Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Itracol 7 HEXAL 100 mg Hartkapseln Wirkstoff: Itraconazol.

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol Sonstiger Bestandteil: Sucrose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Weiße Hartkapsel Größe 0, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Pellets.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Oberflächliche Mykosen

Itracol 7 HEXAL ist - wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist - zur Behandlung folgender Pilzinfektionen angezeigt:

•    Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus),

•    Pityriasis versicolor,

•    durch Dermatophyten und/oder Hefen verursachte Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel, die mit Onycholysis und/oder Hyperkeratose einhergehen,

•    mykotische Keratitis durch Aspergillus spp., Hefen (Candida), Fusarium spp.

Systemische Mykosen

Itracol 7 HEXAL ist zur Behandlung von systemischen Mykosen angezeigt, wie Candidose, Aspergillose, nichtmeningealer Kryptokokkose (bei immunsupprimierten Patienten mit Kryptokokkose und allen Patienten mit Kryptokokkose des zentralen Nervensystems ist Itracol 7 HEXAL nur angezeigt, wenn die Therapien der ersten Wahl ungeeignet erscheinen oder unwirksam sind), Histoplasmose, Sporotrichose, Paracoccidioidomykose, Blastomykose und anderen selten auftretenden systemischen oder tropischen Mykosen.

Itracol 7 HEXAL kann zur Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis angewendet werden bei Patienten,

•    die auf Amphotericin B/Flucytosin nicht ansprechen

•    oder bei denen Amphotericin B/Flucytosin aufgrund einer Nierenschädigung oder aus anderen Unverträglichkeitsgründen kontraindiziert sind.

Itracol 7 HEXAL ist - wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist - zur Behandlung der vulvovaginalen Candidose angezeigt.

Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Oberflächliche Mykosen	(der Haut, der Schleimhäute, der Augen)
Anwendungsgebiet	Dosierung		Behandlungsdauer
Dermatomykosen		1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)	7 Tage
	oder		oder
		1 x täglich 1 Kapsel (entspr. 100 mg Itraconazol)	2 Wochen
Dermatomykosen der Handinnenflächen und Fußsohlen	2 x täglich 2 Kapseln (entspr. 400 mg Itraconazol) oder		7 Tage oder
		1 x täglich 1 Kapsel (entspr. 100 mg Itraconazol)	4 Wochen
Pityriasis versicolor	1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)		7 Tage
Bei einigen immunsupprimierten Patienten, z. B. mit Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen, kann die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erniedrigt sein. Eine Verdoppelung der Dosis kann angezeigt sein.
Mykotische Keratitis		1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)		3 Wochen

Onychomykosen, verursacht durch Dermatophyten und/oder Hefepilze
Onychomykosen Einnahme mit Unterbrechung (= Intervalltherapie)	Dosierung und Behandlungsdauer
	Ein Intervall = 2 x täglich 2 Kapseln über eine Woche, dann Einnahmepause über 3 Wochen. Behandlungsdauer: In der Regel 3 Intervalle, also insgesamt 3 Monate.
Bei alleinigem Befall der Fingernägel kann eine kürzere Behandlungsdauer ausreichen. Insbesondere bei Befall der Zehennägel kann der endgültige Therapieerfolg erst nach weiteren 3 Monaten (ohne Behandlung) eintreten. Bei der Therapie von Onychomykosen sollte aus toxikologischen Gründen (siehe Abschnitt 5.3) die Behandlungsdauer 3 Monate nicht überschreiten. Hinweis: Um ein gutes Ergebnis zu erreichen, sollte der erkrankte Nagelbereich vor Behandlungsbeginn möglichst wenig traumatisierend (z. B. mit Harnstoffsalben) entfernt werden.

Onychomykosen Einnahme ohne Unterbrechung (= kontinuierliche Therapie)	Dosierung	Behandlungsdauer
	1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)	In der Regel 3 Monate (Bei alleinigem Befall der Fingernägel kann eine kürzere Behandlungsdauer ausreichen.)

Itraconazol verbleibt wesentlich länger in der Haut und in den Nägeln als im Blut. Eine optimale Heilung wird daher bei Pilzerkrankungen der Haut 2-4 Wochen, bei Pilzerkrankungen der Nägel 6-9 Monate nach Absetzen von Itracol 7 HEXAL erreicht.

Systemmykosen
Anwendungsge biet	Dosierung	Behandlungsdauer1	Bemerkungen
Aspergillose	1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)	2-5 Monate	Bei invasiver oder disseminierter Krankheit auf 2 x täglich (morgens und abends) 2 Kapseln (entspr. 400 mg Itraconazol) erhöhen.
Candidose	1 x täglich 1 bis 2 Kapseln (entspr. 100-200 mg Itraconazol)	3 Wochen bis 7 Monate	Bei invasiver oder disseminierter Krankheit auf 2 x täglich (morgens und abends) 2 Kapseln (entspr. 400 mg Itraconazol) erhöhen.
Nichtmeningeal e Kryptokokkose	1 x täglich 2 Kapseln (entspr. 200 mg Itraconazol)	2 Monate bis 1 Jahr	In klinischen Studien wurden auch höhere Dosen bis zu 600 mg pro Tag angewandt.
Kryptokokken- Meningitis	2 x täglich (morgens und abends) 2 Kapseln (entspr. 400 mg Itraconazol)	8-10 Wochen	In klinischen Studien wurden auch höhere Dosen bis zu 600 mg pro Tag angewandt. Erhaltungstherapie: siehe Abschnitt 4.4
Histoplasmose	1    x täglich 2 Kapseln bis 2    x täglich (morgens und abends) 2 Kapseln (entspr. 200-400 mg Itraconazol)	8 Monate
Blastomykose	1    x täglich 1 Kapsel bis 2    x täglich (morgens und abends) 2 Kapseln (entspr. 100-400 mg Itraconazol)	6 Monate
Lympho-kutane und kutane Sporotrichose	1 x täglich 1 Kapsel (entspr. 100 mg Itraconazol)	3 Monate
Paracoccidio- idomykose	1 x täglich 1 Kapsel (entspr. 100 mg Itraconazol)	6 Monate	Es liegen keine Daten bezüglich der Wirksamkeit von

			Itraconazol in der angegebenen Dosierung zur Behandlung einer Paracocci-dioidomykose bei AIDS-Patienten vor.
Chromo- mykose	1 x täglich 1 bis 2 Kapseln (entspr. 100-200 mg Itraconazol)	6 Monate
1 Die Dauer der Behandlung sollte abhängig von der klinischen Wirksamkeit angepasst werden.

Vulvovaginale Candidose
Anwendungsgebiet	Dosierung	Behandlungsdauer
Vulvovaginale Candidose	Morgens und abends je 2 Kapseln (entspr. 400 mg Itraconazol) Die Einnahme kann auch abends begonnen und am folgenden Morgen beendet werden.	1 Tag

Kinder und Jugendliche

Da zur Behandlung von Kindern mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Daten zur Sicherheit sind begrenzt und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Nagelmykosen sollten Kinder und Personen unter 18 Jahren vorerst von der Behandlung ausgeschlossen werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Ältere Patienten

Da zur Behandlung von älteren Patienten mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei älteren Patienten nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol erniedrigt sein. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Itraconazol wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit von Itraconazol etwas verlängert und die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol etwas vermindert. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Kapseln sind unzerkaut direkt nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit einzunehmen, um eine maximale Resorption zu erreichen.

4.3 Gegenanzeigen

•    Itracol 7 HEXAL ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Itraconazol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

•    Die gleichzeitige Anwendung von einigen CYP3A4-Substraten und Itracol 7 HEXAL ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und kann zu einer Verstärkung oder Verlängerung sowohl der therapeutischen Wirkungen als auch der Nebenwirkungen führen, und zwar in einem Ausmaß, das zu einer potentiell schwerwiegenden Situation führen könnte. Erhöhte Plasmakonzentrationen einiger dieser Wirkstoffe können zum Beispiel zu einer QT-Verlängerung und zu ventrikulären Tachyarrhythmien führen, einschließlich dem Auftreten von Torsade de pointes, einer potentiell tödlichen Arrhythmie. Spezifische Beispiele sind in Abschnitt 4.5 aufgeführt.

•    Itracol 7 HEXAL darf nicht an Patienten mit Anzeichen einer ventrikulären Dysfunktion wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese verabreicht werden, außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder anderer schwerwiegender Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

•    Itracol 7 HEXAL darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen (siehe Abschnitt 4.6).

•    Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, soll eine Schwangerschaft durch geeignete Verhütungsmaßnahmen bis zur nächsten Menstruation nach Behandlungsende ausgeschlossen werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Kreuzallergie

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Antimykotika vom Azol-Typ vor. Bei der Verschreibung von Itraconazol-Kapseln an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole ist Vorsicht geboten.

Kardiale Wirkungen

Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion führte; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.

Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat und Berichte über dekompensierte Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol-Kapseln in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamtdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.

Itraconazol sollte bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich die Risiken. In die jeweilige Nutzen/Risiko-Bewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema (z. B. tägliche Gesamtdosis) und die individuellen Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie koronare Herzkrankheit und Herzklappenerkrankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol abgebrochen werden.

Kalziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol die Metabolisierung von von Kalziumkanalblockern hemmen. Wegen des erhöhten Risikos einer dekompensierten Herzinsuffizienz sollte daher die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalblockern vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkung auf die Leber

Nach Einnahme von Itraconazol sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Patienten wiesen keine eindeutigen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats beobachtet, einige davon innerhalb der ersten Woche der Behandlung. Bei Patienten, die Itraconazol erhalten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Die Anwendung des Arzneimittels sollte bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, die Itraconazol einnehmen, sorgfältig zu überwachen. Es wird empfohlen, bei der Entscheidung, ob eine Therapie mit anderen durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln begonnen werden soll, die verlängerte Eliminationshalbwertszeit von Itraconazol, die in der klinischen Studie zur oralen Einzelgabe von Itraconazol-Kapseln bei Patienten mit Leberzirrhose beobachtet worden war, zu berücksichtigen.

Bei Patienten mit erhöhten oder anormalen Leberenzymwerten, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, wird von der Behandlung mit Itraconazol dringend abgeraten, außer es liegt eine schwerwiegende oder lebendbedrohliche Situation vor, in der der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen oder bei Patienten, bei denen nach Anwendung andere Arzneimittel eine Lebertoxizität auftrat, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen(siehe Abschnitt 5.2).

Erniedrigte Azidität des Magens

Bei erniedrigter Azidität des Magens ist die Resorption von Itraconazol aus aus Itraconazol-Kapseln beeinträchtigt. Patienten mit erniedrigter Magenazidiät, ob krankheitsbedingt (z B. Patienten mit Achlorhydrie) oder aufgrund einer Begleitmedikation (z. B. Patienten, die Arzneimittel zur Reduzierung der Magenazidität einnehmen), sollten Itraconazol-Kapseln zusammen mit einem säurehaltigen Getränk (wie einem zuckerhaltigen Cola-Getränk) einnehmen. Die antimykotische Aktivität sollte überwacht und die Itraconazol-Dosis je nach Bedarf erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconzol bei pädiatrischen Patienten vor. Die Anwendung von Itraconazol-Kapseln bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, außer es wurde festgestellt, dass der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconzol bei älteren Patienten vor. Ältere Patienten dürfen nur mit Itraconazol-Kapseln behandelt werden, wenn der mögliche

Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Generell wird empfohlen, bei der Wahl der Dosis für ältere Patienten das häufigere Auftreten einer verringerten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen und andere medikamentöse Therapien zu berücksichtigen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Bei manchen Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol erniedrigt sein. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden, und eine Dosisanpassung sollte erwogen werden.

Hörverlust

Bei Patienten, die eine Itraconazolbehandlung erhielten, wurde über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleittherapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitt 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten persistieren.

Immunsupprimierte Patienten

Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. Patienten mit Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol-Kapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.

AIDS-Patienten

Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.

Neuropathie

Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Itracol 7 HEXAL zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Kreuzresistenz

Bei systemischen Candidosen, bei den vermutet wird, dass sie durch Fluconazol-resistente Candida-Spezies hervorgerufen sind, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese Itraconazol-empfindlich sind. Daher sollte die Empfindlichkeit vor dem Behandlungsbeginn mit Itraconazol getestet werden.

Austauschbarkeit

Eine abwechselnde Anwendung von Itraconazol-Kapseln und Itraconazol Lösung zum Einnehmen wird nicht empfohlen. Grund hierfür ist die bei gleicher Dosierung im Vergleich zu den Kapseln höhere orale Bioverfügbarkeit der Lösung zum Einnehmen.

Wechselwirkungspotenzial

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel zusammen mit Itraconazol kann zu Veränderungen der Wirksamkeit von Itraconazol und/oder der Begleitmedikation, zu lebendbedrohlichen Wirkungen und/oder zum plötzlichem Tod führen. Kontraindizierte, nicht empfohlene oder nur mit Vorsicht anzuwendende Arzneimittel sind in (siehe Abschnitt 4.5) aufgeführt.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itracol 7 HEXAL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Andere Arzneimittel, die dem gleichen Stoffwechselweg unterliegen oder die Enzymaktivität von CYP3A4 verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. Gleichermaßen kann Itraconazol die Pharmakokinetik anderer Substanzen, die diesem Stoffwechselweg unterliegen, verändern. Itraconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor und ein Inhibitor des P-Glycoproteins. Bei Anwendung einer Begleitmedikation ist hinsichtlich des Stoffwechselwegs und einer möglicherweise notwendigen Dosisanpassung dieses Arzneimittels die entsprechende Fachinformation heranzuziehen.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol verringern können

Arzneimittel zur Verringerung der Magenazidität (z. B. säureneutralisierende Arzneimittel wie Aluminiumhydroxid oder Magensäureblocker wie H₂-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer) beeinträchtigen die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol-Kapseln. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol-Kapseln mit Vorsicht anzuwenden:

Es wird empfohlen, Itraconazol bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln zur Reduktion der Magenazidität mit einem säurehaltigen Getränk (wie einem zuckerhaltigen Cola-Getränk) einzunehmen.

Es wird empfohlen, säureneutralisierende Arzneimittel (z. B. Aluminiumhydroxid) mindestens 1 Stunde vor oder frühestens 2 Stunden nach der Einnahme von Itraconazol-Kapseln einzunehmen.

Bei gleichzeitiger Anwendung wird empfohlen, die antimykotische Aktivität zu überwachen und die Itraconazol-Dosis je nach Bedarf zu erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit potenten CYP3A4-Induktoren kann die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol so stark vermindern, dass es zu einer deutlichen Verringerung der Wirksamkeit kommen kann. Hierzu gehören zum Beispiel:

Antibiotika: Isoniazid, Rifabutin (siehe auch unter „Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können“), Rifampicin

Antikonvulsiva: Carbamazepin (siehe auch unter „Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können“), Phenobarbital, Phenytoin

Antivirale Arzneimittel: Efavirenz, Nevirapin

Daher wird die Anwendung potenter CYP3A4-Enzym-Induktoren zusammen mit Itraconazol nicht empfohlen. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel 2 Wochen vor und während der Itraconazol-Behandlung nicht anzuwenden, außer der Nutzen überwiegt das Risiko einer möglicherweise verringerten Itraconazol-Wirkung.

Bei gleichzeitiger Anwendung wird empfohlen, die antimykotische Aktivität zu überwachen und die Itraconazol-Dosierung je nach Bedarf zu erhöhen.

Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen können

Potente CYP3A4-Inhibitoren können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen. Hierzu gehören zum Beispiel:

Antibiotika: Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin

Antivirale Arzneimittel: Ritonavir-geboostetes Darunavir, Ritonavir-geboostetes Fosamprenavir, Indinavir (siehe auch unter „Arzneimittel, deren Plasmakonzentration durch Itraconazol erhöht wird“), Rironavir (siehe auch unter „Arzneimittel, deren Plasmakonzentration durch Itraconazol erhöht wird“)

Diese Arzneimittel sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol-Kapseln mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, Patienten, die Itraconazol gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren einnehmen müssen, engmaschig auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder verlängerter pharmakologischer Wirkungen von Itraconazol zu überwachen, und die Itraconazol-Dosis je nach Bedarf zu verringern. Es wird empfohlen, bei Bedarf die Itraconazol-Plasmakonzentrationen zu bestimmen.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können

Itraconazol und sein Hauptmetabolit Hydroxy-Itraconazol können die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die über CYP3A4 abgebaut werden, und den Arzneimitteltransport mittels P-Glycoprotein hemmen. Dies kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und/oder ihrer aktiven Metaboliten führen, wenn sie zusammen mit Itraconzol verabreicht werden. Diese erhöhten Plasmakonzentrationen können sowohl die Wirkungen als auch die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärken oder verlängern. Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, können zusammen mit Itraconazol kontraindiziert sein, da die Kombination zu ventrikulären Tachyarrhythmien, einschließlich dem Auftreten von Torsade de pointes, einer potentiell tödlichen Arrhythmie, führen kann. Nach Behandlungsende fallen die Itraconazol-Plasmakonzentrationen je nach Dosierung und Behandlungsdauer innerhalb von 7 bis 14 Tagen nahezu bis zur Nachweisgrenze ab. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder Patienten, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann der Rückgang der Plasmakonzentrationen langsamer erfolgen. Das ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn eine Therapie mit Arzneimitteln eingeleitet wird, deren Metabolisierung durch Itraconazol beeinflusst wird.

Arzneimittel, die mit Itraconazol interagieren, werden wie folgt eingeteilt:

•    „Kontraindiziert“: Dieses Arzneimittel darf unter keinen Umständen gleichzeitig mit und bis zu 2 Wochen nach der Itraconazol-Behandlung verabreicht werden.

•    „Nicht empfohlen“: Es wird empfohlen, die Anwendung des Arzneimittel während und bis zu 2 Wochen nach Ende der Itraconazol-Behandlung zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die möglicherweise erhöhten Risiken von Nebenwirkungen. Falls eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine klinische Überwachung auf Anzeichen und Symptome verstärkter oder verlängerter Wirkungen oder Nebenwirkungen des interagierenden Arzneimittels empfohlen sowie je nachi Bedarf eine Dosisreduzierung oder -unterbrechung. Gegebenenfalls sollten die Plasmakonzentrationen bestimmt werden.

•    „Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten“: Bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels mit Itraconazol wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Während der Co-Medikation wird eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Anzeichen und Symptome verstärkter oder verlängerter Wirkungen oder Nebenwirkungen des interagierenden Arzneimittels empfohlen sowie je nach Bedarf eine Dosisreduktion. Gegebenenfalls sollten die Plasmakonzentrationen bestimmt werden.

Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol erhöht werden können, aufgelistet nach Arzneimittelklassen und Hinweisen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol:

Arzneimittelklasse	Kontraindiziert	Nicht empfohlen	Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten
Betarezeptorenblocker		Tamsulosin

Analgetika	Levacetylmethadol (Levomethadyl), Methadon	Fentanyl	Alfentanil, Buprenorphin, i.v. und sublingual, Oxycodon
Antiarrhythmika	Disopyramid, Dofetilid, Dronedaron, Chinidin		Digoxin
Antibiotika		Rifabutina
Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregati onshemmer		Rivaroxaban	Cumarine, Cilostazol, Dabigatran
Antikonvulsiva		Carbamazepin3
Antidiabetika			Repaglinid, Saxagliptin
Anthelminthika und Antiprotozoika	Halofantrin		Praziquantel
Antihistaminika	Astemizol, Mizolastin, Terfenadin		Ebastin
Arzneimittel gegen Migräne	Alkaloide vom Ergot-Typ wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin, Methylergometrin (Methylergonovin)		Eletriptan
Antineoplastika	Irinotecan	Dasatinib, Nilotinib, Trabectedin	Bortezomib, Busulfan, Docetaxel, Erlotinib, Ixabepilon, Lapatinib, Trimetrexat, Vinca-Alkaloide
Antipsychotika, Anxiolytika und Hypnotika	Lurasidon, orale Darreeichungsformen von Midazolam, Pimozid, Sertindol, Triazolam		Alprazolam, Aripiprazol, Brotizolam, Buspiron, Haloperidol Midazolam i.v. Perospiron, Quetiapin, Ramelteon, Risperidon
Antivirale Arzneimittel			Maraviroc, Indinavirb, Ritonavirb, Saquinavir
Betarezeptorenblocker			Nadolol
Kalziumkanalblocker	Bepridil, Felodipin, Lercanidipin, Nisoldipin		andere Dihydropyridine einschließlich Verapamil
Kardiovaskuläre	Ivabradin,	Aliskiren

Arzneimittel, verschiedene	Ranolazin
Diuretika	Eplerenon
Arzneimittel bei gastrointestinalen Erkrankungen	Cisaprid		Aprepitant, Domperidon
Immunsuppressiva		Everolimus	Budesonid, Ciclesonid, Ciclosporin, Dexamethason, Fluticason, Methylprednisolon, Rapamycin (auch als Sirolimus bekannt), Tacrolimus, Temsirolimus
Arzneimittel zur Fettstoffwechselregulier ung	Lovastatin, Simvastatin		Atorvastatin
Arzneimittel bei Erkrankungen des Respirationstrakts		Salmeterol
SSRI, trizyklische und verwandte Antidepressiva			Reboxetin
Urologika		Vardenafil	Fesoterodin, Imidafenacin, Sildenafil, Solifenacin, Tadalafil, Tolterodin
Andere	Colchicin, bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion	Colchicin	Alitretinoin (orale Darreichungsformen ), Cinacalcet, Mozavaptan, Tolvaptan
a Siehe auch unter „Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol verringern können“ b Siehe auch unter „Arzneimittel, die die Plasmakonzentrationen von Itraconazol erhöhen können“

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol verringert werden können

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit dem NSAR Meloxicam kann möglicherweise die die Plasmakonzentration von Meloxicam verringern. Es wird empfohlen, Meloxicam bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol mit Vorsicht anzuwenden und die Wirkungen und Nebenwirkungen zu überwachen. Es wird empfohlen, bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol die Dosis von Meloxicam wenn nötig anzupassen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Itraconazol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, bei denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko einer Schädigung des Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

In tierexperimentellen Studien zeigte Itraconazol eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Über die Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltraktes, des kardiovaskulären Systems und des Auges sowie chromosomale und multiple Missbildungen. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Itraconazol konnte nicht bestätigt werden.

Epidemiologische Daten hinsichtlich der Einnahme von Itraconazol während der ersten drei Schwangerschaftsmonate - meistens Patientinnen, die kurzzeitig wegen einer Vulvovaginalcandidose behandelt wurden - zeigten gegenüber einer Kontrollgruppe, die keine bekannten Teratogene erhielt, kein erhöhtes Risiko für Missbildungen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, sollte eine Schwangerschaft durch geeignete Verhütungsmaßnahmen bis zur nächsten Menstruation nach Behandlungsende ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Itraconazol wird nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Itraconazol gegen das potenzielle Risiko des Stillens sorgfältig abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Aus präklinischen Sicherheitsdaten ergaben sich keine Hinweise auf eine primäre Beeinflussung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder Maschinen sollte die Möglichkeit von Nebenwirkungen, wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die manchmal auftreten können, berücksichtigt werden.

4.8    Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei der Behandlung mit Itraconazol-Kapseln, die in klinischen Studien und/oder durch Spontanberichte nachgewiesen wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegensten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzinsuffizienz/dekompensierte Herzinsiffizienz/Lungenödem, Pankreatitis, schwerwiegende Lebertoxizität (einschließlich einiger Fälle von tödlichem akutem Leberversagen) und schwerwiegende Hautreaktionen. Häufigkeiten und weitere beobachtete Nebenwirkungen sind in der Nebenwirkungstabelle aufgelistet. Weitere Informationen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in der nachfolgenden Tabelle stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol-Kapseln, an denen 8.499 Patienten zur Behandlung von Dermatomykosen oder Onychomykosen teilnahmen, sowie aus Spontanberichten.

Die nachfolgende Tabelle listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen auf. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gemäß folgender Konvention dargestellt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklass e	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlich keitsreaktionen*	Serum-Krankheit, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Hypertriglyceridämie
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen		Hypästhesie, Parästhesie, Störung des Geschmacksempfindens
Augenerkrankung en			Sehstörungen (einschließlich Diplopie und verschwommenes Sehen)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*, Tinnitus
Herzerkrankunge n			dekompensierte Herzinsuffizienz*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Bauchchmerzen, Übelkeit	Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Dyspepsie,	Pankreatitis

		Blähungen
Leber- und Gallenerkrankung en		anormale Leberfunktion	schwerwiegende Lebertoxizität (einschließlich einiger Fälle von tödlichem akutem Leberversagen)*, Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Urtikaria, Hautausschlag Pruritus	toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-JohnsonSyndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklastische Vaskulitis, Alopezie, Photosensibilität
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Pollakisurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Menstruations störungen	erektile Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsor t			Ödeme
Untersuchungen			erhöhte Blutspiegel der Kreatinphosphokinase

* siehe Abschnitt 4.4.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen mit Itraconazol, die in klinischen Studien mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen und i.v. verabreichtem Itraconazol berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung der InjektionssteUe, die sich speziell auf die i.v. Darreichungsform bezieht.

Systemorganklasse
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Granulozytopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	anaphylaktiode Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie
Psychiatrische Erkrankungen	Konfusionszustand
Erkrankungen des Nervensystems	periphere Neuropathie*, Schwindel, Erschöpfung, Tremor

Herzerkrankungen	Herzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Hypertonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Lungenödem, Dysphonie, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	gastrointestinale Erkrankung
Leber- und Gallenerkrankungen	Leberversagen*, Hepatitis, Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	erythematöser Hautausschlag, Hyperhidrose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun-gen	Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Inkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost
Untersuchungen	Alaninaminotransferase erhöht, Aspartat-aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht, Blutharnstoff erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzymwerte erhöhte, anormale Urinwerte

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis Itraconazol Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0 %), Fieber (30,8 %), Diarrhö (28,4 %), Schleimhautentzündung (23,2 %), Hautausschlag (22,8 %), Bauchschmerzen (17,2 %), Übelkeit (15,6 %), Hypertonus (14,0 %) und Husten (11,2 %). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich, wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Im Allgemeinen stimmen die nach einer Überdosierung berichteten Nebenwirkungen mit den Nebenwirkungen aus der Anwendung von Itraconazol überein (siehe Abschnitt 4.8).

Therapie

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann Aktivkohle verabreicht werden.

Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate ATC-Code: J02A C02

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die 14-alpha-Demethylase der Pilze, wodurch es zu einer Abnahme von Ergosterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.

PK/PD-Beziehung

Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

•    Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Demethylase (das Zielenzym) kodiert

•    Punktmutationen in ERG11, die zu einer verminderten Affinität der 14-alpha-Demethylase zu Itraconazol führen

•    Arzneimittel-Transporter-Überexpression, die zu einem erhöhten Efflux von Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itraconazol von seinem Zielort)

•    Kreuzresistenzen. Innerhalb der Candida-Arten wurden zwischen verschiedenen Mitgliedern der Arzneimittelklasse der Azole Kreuzresistenzen beobachtet, wobei eine Resistenz gegen ein Mitglied der Klasse nicht unbedingt eine Resistenz gegen andere Azole nach sich zieht.

Grenzwerte (Breakpoints)

Mit der EUCAST-Methode wurden Breakpoints für Itraconazol bisher nur für AspergillusArten etabliert. Diese Breakpoints sind in der nachfolgenden Tabelle entsprechend EUCAST aufgelistet (Antifungal Clinical Breakpoint Table v. 4.1, valid from 2012-03-05).

Antimykoti	Speziesabhängige Breakpoints (S </R >) (mg/L)	Speziesunab
kum		hängige
		Breakpoints
		S </R >

A. = Aspergillus S = sensibel, R = resistent

1.    Die Überwachung von Itraconazol-Talspiegeln bei Patienten mit Mykosen wird empfohlen.

2.    Die ECOFFs für diese Spezies sind im Allgemeinen eine Stufe höher als für A. fumigatus.

3.    Die MIC-Werte für Isolate von A. niger und A. versicolor sind im Allgemeinen höher als die von A. fumigatus. Es ist nicht bekannt, ob sich dies in ein geringes klinisches Ansprechen überträgt.

IE = Es gibt nur unzureichende Evidenz (IE) für die Festlegung eines Breakpoints für die betreffenden Spezies.

Mit der Methode des CLSI wurden bisher nur für Candida-Arten aus oberflächlichen Pilzinfektionen Breakpoints für Itraconazol etabliert. Die CLSI-Breakpoints sind: für empfindlich < 0,125 mg/l und für resistent > 1 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die In-vitro-Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstemperatur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzentration von Itraconazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK₉₀ < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeit und klinischer Wirksamkeit.

¹    Diese Organismen können in Patienten, die von einer Reise außerhalb Europas zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.

²    Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus wurde berichtet.

³    Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

Kinder und Jugendliche

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit der Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht.

Die meisten Patienten (78%) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochenmark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und Bauchschmerzen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die Pharmakokinetik von Itraconazol nach ein- oder mehrmaliger Gabe wurde an gesunden Probanden, bestimmten Bevölkerungsgruppen und Patienten untersucht. Allgemein wird Itraconazol gut resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 2-5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Itraconazol durchläuft einen ausgedehnten Leberstoffwechsel, bei dem zahlreiche Metaboliten entstehen. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen Plasmakonzentrationen das Zweifache der des unveränderten Wirkstoffes erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol beträgt 17 Stunden nach einmaliger Gabe und erhöht sich auf 34-42 Stunden bei wiederholter Gabe. Die Pharmakokinetik von Itraconazol zeichnet sich durch Nichtlinearität aus, infolgedessen reichert sich der Wirkstoff im Plasma nach mehrmaliger Gabe an. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, wobei die C_max-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 Mikrogramm/ml, nach 200 mg 1x/Tag 1,1 Mikrogramm /ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 Mikrogramm/ml erreichen. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol innerhalb von 7 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab. Aufgrund eines Sättigungsmechanismus bei der Verstoffwechselung in der Leber sinkt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung. Itraconazol wird in Form von inaktiven Metaboliten im Urin (~ 35 %) und mit den Fäzes (~ 54 %) ausgeschieden.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Itraconazol rasch vom Organismus aufgenommen. Die maximalen Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden in einem Zeitraum von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol liegt bei 55 %. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itraconazol direkt nach einer Mahlzeit eingenommen wird.

Verteilung

Itraconazol wird zu 99,8 % an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Plasma-Albumin (99,6 % beim Hydroxy-Metaboliten). Itraconazol hat auch eine deutliche Affinität für Lipide. Nur 0,2 % des Wirkstoffs sind frei im Plasma vorhanden. Itraconazol hat im Körper ein scheinbares Verteilungsvolumen von > 700 l, was auf eine extensive Verteilung auf die Körpergewebe hinweist: die in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln festgestellten Konzentrationen waren 2- bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen. Der Hirn-Plasma-Quotient betrug ungefähr 1.

Die Itraconazolspiegel in der Haut sind bis zu 4-mal höher als im Plasma. Die Elimination aus der Haut ist abhängig von der epidermalen Regeneration.

Therapeutische Spiegel im vaginalen Gewebe verbleiben für weitere 3 Tage nach Beendigung einer 1-Tagestherapie mit 200 mg Itraconazol 2-mal täglich. Daher ist eine 1-Tagestherapie ausreichend.

Biotransformation

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, das in vitro eine mit Itraconazol vergleichbare antimykotische Aktivität besitzt. Die Plasmakonzentrationen des Hydroxy-Metaboliten betragen etwa das Zweifache der Itraconazol-Plasmakonzentrationen.

Wie sich in In-vitro-Untersuchungen gezeigt hat, ist CYP3A4 ein wichtiges, an der Verstoffwechselung von Itraconazol beteiligtes Enzym.

Elimination

Itraconazol wird in Form von inaktiven Metaboliten zu etwa 35 % innerhalb von einer Woche über den Urin ausgeschieden und zu etwa 54 % mit den Fäzes. Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz beläuft sich auf weniger als 0,03 % einer Dosis, während die Ausscheidung über die Fäzes zwischen 3 und 18 % einer Dosis schwankt.

Da die Menge von Itraconazol, die aus Keratingeweben in den Organismus übertritt, vernachlässigbar erscheint, kann davon ausgegangen werden, dass die Eliminierung von Itraconazol aus diesen Geweben über die Hauterneuerung erfolgt. Während nach Beendigung der Therapie Itraconazol innerhalb von 7 Tagen nicht mehr im Plasma nachgewiesen werden kann, bleiben therapeutische Spiegel in der Haut über 2-4 Wochen nach einer 4-wöchigen Behandlung erhalten. Im Nagel können Itraconazolspiegel bereits innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden; nach Beendigung einer 3-monatigen Therapie sind therapeutische Spiegel noch mindestens 6 Monate im Nagel nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Itraconazol wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt. Eine orale Einzelgabe (100 mg Hartkapsel) wurde 12 Patienten mit Leberzirrhose und 6 gesunden Personen, welche als Kontrolle dienten, verabreicht. Cmax, AUC und die terminale Halbwertszeit von Itraconazol wurden gemessen und zwischen den Gruppen verglichen. Die durchschnittliche Cmax von Itraconazol war bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47 %) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden im Vergleich zu 16 Stunden). Insgesamt war die Exposition gegenüber Itraconazol basierend auf der AUC zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Personen vergleichbar.

Es liegen keine Daten zu einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder und Jugendliche

An neutropenischen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren wurden zwei pharmakokinetische Studien, in denen die 5 mg/kg Itraconazol als Lösung zum Einnehmen einmal oder zweimal täglich verabreicht wurde, durchgeführt. Die Itraconazol-Exposition war bei älteren Kindern und Jugendlichen (6 bis 14 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Kindern etwas höher. Bei allen Kindern und Jugendlichen wurden effektive Itraconazol-Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn erreicht und während der Behandlung aufrechterhalten.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Nichtklinische Daten über Itraconazol deuten nicht auf Anzeichen von Gentoxizität, primäre Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit hin. In hohen Dosen wurden Auswirkungen auf die Nebennierenrinde, die Leber sowie das mononukleare PhagozytenSystem beobachtet, die jedoch wenig Relevanz für die beabsichtigte klinische Anwendung zu haben scheinen. Es wurde festgestellt, dass Itraconazol in hohen Dosierungen bei Ratten und Mäusen einen dosisbezogenen Anstieg der maternalen Toxizität, der Embrytoxizität sowie der Teratogenizität verursacht. Bei jungen Hunden wurde nach Langzeitverabreichung von Itraconazol eine globale Verringerung der Knochenmineraldichte beobachtet sowie bei Ratten eine herabgesetzte Knochenplattenaktivität, Verdünnung der Zona compacta bei großen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose Maisstärke Hypromellose Macrogol (20.000)

Kapsel

Gelatine

Titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.

Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Art und Inhalt des Behältnisses

Die Kapseln sind in PVC/Aluminiumblister oder PVC/PVDC-Aluminiumblister und diese in Faltschachteln verpackt.

Packungen mit 14, 15, 28 und 30 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

75158.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

13. Oktober 2009

10. STAND DER INFORMATION

November 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig