Itraconbeta 100 Mg Hartkapseln
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Itraconazol Heumann 100 mg Hartkapseln
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Kapsel enthält 100 mg Itraconazol.
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Hartkapseln
Längliche, rote, blickdichte Hartgelatinekapseln (Größe 0).
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Itraconazol ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Pilzinfektionen, wenn man davon ausgeht, dass der Pilz empfindlich gegenüber Itraconazol ist:
Vulvovaginale Candidose, orale Candidose, Pityriasis versicolor, Dermatomykosen, Onychomykosen (durch Dermatophyten und Hefen verursachte).
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Itraconazol Kapseln sind zum Einnehmen.
Die Kapseln sind direkt nach einer Mahlzeit einzunehmen.
Die Kapseln sind unzerkaut einzunehmen.
Erwachsene:
Vulvovaginale Candidose
200 mg morgens und 200 mg abends für einen Tag.
Orale Candidose
100 mg einmal täglich über 2 Wochen.
Pityriasis versicolor
200 mg einmal täglich über 1 Woche.
Tinea corporis/cruris
100 mg einmal täglich über 2 Wochen.
Tinea pedis/manus:
100 mg zweimal täglich über 4 Wochen.
Onychomykosen
Intervalltherapie:
Fußnäqel mit oder ohne Infektion der Fingernäqel:
200 mg zweimal täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Einnahmepause von 3 Wochen, insgesamt 3 Behandlungszyklen.
Fingernäqel:
200 mg zweimal täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Einnahmepause von 3 Wochen, insgesamt 2 Behandlungszyklen.
oder:
200 mg einmal täglich über 3 Monate.
Eine optimale klinische Wirkung wird bei Hautinfektionen 1-4 Wochen und bei Nagelinfektionen 6-9 Monate nach Abschluss der Behandlung erzielt. Der Grund hierfür ist, dass Itraconazol langsamer aus der Haut und aus den Nägeln als aus dem Blut eliminiert wird.
Kinder:
Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Verwendung von Itraconazol bei Kindern zu empfehlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten:
Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um die Verwendung von Itraconazol bei älteren Patienten zu empfehlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken.
Leberfunktionsstörungen:
Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde ein leichter, statistisch nicht signifikanter Rückgang der oralen Bioverfügbarkeit beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war signifikant verlängert. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).
Nierenfunktionsstörungen:
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol verringert sein. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein. Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Verringerte Magenazidität:
Die Resorption von Itraconazol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Für Informationen zu Patienten mit Achlorhydrie und Patienten,die mit Medikamenten zur Hemmung der Magensäuresekretion oder mit säureneutralisierenden Mitteln behandelt werden, siehe Abschnitt 4.4.
Die eingeschränkte Resorption von Itraconazol bei AIDS-Patienten und neutropenischen Patienten kann zu erniedrigten Blutspiegeln von Itraconazolund fehlender Wirksamkeit führen. In diesen Fällen ist eine Überwachung derBlutspiegel und, falls erforderlich, eine Erhöhung der Itraconazol Dosis auf zweimal täglich 200 mg angezeigt.
4.3 Gegenanzeigen
Itraconazol ist kontraindiziert bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
Patienten, die mit Terfenadin, Astemizol, Mizolastin, Cisaprid, Dofetilid, Chinidin, Pimozid, über CYP 3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, Triazolam,oralen Darreichungsformen von Midazolam sowie Ergotalkaloiden behandelt werden, dürfen nicht mit Itraconazol behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es liegen keine Informationen bezüglich Kreuzallergien zwischen Itraconazolund anderen Azol-Antimykotika vor. Bei der Verordnung von Itraconazol an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azolen ist Vorsicht geboten.
Es liegen nur geringe klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Itraconazolbei Kindern vor. Itraconazol Heumann 100 mg Kapseln sollten deshalb bei Kindern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit länger und die Bioverfügbarkeitniedriger. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol ist bei manchen niereninsuffizienten Patienten niedriger. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden.
In einer Studie mit gesunden Probanden führte die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Einschränkung der linksventrikulären Auswurfleistung.
Itraconazol wirkt nachweislich negativ inotrop. Die Anwendung von Itraconazol ist mit Berichten über dekompensierte Herzinsuffizienz verbunden. Itraconazol sollte bei Patienten mit bestehender dekompensierter Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Krankengeschichte nur angewendet werden, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken deutlich überwiegt. Bei der Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung für den einzelnen Patienten sind Faktoren wie die Schwere der Indikation, Dosierung und Dauer der Behandlung sowie individuelle Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu berücksichtigen. Betroffene Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz informiert, mit besonderer Vorsicht behandelt und während der Behandlung auf Anzeichenund Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Treten während der Behandlung derartige Anzeichen und Symptome auf, ist Itraconazol abzusetzen.
Verringerte Magenazidität:
Die Resorption von Itraconazol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Patienten, die gleichzeitig mit säureneutralisierenden Mitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) behandelt werden, sollten diese Mittel frühestens 2 Stunden nach Einnahme der Itraconazol-Kapseln anwenden. Bei Patienten mit Achlorhydrie wie manchen AIDS-Patienten und Patienten, die mit Medikamenten zur Hemmung der Magensäuresekretion (z. B. Hz-Antagonisten,Protonenpumpeninhibitoren) behandelt werden, wird empfohlen, die Itraconazol-Kapseln mit einem kohlensäurehaltigen Getränk einzunehmen.
In sehr seltenen Fällen kam es unter Behandlung mit Itraconazol zu schweren hepatotoxischen Reaktionen, darunter einige Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem Verlauf. Einige dieser Fälle betrafen Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung. Einige der Fälle wurden während des ersten Behandlungsmonats beobachtet, manche davon bereits in der ersten Woche. Bei Patienten, die mit Itraconazol behandelt werden, ist eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt umgehend über Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und dunkel gefärbter Urin zuinformieren. Bei diesen Patienten ist die Behandlung umgehend abzusetzen und eine Leberfunktionsprüfung durchzuführen. Die meisten Fälle einer schweren Hepatotoxizität betrafen Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Patienten, die wegen systemischer Indikationen behandelt wurden, andere schwerwiegende Erkrankungen hatten und/oder andere hepatotoxische Substanzen einnahmen. Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen, aktiver Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen schon früher eine Lebertoxizität nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist,sollte mit einer Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme erforderlich.
Bei Auftreten einer Neuropathie, die möglicherweise auf Itraconazolzurückzuführen ist, ist die Behandlung abzusetzen.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol undCalciumkanalblockern (siehe Abschnitt 4.5).
Itraconazol ist ein potenter CYP 3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Behandlung mitItraconazol und Arzneimitteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden, kann zu klinisch relevanten Wechselwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5).
Itraconazol soll nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit CYP 3A4-induzierenden Substanzen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) angewendet werden.Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen Substanzen kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itraconazol und somit zu Behandlungsversagen führen.
Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditärenFructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Bei Fluconazol-resistenten Stämmen der Candida-Spezies kann nicht davonausgegangen werden, dass sie Itraconazol-empfindlich sind. Idealerweise istvor Beginn der Behandlung mit Itraconazol ein Empfindlichkeitstest durchzuführen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Einfluss anderer Arzneimittel auf Itraconazol:
Itraconazol wird hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert
CYP 3A4-Induktoren:
Es wurden Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt, die potente CYP 3A4-Induktoren sind. Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol war in diesen Studien so stark verringert, dass die Wirksamkeit deutlich herabgesetzt sein könnte. Eine Kombination vonItraconazol mit potenten Enzyminduktoren wird nicht empfohlen. Ähnliche Wirkungen sind auch für andere Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital und Isoniazid zu erwarten. Itraconazol sollte auch nicht innerhalbvon zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Arzneimitteln gegebenwerden, die die Aktivität von CYP 3A4 induzieren.
CYP 3A4-Inhibitoren:
Da Itraconazol hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert wird, können potenteInhibitoren dieses Enzyms die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen. Beispiele sind: Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Sildenafil, Tadalafil, bestimmte Antineoplastika, Sirolimus, Clarithromycin und Erythromycin.
Omeprazol:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Omeprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) war die Aufnahme von Itraconazol um 65 % verringert. Diese Wechselwirkung ist vermutlich auf eine verminderte Resorption zurückzuführen, die pH-abhängig ist. Bei der Anwendung andererProtonenpumpeninhibitoren ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Einfluss von Itraconazol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel:
Itraconazol ist ein potenter CYP 3A4-Inhibitor und hemmt den Metabolismusvon Substanzen, die Substrate dieses Enzyms sind. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol und CYP 3A4-Substraten kann es zu einer Verstärkung und/oder Verlängerung ihrer Wirkung sowie zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen kommen.
Kontraindizierte Kombinationen sind:
Terfenadin, Astemizol, Pimozid, Cisaprid, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Dofetilid, Mizolastin, Chinidin, über CYP 3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, Ergotalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin).
Bei der qleichzeitigen Anwendunq der folqenden Arzneimittel kann eineDosisanpassunq erforderlich sein:
Bei der gleichzeitigen Gabe von Itraconazol mit anderen CYP 3A4-Substraten ist Vorsicht geboten. Die Plasmaspiegel sowie die Wirkung und die Nebenwirkungen der Begleitmedikationen sollten überwacht und die Dosis bei Bedarf entsprechend angepasst werden. Es sollte beachtet werden, dass die folgende Liste nicht vollständig ist und dass es auch mit anderen Arzneimitteln, die über CYP 3A4 metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen mit Itraconazol kommen kann.
Calciumkanalblocker, die über CYP 3A4 metabolisiert werden (Dihydropyridine, Verapamil).
Orale Antikoagulanzien:
Itraconazol kann die Wirkung von Warfarin verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Kombination wird eine Überwachung der Prothrombinzeit empfohlen.
HIV-Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Saquinavir:
Da HIV-Proteaseinhibitoren hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol erhöhte Plasmaspiegel zu erwarten.
Substanzen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil und Tadalafil:
Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen steigern und in der Folge zu Nebenwirkungen führen.
Bestimmte Antineoplastika wie Vinca-Alkaloide, Busulphan, Docetaxel und Trimetrexat:
Itraconazol kann den Metabolismus dieser Substanzen hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung war die Busulphan-Clearance um 20 % gesenkt.
Bestimmte Immunsuppressiva: Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus:
Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen erhöhen und in der Folge zu Nebenwirkungen führen. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin, Tacrolimus und Sirolimus müssen bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol überwacht werden.
Digoxin und Pgp-Substrate:
Itraconazol scheint das P-Glykoprotein zu hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin und Itraconazol führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Digoxin und Symptomen einer Digoxintoxizität. AlsUrsache vermutet man eine verminderte renale Clearance von Digoxin, da Itraconazol möglicherweise die Wirkung des P-Glykoproteins hemmt, das Digoxin aus den Nierentubuli in den Urin abtransportiert. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol müssen die Plasmaspiegel von Digoxin engmaschig überwacht werden.
Dexamethason:
Itraconazol vermindert die Clearance von intravenös verabreichtem Dexamethason um 68 %.
Methylprednisolon:
Itraconazol hemmt den Metabolismus von Methylprednisolon. Eine 4-fach erhöhte Exposition und eine 2-fach verlängerte Halbwertszeit wurden beobachtet. Wenn die Dosis, vor allem während einer Langzeitbehandlung, nicht angepasst wird, können Steroid-Nebenwirkungen auftreten.
Alprazolam:
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Alprazolam führte zu einer Hemmung der Alprazolam-Clearance um 60 %. Erhöhte Plasmakonzentrationen könnten die hypnotische und sedierende Wirkung verstärken und verlängern.
Buspiron:
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Buspiron (orale Einmaldosis) führte zu einem signifikanten (19-fachen) Anstieg der Bioverfügbarkeit. Eine Dosisanpassung ist notwendig, wenn Itraconazol und Buspiron gleichzeitig angewendet werden müssen.
Andere: Carbamazepin, Alfentanil, Brotizolam, intravenös verabreichtesMidazolam, Rifabutin, Ebastin, Reboxetin:
Die Bedeutung der Konzentrationsanstiege und die klinische Relevanz dieserVeränderungen während einer gleichzeitigen Behandlung mit Itraconazol sindnoch nicht geklärt.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Itraconazol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Itraconazol-haltigen Kapseln bei Schwangeren vor. Kurz nach der Marktzulassung wurden Fälle kongenitaler Anomalien gemeldet. Die Fehlbildungen betrafen das Skelett, den Urogenitaltrakt sowie das kardiovaskuläre System und das Auge. Epidemiologische Daten zur Anwendung von Itraconazol während der ersten drei Schwangerschaftsmonate - meistens Kurzzeitbehandlung - zeigten kein höheres Fehlbildungsrisiko. In Studien an Tieren wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Frauen im gebärfähigen Alter:
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Itraconazol zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Stillzeit:
Itraconazol wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der erwartete Nutzen der Behandlung mit Itraconazol muss gegen die Risiken beim Stillen abgewogen werden. Es ist eine Entscheidung dahingehend zu treffen, ob abgestillt oder die Behandlung mit Itraconazol abgebrochen/vermieden werden sollte.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Itraconazol hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf dieVerkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei ca. 9 % der Patienten ist während der Behandlung mit Itraconazol mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen. Insbesondere bei Patienten, die sich einer längeren kontinuierlichen Behandlung unterzogen (etwa 1 Monat), war die Häufigkeit von Nebenwirkungen größer (etwa 15 %). Die am häufigstengemeldeten Nebenwirkungen betrafen den Magen-Darm-Trakt, die Leber und die Haut.
Innerhalb der Organsystemklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeitengeordnet aufgeführt, die wie folgt definiert sind:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (>1/100, <1/10)
Gelegentlich (>1/1000, <1/100)
Selten (>1/10000, <1/1000)
Sehr selten (<1/10.000) einschließlich Einzelfälle.
Auf der Grundlage der Erfahrungen seit der Markteinführung wurde in sehrseltenen Fällen (1/10.000) über folgende Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische, anaphylaktoide und allergische Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernähungsstörungen
Hypokaliämie, Hypertriglyzeridämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Periphere Neuropathie, Kopfschmerzen und Schwindel.
Herzerkrankungen
Dekompensierte Herzinsuffizienz.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe und Obstipation.
Leber- und Gallenerkrankungen
Akutes, letales Leberversagen, schwerwiegende Hepatotoxizität, Hepatitis,reversible Anstiege der Leberenzyme.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Nesselsucht, Haarausfall undHautausschlag sowie Juckreiz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Menstruationsstörungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Allergische Reaktionen und Ödeme.
4.9 Überdosierunq
Übelkeit, Bauchschmerzen, Schwindel und Kopfschmerzen sowie andere beschriebene Nebenwirkungen können - verstärkt - auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer unbeabsichtigten Überdosierung sind die Patienten symptomatisch mit unterstützenden Maßnahmen zu behandeln. Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Falls geeignet, kann Aktivkohle gegeben werden. Ein spezifisches Antidot stehtnicht zur Verfügung. Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
5. Pharmakologische Eiqenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eiqenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung,Triazol-Derivate.
ATC-Code: J02A C02
In-vitro-Studien zeigten, dass Itraconazol die Ergosterol-Synthese in den Pilzzellen reduziert. Ergosterol ist ein lebensnotwendiger Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Die Verminderung seiner Synthese bewirkt schließlicheine antimykotische Wirkung.
Itraconazol ist ein substituiertes Triazol-Antimykotikum. Es ist wirksam bei Infektionen, die durch Dermatophyten(Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), Hefen (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata und C. krusei), Aspergillus spp.,Histoplasma spp., Paracoccidiodides brasiliensis, Sporothrix shenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis und verschiedene andere Pilze und Hefen verursacht werden.
Candida glabrata, Candida tropicalis und Isolate Fluconazol-resistenterCandida spp. weisen häufig eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Itraconazol auf.Itraconazol wirkt nicht gegen Zygomyzeten (d.h. Rhizopus spp., Rhotzomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp.
5.2 Pharmakokinetische Eiqenschaften
Resorption:
Die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol ist am höchsten, wenn die Kapseln unmittelbar nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Spitzenkonzentrationenim Plasma werden 3-4 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Elimination aus dem Plasma verläuft biphasisch mit einer terminalen Halbwertzeit von 1,0-1,5 Tagen. Das Steady-state wird bei wiederholter Gabe nach 1-2 Wochen erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Itraconazol im Steady-State betragen 3-4 Stunden nach Gabe 0,4 Mikrogramm/mI (100 mg pro Tag),
1,1 Mikrogramm/ml (200 mg pro Tag) und 2,0 Mikrogramm/ml (zweimal täglich200 mg). Die Resorption ist pH-abhängig, wobei es mit ansteigendem pH-Wertim Magen zu einer geringen Resorption kommt.
Verteilung:
Die Plasmaproteinbindung von Itraconazol beträgt 99,8 %. Die Konzentration von Itraconazol im Vollblut beträgt 60 % der Konzentration im Plasma. Die Aufnahme in keratinhaltiges Gewebe, insbesondere in die Haut, ist bis zu 4-malhöher als im Plasma. Die Elimination von Itraconazol ist von der Regeneration der Epidermis abhängig. Im Gegensatz zu den Plasmakonzentrationen, die innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie unterhalb der Nachweisgrenze liegen, bleiben nach Absetzen einer 4-wöchigen Behandlung in der Haut über 2-4 Wochen therapeutische Spiegel erhalten. Itraconazol ist bereits eine Woche nach Behandlungsbeginn im Nagelkeratin nachweisbar undbleibt nach Beendigung einer 3-monatigen Behandlung über mindestens 6 Monate nachweisbar. Itraconazol ist auch im Sebum und in geringerem Maßeim Schweiß nachweisbar.
Im Vaginalgewebe blieben nach Absetzen einer 3-tägigen Therapie mit täglich200 mg über 2 Tage und nach Absetzen einer 1-tägigen Therapie mit 200 mgmorgens und abends über 3 Tage therapeutische Spiegel erhalten.
Metabolismus:
Itraconazol wird weitgehend in der Leber, vor allem über das CYP 3A4 Isoenzym, zu zahlreichen Metaboliten abgebaut. Einer dieser Metaboliten ist Hydroxy-Itraconazol, das in vitro eine vergleichbare antimykotische Aktivität aufweist wie Itraconazol. Die mittels Bioassay bestimmten Antimykotika-Spiegelliegen etwa 3fach höher als der mittels HPLC bestimmten Itraconazol-Spiegel.
Elimination:
Die fäkale Elimination von Itraconazol schwankt zwischen 3 und 18 % der Dosis. Die renale Elimination beträgt weniger als 0,03 % der Dosis. Etwa 35 %einer Dosis werden innerhalb von einer Woche als Metaboliten im Urin ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen:
Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz können die Plasmakonzentrationen von Itraconazol subtherapeutisch sein (siehe Abschnitt 4.2). Itraconazol kann nicht mittels Hämodialyse entfernt werden.
Leberfunktionsstörungen: Itraconazol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit war jedoch signifikant verlängert(siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Hauptzielorgane von Itraconazol, die in Tierstudien nach wiederholter Gabeidentifiziert wurden, waren: Nebennierenrinde, Leber und das mononukleäre Phagozytensystem. Es kam auch zu Fettstoffwechselstörungen, die sich in Form von Xanthomzellen in verschiedenen Organen zeigten.
Es gibt keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Itraconazol.
In präklinischen Studien zeigte sich bei männlichen Ratten eine höhere Inzidenzvon Weichteilsarkomen, die auf eine erhöhte Inzidenz nicht-neoplastischer, chronisch-entzündlicher Veränderungen des Bindegewebes infolge der erhöhten Cholesterinspiegel und von Cholesterinablagerungen im Bindegewebezurückzuführen sind.
Es gibt keinen Hinweis auf einen primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität. In hohen Dosen führte Itraconazol bei Ratten und Mäusen zu einer erhöhten, dosisabhängigen maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form schwerer Skelettanomalien; bei Mäusen in Form von Enzephalozelen und Makroglossie.
Bei jungen Hunden wurde nach wiederholter Gabe von Itraconazol eine insgesamt verringerte mineralische Knochendichte beobachtet.
In drei toxikologischen Studien an Ratten führte Itraconazol zu Knochendefekten, darunter herabgesetzte Aktivität der Knochenwachstumszone t, Verdünnung der Zona compacta der großen Knochen und eine erhöhte Knochenbrüchigkeit.
6. Pharmazeutische Anqaben
6.1 Sonstiqe Bestandteile
Kapselinhalt:
Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke) Hypromellose
Sorbitanstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Hartgelatinekapsel:Ober-/Unterteil
Gelatine
Eisen(III)-oxid (E 172) Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVdC/Aluminium-Blister Blisterstreifen mit 14, 15, 28 und 30 Kapseln.
6.6 Hinweise für die HandhabungKeine speziellen Hinweise.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 95
86156 Augsburg
8. Zulassungsnummer
62762.00.00
9. Datum der Zulassung
26.10.2005
10. Stand der Information
Februar 2006
11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig