wenn Isotretinoin mit Nahrung eingenommen wird, ist die Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme verdoppelt.

Verteilung

Isotretinoin ist in hohem Ausmaß an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin (99,9 %), gebunden. Das Verteilungsvolumen von Isotretinoin beim Menschen wurde nicht bestimmt, da Isotretinoin nicht als intravenös applizierbare Zubereitung für die Anwendung beim Menschen verfügbar ist. Für den Menschen ist wenig Information über die Verteilung von Isotretinoin in den einzelnen Geweben verfügbar. Die Konzentrationen in der Epidermis sind nur halb so hoch wie die im Serum. Die Plasmakonzentrationen von Isotretinoin liegen ca. 1,7-mal höher als die im Vollblut, da Isotretinoin nur schlecht in rote Blutzellen eindringt.

Metabolismus

Nach oraler Anwendung von Isotretinoin wurden 3 Hauptmetabolite im Plasma identifiziert: 4-oxo-Isotretinoin, Tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-oxo-Tretinoin. Diese Metaboliten haben in verschiedenen In-vitro-Untersuchungen eine biologische Wirkung gezeigt. Für 4-oxo-Isotretinoin wurde in einer klinischen Studie gezeigt, dass es einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von Isotretinoin (Reduktion der Talgproduktion trotz fehlender Wirkung auf die Plasmakonzentration von Isotretinoin und Tretinoin) leistet. Zu den anderen weniger wichtigen Metaboliten gehören auch Glucuronid-Konjugate. Der Hauptmetabolit ist 4-oxo-Isotretinoin, dessen Plasmakonzentration im Fließgleichgewicht das 2,5-fache des Plasmaspiegels der Muttersubstanz ausmacht.

Da Isotretinoin und Tretinoin (all-trans-Retinsäure) umkehrbar metabolisiert (ineinander umgewandelt) werden, ist der Stoffwechsel von Tretinoin mit dem von Isotretinoin verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20-30 % einer Isotretinoin-Dosis durch Isomerisierung verstoffwechselt werden.

Die enterohepatische Zirkulation könnte eine wichtige Rolle in der Pharmakokinetik von Isotretinoin beim Menschen spielen. Metabolische In-vitro-Studien haben gezeigt, dass verschiedene CYP-Enzyme am Metabolismus von Isotretinoin zu 4-oxo-Isotretinoin und Tretinoin beteiligt sind. Keine der Iso-Formen scheint dabei eine dominierende Rolle zu spielen. Isotretinoin und seine Metaboliten beeinträchtigen die Wirkung von CYP nicht signifikant.

Elimination

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Isotretinoin wurden etwa gleiche Anteile der Dosis im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Nach oraler Anwendung von Isotretinoin liegt die terminale Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffs bei Patienten mit Akne bei durchschnittlich 19 Stunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-Isotretinoin ist länger, mit einem Durchschnitt von 29 Stunden.

Isotretinoin ist ein physiologisches Retinoid und die endogenen Retinoidkonzentrationen werden innerhalb von ca. 2 Wochen nach dem Ende der Isotretinoin-Therapie wieder erreicht.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Da Isotretinoin bei Patienten mit Leberinsuffizienz kontraindiziert ist, liegen nur begrenzte Informationen zur Kinetik von Isotretinoin bei dieser Patientengruppe vor. Nierenversagen führt zu keiner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Isotretinoin oder 4-oxo-Isotretinoin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Isotretinoin nach oraler Applikation wurde an verschiedenen Tierspezies ermittelt. Die LD₅₀beträgt bei Kaninchen ca. 2000 mg/kg KG, bei Mäusen ca. 3000 mg/kg KG und bei Ratten über 4000 mg/kg KG.

Chronische Toxizität

Eine Langzeitstudie an Ratten über 2 Jahre (Dosis 2, 8 und 32 mg/kg KG/Tag) erbrachte Hinweise auf teilweisen Haarverlust und hohe Plasmatriglyzeridwerte in den höheren Dosisgruppen. Das Nebenwirkungsspektrum von Isotretinoin bei Nagetieren ähnelt somit stark dem von Vitamin A, schließt aber die massiven Gewebe- und Organverkalkungen, welche mit Vitamin A bei Ratten beobachtet wurden, nicht ein. Die Veränderungen von Leberzellen, die mit Vitamin A beobachtet wurden, traten mit Isotretinoin nicht auf.

Alle beobachteten Nebenwirkungen eines Hypervitamin-A-Syndroms waren nach Absetzen von Isotretinoin spontan reversibel. Selbst Versuchstiere in einem schlechten Allgemeinzustand erholten sich innerhalb von 1-2 Wochen weitgehend.

Teratogenität

Wie andere Vitamin-A-Derivate hat sich Isotretinoin in Tierversuchen als teratogen und embryotoxisch erwiesen.

Aufgrund des teratogenen Potentials von Isotretinoin ergeben sich therapeutische Konsequenzen für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.6).

Fertilität

In therapeutischen Dosen beeinträchtigt Isotretinoin die Zahl, die Mobilität und die Morphologie von Spermien nicht und gefährdet das Entstehen und die Entwicklung des Embryos von Seiten des Mannes, der Isotretinoin einnimmt, nicht.

Mutagenität

Isotretinoin hat sich in In-vitro- oder In-vivo-Tierversuchen weder als mutagen noch als kanzerogen erwiesen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Weichkapselinhalt

raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.)

partiell hydriertes Sojaöl (DAB)

Palmitoylascorbinsäure (Ph.Eur.)

All-rac-alpha-Tocopherol

gelbes Wachs

Weichkapselhülle

Gelatine

Glycerol

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.)

gereinigtes Wasser

Eisen-(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Weichkapseln sind in PVC/Aluminium-Blisterpackungen oder PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen verpackt und in einen Umkarton eingeschoben.

Isotretinoin HEXAL 10 mg Kapseln:

Originalpackungen mit 20, 30, 50, 60 und 100 Weichkapseln

Isotretinoin HEXAL 20 mg Kapseln:

Originalpackungen mit 20, 30, 50, 60 und 100 Weichkapseln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

62393.00.00

62393.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerungen der Zulassungen

19.07.2006

10. Stand der Information

Oktober 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig