Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Itraconazol dura 100 mg Hartkapseln

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.

Sonstiger Bestandteil: 195 mg Sucrose/Kapsel.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel

Längliche, rote, undurchsichtige Hartgelatinekapseln (Größe 0).

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Vulvovaginale Candidose, orale Candidose, Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus) und Onychomykosen (durch Dermatophyten und Hefen verursacht), Pityriasis versicolor.

- Lymphokutane Sporotrichose, Parakokzidioidomykose, Blastomykose (bei immunkompetenten Patienten) und Histoplasmose.

­ Itraconazol kann zur Behandlung von Patienten angewendet werden, die an invasiver Aspergilloseleidenund nicht auf Amphotericin B ansprachen oder dieses nicht tolerierten.

Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierungsempfehlungen für Erwachsene und Jugendliche:

Vulvovaginale Candidose:

200 mg morgens und 200 mg abends für einen Tag.

Orale Candidose:

100 mg einmal täglich über 2 Wochen.

Tinea corporis/Tinea cruris:

100 mg einmal täglich über 2 Wochen.

Tinea pedis/Tinea manus:

100 mg einmal täglich über 4 Wochen.

Pityriasis versicolor:

200 mg einmal täglich über 1 Woche.

Onychomykosen:

(Intervalltherapie):

Ein Behandlungszyklus besteht aus 2 Kapseln zweimal täglich (400 mg/Tag)über 1 Woche,gefolgt von einer Einnahmepause von 3 Wochen.

Bei Infektionen der Fußnägel werden insgesamt 3 Behandlungszyklen angewendet, bei Infektionen der Fingernägel werden 2 Behandlungszyklen empfohlen.

Onychomyk. (kontinuierl. Behandlung):

2 Kapseln (200 mg/Tag) einmal täglich über 3 Monate.

Das Behandlungsergebnis wird sich auch nach Beendigung der Behandlung fortsetzen, wenn der Nagel nachwächst.

Lymphokutane Sporotrichose*:

100 mg einmal täglich über 3 Monate.

Parakokzidioidomykose*:

100 mg einmal täglich über 6 Monate.

Blastomykose*:

100 mg einmal täglich über 6 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.

Histoplasmose*:

200 mg einmal täglich über 8 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.

Invasive Aspergillose:

Die Behandlung beginnt mit einer Dosierung von 200 mg dreimal täglich über 4 Tage und wird mit einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich so lange fortgesetzt, bis die Kulturen negativ oder die Läsionen abgeheilt sind (nach 2-5 Monaten) oder sich zumindest die Neutropenie normalisiert hat.

*) Die angegebenen Behandlungszeiten sind Durchschnittswerte, die abhängig von der Schwere der Beschwerde oder der klinischen und mykologischen Heilung variieren können.

Eine optimale klinische Wirkung wird bei Hautinfektionen 1-4 Wochen und bei Nagelinfektionen 6-9 Monate nach Abschluss der Behandlung erzielt. Der Grund hierfür ist, dass Itraconazol langsamer aus der Haut und aus den Nägeln als aus dem Plasma eliminiert wird.

Kinder (unter 12 Jahren):

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Verwendung von Itraconazol bei Kindern zu empfehlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten:

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Verwendung von Itraconazol bei älteren Patienten zu empfehlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken.

Leberfunktionsstörungen:

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde ein leichter, statistisch nicht signifikanter Rückgang der oralen Bioverfügbarkeit beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war nur geringfügig, aber statistisch signifikant verlängert. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol verringert sein. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein. Itraconazol kann nicht durch Dialyse eliminiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verringerte Magenazidität:

Die Resorption von Itraconazol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Für Informationen zu Patienten mit Achlorhydrie und Patienten, die mit Protonenpumpeninhibitoren oder mit Antazida behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die eingeschränkte Resorption von Itraconazol bei AIDS-Patienten und bei neutropenischen Patienten kann zu erniedrigten Blutspiegeln von Itraconazol und fehlender Wirksamkeit führen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Blutspiegel und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung angezeigt.

Art und Dauer der Anwendung:

Die Itraconazol Hartkapseln sind zum Einnehmen.

Die Hartkapseln sind direkt nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Die Hartkapseln sind unzerkaut einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Itraconazol ist kontraindiziert bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder verwandte Azol-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

- gleichzeitiger Behandlung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Pimozid, Mizolastin, Dofetilid, über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, oralen Darreichungsformen von Midazolam und Triazolam.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unter Behandlung mit Itraconazol besteht die Möglichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).

- Die Resorption von Itraconazol aus den 100 mg-Kapseln wird durch ein Absinken des pH-Wertes im Magen beeinflusst.Bei Patienten, die gleichzeitig mit säureneutralisierenden Mitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) behandelt werden, sind diese Mittel frühestens 2 Stunden nach Einnahme von Itraconazol anzuwenden. Patienten mit Achlorhydrie wie manche AIDS-Patienten und Patienten, die mit Arzneimitteln zur Hemmung der Magensäuresekretion (z. B. H₂-Antagonisten, Protonenpumpen­inhibitoren) behandelt werden, wird geraten, die Itraconazol-Kapseln mit einem kohlensäurehaltigen Getränk mit niedrigem pH-Wert einzunehmen.

- Bei Patienten, die über mehr als 1 Monat kontinuierlich behandelt werden, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen. In sehr seltenen Fällen kam es unter Behandlung mit Itraconazol zu schweren hepatotoxischen Reaktionen, darunter einige Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem Verlauf. In den meisten Fällen betraf dies Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, Patienten, die wegen systemischer Indikationen behandelt wurden, andere schwer wiegende Erkrankungen hatten und/oder andere hepatotoxische Substanzen einnahmen. Bei einigen Patienten gab es keine bedeutenden Risikofaktoren für eine Lebererkrankung. Einige der Fälle wurden während des ersten Behandlungsmonats beobachtet, manche davon bereits in der ersten Woche. Bei Patienten, die häufig mit Itraconazol behandelt wurden, ist eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind auch anzuweisen, ihren Arzt umgehend über Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und dunkel gefärbter Urin zu informieren. Bei diesen Patienten ist die Behandlung umgehend abzusetzen und eine Leberfunktionsprüfung durchzuführen.

Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, erhöhten Leberenzymen oder Patienten, bei denen schon früher eine Lebertoxizität nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte Itraconazol nicht verschrieben werden. Wenn eine Langzeitbehandlung beschlossen wurde, ist eine Überwachung der Leberenzyme während der Behandlung notwendig.

- Die Langzeitanwendung (kontinuierlich über mehr als 6 Monate oder über insgesamt mehr als 6 Monate) wird nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.

- Die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol ist bei manchen niereninsuffizienten Patienten niedriger. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden.

- Eingeschränkte Leberfunktion: Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit länger und die orale Bioverfügbarkeit niedriger. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden.

- Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol kann bei immungeschwächten Patienten, die eine aggressive Chemo- oder Antibiotikatherapie erhalten, verringert sein. Bei diesen Patienten wird deshalb eine Überwachung der Itraconazol-Konzentration im Plasma und bei Bedarf eine Erhöhung der Dosis empfohlen.

- In einer Studie mit gesunden Probanden führte die intravenöse Anwendung von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Einschränkung der linksventrikulären Auswurfleistung, die bis zur Anwendung der nächsten Infusion verschwand. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung für die Anwendung oraler Darreichungsformen ist nicht bekannt.

- Itraconazol scheint einen negativ inotropen Effekt zu haben. Die Anwendung von Itraconazol ist mit Berichten über dekompensierte Herzinsuffizienz verbunden. Itraconazol darf bei Patienten mit bestehender dekompensierter Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Krankengeschichte nicht angewendet werden, außer wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken deutlich überwiegt. Bei der Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung für den einzelnen Patienten sind Faktoren wie die Schwere der Indikation, Dosierung und individuelle Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren zählen ischämische Herzerkrankungen und Herzklappenerkrankungen, bedeutende Lungenerkrankungen wie chronisch obstruktive Lungenerkrankungen sowie Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Betroffene Patienten sollten über die Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz informiert werden, mit besonderer Vorsicht behandelt und während der Behandlung auf Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Treten während der Behandlung derartige Symptome auf, ist Itraconazol abzusetzen.

- Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol und Calciumkanalblockern (siehe Abschnitt 4.5).

- Itraconazol ist ein wirksamer CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol und Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu klinisch relevanten Wechselwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol und Ergotalkaloiden wie Ergotamin kann aufgrund der CYP3A4-Hemmung durch Itraconazol zu höheren Blutspiegeln der Ergotalkaloide und so zu Symptomen eines Ergotismus führen.

- Es liegen keine Informationen bezüglich Kreuzallergien zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika vor. Bei der Verordnung von Itraconazol an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azolen ist deshalb Vorsicht geboten.

- Es liegen nur geringe klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Itraconazol bei Kindern vor. Itraconazol 100 mg Kapseln sollten deshalb bei Kindern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

- Aufgrund des Risikos von Schädigungen des Feten müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Itraconazol und bis zum Einsetzen der ersten Menstruation nach Abschluss der Behandlung geeignete Verhütungsmethoden anwenden.

- Bei Auftreten einer Neuropathie, die möglicherweise auf Itraconazol zurückzuführen ist, ist die Behandlung abzusetzen.

- Itraconazol sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit CYP3A4-induzierenden Substanzen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen Substanzen kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itraconazol und somit zu Behandlungsversagen führen.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss anderer Arzneimittel auf Itraconazol:

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Induktoren:

Es wurden Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt, die wirksame CYP3A4-Induktoren sind. Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol war in diesen Studien so stark verringert, dass die Wirksamkeit deutlich herabgesetzt sein könnte. Eine Kombination von Itraconazol mit wirksamen Enzyminduktoren wird nicht empfohlen. Ähnliche Wirkungen sind auch für andere Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital und Isoniazid zu erwarten. Itraconazol sollte auch nicht innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Arzneimitteln gegeben werden, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren.

CYP3A4-Inhibitoren:

Da Itraconazol hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert wird, können wirksame Inhibitoren dieses Enzyms die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen. Beispiele sind: Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Sildenafil, Tadalafil, bestimmte Antineoplastika, Sirolimus, Clarithromycin und Erythromycin. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Sildenafil wird eine Senkung der Dosis auf 25 mg empfohlen.

Omeprazol:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Omeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) war die Aufnahme von Itraconazol um 65 % verringert. Diese Wechselwirkung ist vermutlich auf eine verminderte Resorption zurückzuführen, die pH-abhängig ist. Bei der Anwendung anderer Protonenpumpeninhibitoren ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Einfluss von Itraconazol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel:

Itraconazol ist ein wirksamer CYP3A4-Inhibitor und hemmt den Metabolismus von Substanzen, die Substrate dieses Enzyms sind. Itraconazol ist auch ein wirksamer P-Glykoprotein-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol und CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein-Substraten kann es zu einer Verstärkung und/oder Verlängerung ihrer Wirkung sowie zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen kommen.

Kontraindizierte Kombinationen sind:

Terfenadin, Astemizol, Pimozid, Cisaprid, Triazolam, oral angewendetes Midazolam, Dofetilid, Mizolastin und Chinidin, da die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Substrate und somit zu Verlängerungen des QTc-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen kann. Zu über CYP3A4 metabolisierten HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin siehe Abschnitt 4.3. Zu Wechselwirkungen mit Ergotalkaloiden siehe Abschnitt 4.4.

Bei der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Arzneimittel kann eine Dosisanpassung erforderlich sein:

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol mit anderen CYP3A4-Substraten ist Vorsicht geboten. Die Plasmaspiegel sowie die Wirkung und die Nebenwirkungen der Begleitmedikationen sollten überwacht werden und eine Dosisanpassung kann notwendig sein. Es sollte beachtet werden, dass die folgende Liste nicht vollständig ist und dass es auch mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen mit Itraconazol kommen kann.

Calciumkanalblocker, die über CYP3A4 metabolisiert werden (Dihydropyridine, Verapamil).

Orale Antikoagulanzien:

Itraconazol kann die Wirkung von Warfarin verstärken. Bei Anwendung dieser Kombination wird eine Überwachung der Prothrombinzeit empfohlen.

HIV-Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Saquinavir:

Da HIV-Proteaseinhibitoren hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol erhöhte Plasmaspiegel zu erwarten.

Substanzen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil und Tadalafil:

Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen steigern und in der Folge zu Nebenwirkungen führen.

BestimmteAntineoplastika wie Vinca-Alkaloide, Busulphan, Docetaxel und Trimetrexat:

Itraconazol kann den Metabolismus dieser Substanzen hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung war die Busulphan-Clearance um 20 % gesenkt.

Bestimmte Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus:

Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen erhöhen und in der Folge zu Nebenwirkungen führen. Die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus müssen bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol überwacht werden.

Digoxin:

Itraconazol hemmt das P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin und Itraconazol führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Digoxin und Symptomen einer Digoxintoxizität. Als Ursache vermutet man eine verminderte renale Clearance von Digoxin, da Itraconazol möglicherweise die Wirkung des P-Glykoproteins hemmt, das Digoxin aus den Nierentubuli in den Urin transportiert. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol müssen die Plasmaspiegel von Digoxin engmaschig überwacht werden.

Dexamethason:

Itraconazol vermindert die Clearance von intravenös angewendetem Dexamethason um 68 %.

Methylprednisolon:

Itraconazol hemmt den Metabolismus von Methylprednisolon. Eine 4-fach erhöhte Exposition und eine 2-fach verlängerte Halbwertszeit wurden beobachtet. Wenn die Dosis, vor allem während einer Langzeitbehandlung, nicht angepasst wird, können Steroid-Nebenwirkungen auftreten.

Alprazolam:

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Alprazolam führte zu einer Hemmung der Alprazolam-Clearance um 60 %. Erhöhte Plasmakonzentrationen könnten die hypnotische und sedierende Wirkung verstärken und verlängern.

Buspiron:

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Buspiron (orale Einmaldosis) führte zu einem signifikanten (19-fachen) Anstieg der Bioverfügbarkeit. Eine Dosisanpassung ist notwendig, wenn Itraconazol und Buspiron gleichzeitig angewendet werden müssen.

Andere: Alfentanil, Brotizolam, Carbamazepin, Cilostazol, Disopyramid, Ebastin, Eletriptan, Halofantrin, intravenös angewendetes Midazolam, Reboxetin, Repaglinid, Rifabutin:

Die Bedeutung der Konzentrationsanstiege und die klinische Relevanz dieser Veränderungen während einer gleichzeitigen Behandlung mit Itraconazol müssen noch geklärt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren unter Kurzzeitbehandlung mit Itraconazol lassen bisher nicht auf schädliche Auswirkungen schließen. Es gibt keine dokumentierten Daten zur Langzeitbehandlung mit Itraconazol von Schwangeren. In tierexperimentellen Studien hatte Itraconazol schädliche Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Itraconazol sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Itraconazol wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Es wird nicht empfohlen, während der Behandlung mit Itraconazol zu stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass unter bestimmten Umständen Schwindel auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei ca. 9 % der Patienten ist während der Behandlung mit Itraconazol mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen. Insbesondere unter Langzeitbehandlung (etwa 1 Monat) war die Häufigkeit von Nebenwirkungen größer (etwa 15 %). Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen betrafen den Magen-Darm-Trakt, die Leber und die Haut. Innerhalb der Organsystemklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeiten geordnet aufgeführt, die wie folgt definiert sind: Selten (≥0,01 % und <0,1 %); sehr selten (<0,01 %, einschließlich Einzelfälle). Auf der Grundlage der Erfahrungen seit der Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaktische, anaphylaktoide und allergische Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernähungsstörungen

Sehr selten: Hypokaliämie, Hypertriglyzeridämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen und Schwindel.

Herzerkrankungen

Sehr selten: Dekompensierte Herzinsuffizienz.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe und Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Akutes, letales Leberversagen, schwere Hepatotoxizität, Hepatitis, cholestatischer Ikterus und reversible Anstiege der Leberenzyme.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Nesselsucht, Haarausfall, Hautausschlag und Juckreiz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Menstruationsstörungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Ödeme.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollte dem Patienten etwas zu trinken gegeben werden und Erbrechen induziert oder eine Magenspülung durchgeführt werden. Im Anschluss daran sollte Aktivkohle oder ein Laxans gegeben werden. Ein Antidot ist nicht bekannt.

Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate.

ATC-Code: J02A C02

Allgemeine Eigenschaften

Itraconazol ist eine synthetisch hergestellte Triazolverbindung mit fungizider Wirkung gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillus spp. und andere pathogene Pilze.

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die Biosynthese von Ergosterol, das wichtigste Sterol in der Zellmembran von Hefen und Pilzen, in Konzentrationen von gewöhnlich ≤ 0,025 bis 0,8 µg/ml.Dies resultiert in Änderungen der Permeabilität und Lipidzusammensetzung der Zellmembran.

Mikrobiologie

Die folgenden Erreger gelten als empfindlich gegenüber Itraconazol:

- Hefepilze (Candida albicansund andere Candidaspp., Pityrosporum ovale, Cryptococcus neoformans, Candida glabrata)

- Aspergillus fumigatusund andere Aspergillusspp.

- dimorphePilze: Sporothrix schenckii, Histoplasmaspp., Paracoccidioides brasiliensis, Fonsecaeaspp., Cladosporiumspp., Blastomyces dermatitidis.

Candida glabrataund Candida tropicalisweisen innerhalb der Candida-Spezies im Allgemeinen die geringste Empfindlichkeit gegenüber Itraconazol auf. Einige Isolate zeigen in vitrosogar eine Resistenz gegen Itraconazol.

Die wichtigsten Pilze, die nicht durch Itraconazol gehemmt werden, sind Zygomyzeten (z. B. Rhizopusspp., Rhizomucorspp., Mucorspp. und Absidiaspp.), Fusariumspp., Scedosporiumspp. und Scopulariopsisspp.

Die In vitro-Empfindlichkeit wird beeinflusst durch die Größe des Inokulums, die Inkubationstemperatur, die Wachstumsphase des Pilzes und insbesondere durch das verwendete Medium. Die MHK-Werte können sich deshalb stark unterscheiden.

Weitere Informationen

Eine Azolresistenzscheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig auf mehrere genetische Mutationen zurückzuführen. Es wurden verschiedene Resistenzmechanismen beschrieben, darunter eine verminderte Affinität der 14α- Demethylasezur Azolgruppe. Ursache dieser verminderten Affinität kann eine Überexpression oder eine Punktmutation in ERG11 sein, dem Gen, das die 14α-Demethylase codiert. In den meisten Fällen ist die Azolresistenz auf die Expression eines Effluxpumpensystems in den Pilzen zurückzuführen. Bei Pilzen scheint es nicht zu einer Übertragung der Resistenzgene zwischen nichtverwandten Organismen zu kommen, und klinische Isolate sind häufig nicht miteinander verwandt. Die Wahrscheinlichkeit, dass Pilzresistenzen in großem Maßstab zu einer Abnahme der Empfindlichkeit führen, wie man dies von Bakterien kennt, ist gering. Eine Kreuzresistenz zwischen Azol-Antimykotika ist für Patienten beschrieben, die klinisch resistent gegen Clotrimazol waren. Mehrfach erhöhte MHK-Werte gegenüber Itraconazol wurden bisher nur bei im Labor selektierten Mutanten von Aspergillus fumigatusbeobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasmaspiegel zeigen sowohl bei Einmal- als auch Mehrfachgabe große interindividuelle Unterschiede.

Resorption:

Maximale Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden innerhalb von

2-5 Stunden nach Einnahme erzielt. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt 55 %. Die maximale orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol wird erzielt, wenn die Kapseln direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung:

Itraconazol bindet zu 99,8 % an Plasmaproteine. Im Blut liegt Itraconazol zu 5 % zellgebunden vor, zu 95 % plasmaproteingebunden und nur zu 0,2 % in gelöster Form. Die Konzentration von Itraconazol im Vollblut beträgt 60 % der Konzentration im Plasma.

Es liegen keine Daten zum Übergang von Itraconazol in die Muttermilch vor.

In keratinhaltigen Geweben, insbesondere in Haut und Nägeln, sind die Itraconazol- Konzentrationen bis zu 4-mal höher als die Plasmakonzentrationen. Die Elimination von Itraconazol aus der Haut und aus den Nägeln hängt von der Regeneration der Epidermis bzw. dem Wachstum der Nägel ab. Deshalb bleiben therapeutische Spiegel nach Absetzen einer mehrwöchigen Behandlung in der Haut über 2-4 Wochen und in den Nägeln über 6-9 Monate erhalten.

Itraconazol wird über Talgdrüsen und in einem geringen Ausmaß über Schweißdrüsen auf die Haut ausgeschieden. Es erreicht die Epidermis auch über die Keratinozyten des Stratum basale. Itraconazol dringt auch gut in andere Gewebe ein, die von Pilzinfektionen betroffen sein können. Die in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln gemessenen Konzentrationen waren 2- bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen.

Im Vaginalgewebe bleiben nach zweimaliger Gabe von 2 Kapseln an einem Tag therapeutische Spiegel über 2-3 Tage erhalten.

Nach einer 3-tägigen Therapie mit einmal täglich 2 Kapseln bleiben therapeutische Spiegel im Vaginalgewebe über 2 Tage erhalten.

Biotransformation:

Itraconazol wird in der Leber, vor allem über das CYP3A4 Isoenzym metabolisiert. Einer der Metaboliten ist Hydroxy-Itraconazol, das in vitroeine vergleichbare antimykotische Aktivität aufweist wie Itraconazol. Die mittels Bioassay bestimmten Spiegel liegen daher etwa 3-fach höher als der mittels HPLC bestimmte Itraconazol-Spiegel.

Elimination:

Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol beträgt 17 Stunden nach Einmalgabe und steigt bei Mehrfachgabe auf 34-42 Stunden. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear; der Wirkstoff reichert sich dementsprechend nach Mehrfachgabe im Plasma an. Steady state-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht; die C_maxbeträgt 0,5 µg/ml nach Anwendung von 100 mg Itraconazol einmal täglich, 1,1 µg/ml nach Anwendung von 200 mg Itraconazol einmal täglich und 2,0 µg/ml nach Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich. Die Plasmakonzentrationen von Itraconazol fallen nach Absetzen der Behandlung innerhalb von 7 Tagen auf Werte beinahe unterhalb der Nachweisgrenze. Aufgrund eines Sättigungsmechanismus während der Metabolisierung in der Leber nimmt die Itraconazol-Clearance bei höheren Dosierungen ab.

3-18 % der eingenommenen Dosis werden unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin liegen 0,03 % der eingenommenen Dosis unverändert vor.

In der Leber wird Itraconazol zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die mit dem Stuhl und dem Urin (etwa 40 %) ausgeschieden werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur subakuten und chronischen Toxizität wurden Nebenwirkungen in Nebennieren, Leber und Ovarien weiblicher Ratten beobachtet. Bei Ratten kam es zu Fettstoffwechselstörungen. Nicht klinische Studien ergaben keinen Hinweis auf die Entwicklung genetischer Mutationen. Die toxischen Effekte traten unter klinisch relevanten Plasmaspiegeln auf. Die klinische Bedeutung dieser in Tierstudien beobachteten Wirkungen ist nicht bekannt.

In präklinischen Studien zeigte sich bei männlichen Ratten nach einer 2-jährigen Behandlung eine höhere Inzidenz von Weichteilsarkomen. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Es gibt keinen Hinweis auf einen primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität. In hohen Dosen führte Itraconazol bei Ratten und Mäusen zu einer erhöhten, dosisabhängigen maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form schwerer Skelettanomalien; bei Mäusen in Form von Enzephalozelen und Makroglossie.

6 Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke)

Hypromellose

Sorbitanstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapsel (Ober-/Unterteil):

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

Blisterpackungen mit 4, 7, 14, 15, 28, 30 Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Merck dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

Telefon: 06151-723400

Telefax: 06151-723409

Email: merck-dura@merck.de

www.merck-dura.de

24-Std.-Telefondienst für Notfälle:

Tel. 06151-720

8. Zulassungsnummer

63158.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

14.02.2006

10. Stand der Information

Oktober 2007

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig