Zul.-Nr. 61516.00.00 DE/H/2274/001

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Itraconazol - 1 A Pharma 100 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Itraconazol.

1 Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.

Sonstiger Bestandteil: Sucrose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel,

Größe 0, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Pellets. Kapseloberteil: weiß, undurchsichtig; Kapselunterteil: weiß, undurchsichtig

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Oberflächliche Mykosen

Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg ist - wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam oder nicht angezeigt ist - zur Behandlung folgender Pilzinfektionen angezeigt:

- Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus)

- Pityriasis versicolor

Systemische Mykosen

Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg ist zur Behandlung von systemischen Mykosen angezeigt, wie Candidose, Aspergillose und Histoplasmose.

Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Kapseln sind unzerkaut direkt nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit einzunehmen, um eine maximale Resorption zu erreichen.

Itraconazol verbleibt wesentlich länger in der Haut als im Blut. Eine optimale Heilung wird daher bei Pilzerkrankungen der Haut 2−4 Wochen nach Absetzen von Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg erreicht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren)

Da zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Daten zur Sicherheit sind begrenzt und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).

Anwendung bei älteren Patienten

Die Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol erniedrigt sein. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion

Itraconazol wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit von Itraconazol etwas verlängert und die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol etwas vermindert. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Itraconazol oder einen der sonstigen Bestandteile darf Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg nicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit den folgenden Substanzen ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.5):

- über Cytochrom-P450-3A4 metabolisierte Substrate, die das QT-Intervall verlängern können, wie z. B. Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol, Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin. Die gleichzeitige Einnahme kann zu erhöhten Wirkstoffkonzentrationen dieser Substrate im Plasma führen, was wiederum die Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes zur Folge haben kann.

- über Cytochrom-P450-3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin

- Triazolam und orale Darreichungsformen von Midazolam

- Mutterkorn-Alkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin und Methylergometrin

- Eletriptan

- Nisoldipin

- Vardenafil bei Männern über 75 Jahren

Itraconazol darf während der Schwangerschaft (außer in lebensbedrohlichen Situationen) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Itraconazol darf bei Patienten mit Zeichen einer ventrikulären Dysfunktion wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder schwerer Infektionen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiale Wirkungen

Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion führte; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.

Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat und Berichte über dekompensierte Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol-Kapseln in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.

Itraconazol sollte bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt deutlich die Risiken. In die jeweilige Nutzen-/Risikobewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema (z. B. tägliche Gesamtdosis) und die individuellen Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie ischämische Herzerkrankung und Herzklappenerkrankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol abgebrochen werden.

Kalziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Kalziumkanalblockern hemmen. Deshalb sollte die gemeinsame Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalblockern vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkung auf die Leber

Nach Einnahme von Itraconazol sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Patienten wiesen keine eindeutigen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats beobachtet, einige davon innerhalb der ersten Woche der Behandlung. Bei Patienten, die Itraconazol erhalten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden.

Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte die Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. In diesen Fällen ist eine enge Überwachung der Leberenzyme notwendig.

Erniedrigte Azidität des Magens

Bei erniedrigter Azidität des Magens wird die Resorption von Itraconazol beeinträchtigt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit säureneutralisierenden Arzneimitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) sollten diese frühestens zwei Stunden nach der Einnahme von Itraconazol-Kapseln eingenommen werden. Patienten mit Achlorhydrie, wie bestimmte AIDS-Patienten und Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion (z. B. H₂-Antagonisten, Inhibitoren der Protonenpumpe) einnehmen, sollten Itraconazol-Kapseln mit einem Cola-Getränk einnehmen.

Anwendung bei Kindern

Zur Behandlung von Kindern mit Itraconazol-Kapseln liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Kinder sollten nur mit Itraconazol-Kapseln behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Anwendung bei älteren Patienten

Zur Behandlung von älteren Patienten mit Itraconazol liegen nur begrenzte klinische Daten vor. Ältere Patienten sollten nur mit Itraconazol behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol erniedrigt sein. Eine Dosisanpassung sollte erwogen werden.

Hörverlust

Bei Patienten, die eine Itraconazolbehandlung erhielten, wurde über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleittherapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten persistieren

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, soll eine Schwangerschaft durch geeignete Verhütungsmaßnahmen bis zur nächsten Menstruation nach Behandlungsende ausgeschlossen werden.

Immunsupprimierte Patienten

Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol-Kapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.

AIDS-Patienten

Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.

Kreuzallergie

Bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen keine Informationen vor. Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg sollte Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Neuropathie

Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Kreuzresistenz

Bei systemischen Candidosen, bei den vermutet wird, dass sie durch Fluconazol-resistente Candida-Spezies hervorgerufen sind, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese Itraconazol-empfindlich sind. Daher sollte die Empfindlichkeit vor dem Behandlungsbeginn mit Itraconazol getestet werden.

Wechselwirkungspotenzial

Bei Anwendung von Itraconazol besteht die Möglichkeit klinisch wichtiger Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5).

Itraconazol sollte innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von CYP3A4-induzierenden Substanzen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen Arzneimitteln kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itraconazol und somit zu Therapieversagen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg nicht einnehmen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

1) Arzneimittel, die die Resorption von Itraconazol beeinflussen

Arzneimittel zur Senkung des Magensäuregehaltes beeinträchtigen die Aufnahme von Itraconazol (siehe Abschnitt 4.4).

2) Arzneimittel, die den Metabolismus von Itraconazol beeinflussen

Itraconazol wird hauptsächlich über Cytochrom P450-3A4 metabolisiert.

Es wurden Interaktionsstudien mit den starken CYP3A4-Induktoren Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt. Da die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol in diesen Studien derart vermindert war, dass es zu einer deutlichen Beeintrachtigung der Wirksamkeit kommen kann, wird die Kombination von Itraconazol mit diesen potenten Enzyminduktoren nicht empfohlen. Für andere Enzyminduktoren, wie Carbamazepin, Hypericum perforatum (Johanniskraut), Phenobarbital und Isoniazid liegen keine Daten vor, es können aber ähnliche Wechselwirkungen angenommen werden.

Stark wirksame Inhibitoren dieser Enzyme, wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol steigern.

3) Wirkung von Itraconazol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

3.1) Itraconazol kann die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die über Enzyme der Cytochrom-3A-Familie abgebaut werden, hemmen. Daraus kann sich für diese Mittel eine stärkere und/oder verlängerte Wirkung, einschließlich der Nebenwirkungen, ergeben. Im Falle einer Begleitmedikation ist bezüglich der Verstoffwechselung dieses Arzneimittels die entsprechende Fachinformation heranzuziehen.

Abhängig von der Dosierung und Behandlungsdauer fallen nach Behandlungsende die Itraconazol-Plasmakonzentrationen allmählich ab (siehe Abschnitt 5.2). Dieses sollte in Bezug auf die inhibitorische Wirkung von Itraconazol auf Begleitmedikamente berücksichtigt werden.

Beispiele sind:

Folgende Arzneimittel sind kontraindiziert:

Astemizol, Bepredil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol, Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin, da die gleichzeitige Einnahme zu erhöhten Wirkstoffkonzentrationen dieser Substrate im Plasma führt, was wiederum die Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes zur Folge haben kann

über Cytochrom-P450-3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin

Triazolam und orale Darreichungsformen von Midazolam

Mutterkorn-Alkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin und Methylergometrin

Nisoldipin

Eletriptan

Vardenafil bei Männern über 75 Jahren

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalblockern ist wegen des erhöhten Risikos für dekompensierte Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen unter Beteiligung der Arzneimittel-metabolisierenden Enzyme CYP3A4 können Kalziumkanalblocker negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können.

Folgende Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet werden und deren Plasmakonzentrationen, Wirkungen oder Nebenwirkungen sollten überwacht werden. Gegebenenfalls sollte deren Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol reduziert werden.

orale Antikoagulanzien

HIV-Protease-Inhibitoren wie Indinavir, Ritonavir, Saquinavir

bestimmte antineoplastische Arzneimittel wie Busulfan, Docetaxel, Trimetrexat und Vinca-Alkaloide

über Cytochrom P450-3A4 metabolisierte Kalziumkanalblocker wie Dihydropyridine und Verapamil

bestimmte Immunsuppressiva: Ciclosporin, Rapamycin (auch als Sirolimus bekannt) und Tacrolimus

bestimmte Glucokortikoide wie Budesonid, Dexamethason, Fluticason und Methylprednisolon

Digoxin (über P-Glycoprotein-Hemmung)

Andere: Alfentanil, Alprazolam, Brotizolam, Buspiron, Carbamazepin, Cilostazol, Disopyramid, Ebastin, Fentanyl, Halofantrin, Midazolam i.v., Reboxetin, Repaglinid, Rifabutin

3.2) Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Itraconazol und Zidovudin (AZT) oder Fluvastatin beobachtet.

Es wurden keine enzyminduzierenden Effekte auf den Metabolismus von Ethinylestradiol und Norethisteron durch Itraconazol beobachtet.

4) Einfluss auf die Plasmaproteinbindung

In-vitro-Untersuchungen zeigten keine Wechselwirkungen bzgl. der Plasmaproteinbindung zwischen Itraconazol und Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid und Sulfamethazin.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft darf Itraconazol – 1 A Pharma 100 mg nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, bei denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko einer Schädigung des Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

In tierexperimentellen Studienzeigte Itraconazol eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Über die Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltraktes, des kardiovaskulären Systems und des Auges sowie chromosomale und multiple Missbildungen. Ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Itraconazol konnte nicht bestätigt werden.

Epidemiologische Daten hinsichtlich der Einnahme von Itraconazol während der ersten drei Schwangerschaftsmonate - meistens Patientinnen, die kurzzeitig wegen einer Vulvovaginalcandidose behandelt wurden - zeigten gegenüber einer Kontrollgruppe, die keine bekannten Teratogene erhielt, kein erhöhtes Risiko für Missbildungen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, sollte eine Schwangerschaft durch geeignete Verhütungsmaßnahmen bis zur nächsten Menstruation nach Behandlungsende ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Itraconazol wird nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Itraconazol gegen das potenzielle Risiko des Stillens sorgfältig abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Aus präklinischen Sicherheitsdaten ergaben sich keine Hinweise auf eine primäre Beeinflussung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder Maschinen sollte die Möglichkeit von Nebenwirkungen, wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die manchmal auftreten können, berücksichtigt werden.

4.8. Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Itraconazol Kapseln und/oder nach Markteinführung bei allen Darreichungsformen berichtet.

In klinischen Studien mit 2104 Patienten, die wegen Haut- oder Nagelmykosen mit Itraconazol behandelt wurden, betrafen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen den Magen-Darm-Trakt, die Haut und die Leber.

Die im Folgenden aufgeführte Tabelle listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen auf. Innerhalb der Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit sortiert, dabei werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis Itraconazol Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0 %), Fieber (30,8 %), Diarrhö (28,4 %), Schleimhautentzündung (23,2 %), Hautausschlag (22,8 %), Bauchschmerzen (17,2 %), Übelkeit (15,6 %), Hypertonus (14,0 %) und Husten (11,2 %). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

4.9. Überdosierung

Zur Überdosierung stehen bisher keine Daten zur Verfügung.

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme kann eine Magenspülung vorgenommen werden. Gegebenenfalls kann Aktivkohle verabreicht werden.

Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

Spezielle Gegenmaßnahmen sind nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazolderivate

ATC-Code: J02A C02

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die 14-alpha-Demethylase der Pilze, wodurch es zu einer Abnahme von Ergosterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.

PK/PD-Beziehung

Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Demethylase (das Zielenzym) kodiert

Punktmutationen in ERG11, die zu einer verminderten Affinität der 14-alpha-Demethylase zu Itraconazol führen

Arzneimittel-Transporter-Überexpression, die zu einem erhöhten Efflux von Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itraconazol von seinem Zielort)

Kreuzresistenzen. Innerhalb der Candida-Arten wurden zwischen verschiedenen Mitgliedern der Arzneimittelklasse der Azole Kreuzresistenzen beobachtet, wobei eine Resistenz gegen ein Mitglied der Klasse nicht unbedingt eine Resistenz gegen andere Azole nach sich zieht.

Breakpoints

Mit der EUCAST-Methode wurden zu Pilzen bisher keine Breakpoints für Itraconazol etabliert.

Mit der Methode des CLSI wurden bisher nur für Candida-Arten aus oberflächlichen Pilzinfektionen Breakpoints für Itraconazol etabliert. Die CLSI-Breakpoints sind: für empfindlich  0,125 mg/l und für resistent  1 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind − insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen − lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die In-vitro-Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstemperatur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzentration von Itraconazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK₉₀ < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeit und klinischer Wirksamkeit.

¹ Diese Organismen können in Patienten, die von einer Reise außerhalb Europas zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.

² Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus wurde berichtet.

³ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

Kinder und Jugendliche

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit der Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78 %) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochenmark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und Bauchschmerzen.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die Pharmakokinetik von Itraconazol nach ein- oder mehrmaliger Gabe wurde an gesunden Probanden, bestimmten Bevölkerungsgruppen und Patienten untersucht. Allgemein wird Itraconazol gut resorbiert. Die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 2−5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Itraconazol durchläuft einen ausgedehnten Leberstoffwechsel, bei dem zahlreiche Metaboliten entstehen. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen Plasmakonzentrationen das Zweifache der des unveränderten Wirkstoffes erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol beträgt 17 Stunden nach einmaliger Gabe und erhöht sich auf 34−42 Stunden bei wiederholter Gabe. Die Pharmakokinetik von Itraconazol zeichnet sich durch Nichtlinearität aus, infolgedessen reichert sich der Wirkstoff im Plasma nach mehrmaliger Gabe an. Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht, wobei die C_max-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 Mikrogramm /ml, nach 200 mg 1x/Tag
1,1 Mikrogramm /ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 Mikrogramm/ml erreichen. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol innerhalb von 7 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab. Aufgrund eines Sättigungsmechanismus bei der Verstoffwechselung in der Leber sinkt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung. Itraconazol wird in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ( 35 %) und mit den Fäzes
( 54 %) ausgeschieden.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Itraconazol rasch vom Organismus aufgenommen. Die maximalen Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden in einem Zeitraum von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol liegt bei 55 %. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itraconazol direkt nach einer Mahlzeit eingenommen wird.

Verteilung

Itraconazol wird zu 99,8 % an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Plasma-Albumin (99,6 % beim Hydroxy-Metaboliten). Itraconazol hat auch eine deutliche Affinität für Lipide. Nur 0,2 % des Wirkstoffs sind frei im Plasma vorhanden. Itraconazol hat im Körper ein scheinbares Verteilungsvolumen von > 700 l, was auf eine extensive Verteilung auf die Körpergewebe hinweist: die in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln festgestellten Konzentrationen waren 2- bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen. Der Hirn-Plasma-Quotient betrug ungefähr 1.

Die Itraconazolspiegel in der Haut sind bis zu 4-mal höher als im Plasma. Die Elimination aus der Haut ist abhängig von der epidermalen Regeneration.

Therapeutische Spiegel im vaginalen Gewebe verbleiben für weitere 3 Tage nach Beendigung einer 1-Tagestherapie mit 200 mg Itraconazol 2-mal täglich. Daher ist eine 1-Tagestherapie ausreichend.

Verstoffwechselung

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, das in vitro eine mit Itraconazol vergleichbare antimykotische Aktivität besitzt. Die Plasmakonzentrationen des Hydroxy-Metaboliten betragen etwa das Zweifache der Itraconazol-Plasmakonzentrationen.

Wie sich in In-vitro-Untersuchungen gezeigt hat, ist CYP3A4 ein wichtiges, an der Verstoffwechselung von Itraconazol beteiligtes Enzym.

Ausscheidung

Itraconazol wird in Form von inaktiven Metaboliten zu etwa 35 % innerhalb von einer Woche über den Urin ausgeschieden und zu etwa 54 % mit den Fäzes. Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz beläuft sich auf weniger als 0,03 % einer Dosis, während die Ausscheidung über die Fäzes zwischen 3 und 18 % einer Dosis schwankt.

Da die Menge von Itraconazol, die aus Keratingeweben in den Organismus übertritt, vernachlässigbar erscheint, kann davon ausgegangen werden, dass die Eliminierung von Itraconazol aus diesen Geweben über die Hauterneuerung erfolgt. Während nach Beendigung der Therapie Itraconazol innerhalb von 7 Tagen nicht mehr im Plasma nachgewiesen werden kann, bleiben therapeutische Spiegel in der Haut über 2−4 Wochen nach einer 4-wöchigen Behandlung erhalten. Im Nagel können Itraconazolspiegel bereits innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden; nach Beendigung einer 3-monatigen Therapie sind therapeutische Spiegel noch mindestens 6 Monate im Nagel nachweisbar.

Spezielle Patientengruppen

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einer Einzeldosis von 100 mg Itraconazol (eine 100-mg-Kapsel) an 6 gesunden und 12 Probanden mit Leberzirrhose durchgeführt. Zwischen diesen beiden Gruppen konnten keine statistisch relevanten Unterschiede bezüglich AUC_∞ beobachtet werden. Es wurde eine statistisch relevante Reduktion des durchschnittlichen C_max-Werts (47 %) sowie eine Verdoppelung des Eliminationshalbwertszeit (37 17 versus
16 5 Stunden) von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Probanden festgestellt.

Es liegen keine Daten zu einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.

Kinder und Jugendliche

An neutropenischen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren wurden zwei pharmakokinetische Studien, in denen die 5 mg/kg Itraconazol als Lösung zum Einnehmen einmal oder zweimal täglich verabreicht wurde, durchgeführt. Die Itraconazol-Exposition war bei älteren Kindern und Jugendlichen (6 bis 14 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Kindern etwas höher. Bei allen Kindern und Jugendlichen wurden effektive Itraconazol-Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn erreicht und während der Behandlung aufrechterhalten.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Nichtklinische Daten über Itraconazol deuten nicht auf Anzeichen von Gentoxizität, primäre Karzinogenität oder Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit hin. In hohen Dosen wurden Auswirkungen auf die Nebennierenrinde, die Leber sowie das mononukleare Phagozyten-System beobachtet, die jedoch wenig Relevanz für die beabsichtigte klinische Anwendung zu haben scheinen. Es wurde festgestellt, dass Itraconazol in hohen Dosierungen bei Ratten und Mäusen einen dosisbezogenen Anstieg der maternalen Toxizität, der Embrytoxizität sowie der Teratogenizität verursacht. Bei jungen Hunden wurde nach Langzeitverabreichung von Itraconazol eine globale Verringerung der Knochenmineraldichte beobachtet sowie bei Ratten eine herabgesetzte Knochenplattenaktivität, Verdünnung der Zona compacta bei großen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose

Maisstärke

Hypromellose

Macrogol (20.000)

Kapselunterteil

Titandioxid (E 171)Gelatine

Kapseloberteil

Titandioxid (E 171)

Gelatine

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Den Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

IB/003 Seite 20 von 23 2011-12-07