Document: 19.01.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 07.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 19.01.2011   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Jennifer® 35 2 mg/0,035 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält:

2 mg Cyproteronacetat und 0,035 mg Ethinylestradiol

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Hilfsstoffe s. Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Filmtabletten

Die Filmtabletten sind gelb, rund und bi­konvex.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Jennifer® 35 wird angewendet bei Frau­en mit Androgenisierungserscheinungen (schwere Formen der Akne, mittelschwere Formen von Hirsutismus sowie androge­netische Alopezie). Im Falle der Aknethe­rapie sollte die Hormontherapie gegenüber einer systemischen Antibiotikatherapie ab­gewogen werden.

Obwohl Jennifer® 35 auch als orales Kontrazeptivum wirkt, darf es bei Frauen nicht ausschließlich zur Empfängnisver­hütung eingesetzt werden, sondern soll Frauen, die eine Behandlung für eine der beschriebenen androgenabhängigen Hauterkrankungen benötigen, vorbehalten sein.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten müssen in regelmäßigen Zeitabständen eingenommen werden. Eine unregelmäßige Einnahme kann zu Durchbruch- und/oder Schmierblutungen führen sowie die kontrazeptive Wirksam­keit beeinträchtigen.

Jennifer® 35 unterdrückt die Ovulation und verhindert dadurch eine Empfängnis. Patientinnen, die Jennifer® 35 einneh­men, sollten kein weiteres hormonelles Kontrazeptivum anwenden, da dies zu einer Überdosierung mit Hormonen führen kann und für eine effektive Empfängnis­verhütung nicht erforderlich ist.

Wenn zuvor kein orales Kontrazeptivum eingenommen wurde (während des voran­gegangenen Monats)

1. Einnahmezyklus

21 Tage lang 1 Filmtablette täglich, begin­nend am 1. Tag des Menstruationszyklus, wobei der 1. Tag der Blutung als Tag 1 ge­zählt wird.

Es ist erlaubt, an den Tagen 2 bis 5 des Menstruationszyklus zu beginnen. Im 1. Ein­nahmezyklus sind in diesem Fall jedoch an den ersten 7 Einnahmetagen zusätz­liche (nicht-hormonelle) empfängnisver­hütende Maßnahmen erforderlich.

Weitere Einnahmezyklen

Jeder weitere Behandlungszyklus wird folgend auf 7 tablettenfreie Tage nach dem vorherigen Einnahmezyklus begonnen.

Wenn die kontrazeptive Wirkung von Jennifer® 35 genutzt werden soll, so ist es unverzichtbar, dass die vorgege­benen Anweisungen strikt befolgt werden. Sollte in der tablettenfreien Zeit eine Menstruationsblutung ausbleiben, muss vor einer weiteren Einnahme eine mög­liche Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Wenn von einem anderen hormonellen Kontrazeptivum gewechselt und die kon­trazeptive Wirkung von Jennifer® 35 ge­nutzt wird, sollten die folgenden Anwei­sungen befolgt werden:

Wechsel von einem anderen kombinier­ten oralen Kontrazeptivum (KOK, orale bzw. vaginale Darreichungsform oder TTS)

Mit der Einnahme von Jennifer® 35 sollte am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette (bzw. nach Entfernen des Pflasters oder des Vagi­nalrings) des zurückliegenden Einnahme­zyklus, jedoch spätestens nach dem üblichen Tabletten-, Pflaster- bzw. Ring­freien Zeitraum oder nach der Einnahme der Placebotabletten einer „Alle-Tage-Pille“, begonnen werden.

Wechsel von einem reinen Gestagen­präparat (Minipille/Progesterone-only Pill [POP], Injektionen, Implantate)

Der Wechsel von einer Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen. Bei Implantaten sollte der Wechsel am Tag der Entfernung des Implantats beginnen. Bei Injektionen sollte der Wechsel zum Zeitpunkt der nächsten ursprünglich vor­gesehenen Injektion beginnen. In all diesen Fällen werden in den ersten 7 Tagen der Einnahme der Filmtabletten zusätzliche (nicht-hormonelle) empfängnisverhütende Maßnahmen benötigt.

Nach Abort im 1. Trimenon

Die Einnahme von Jennifer® 35 kann sofort (am Tag des Abortes) begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätz­lichen kontrazeptiven Maßnahmen erfor­derlich.

Nach Entbindung oder nach Abort im 2. Trimenon

Die Einnahme von Jennifer® 35 wäh­rend der Stillzeit ist kontraindiziert (s. Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Nach der Entbindung oder nach einem Abort im 2. Trimenon sollte mit der Ein­nahme von Jennifer® 35 an den Tagen 21 bis 28 begonnen werden. Falls mit der Einnahme später begonnen wird, wird empfohlen in den ersten 7 Tagen der Ein­nahme zusätzliche (nicht-hormonelle) kon­trazeptive Maßnahmen zu ergreifen. Wenn bereits ein Geschlechtsverkehr stattge­funden hat, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft vor dem Beginn des ersten Einnahmezyklus ausgeschlossen werden, oder die Patientin sollte mit der Einnahme bis zum Auftreten der nächsten Menstruation warten.

Vergessene Einnahmen

Wenn die Anwenderin die Einnahme einer Filmtablette um weniger als 12 Stundenversäumt hat, bleibt der kontrazeptive Schutz erhalten. Die Anwenderin sollte die vergessene Filmtablette einnehmen, so­bald sie sich darin erinnert. Der Rest der Filmtabletten ist wie gewohnt einzu­nehmen.

Wurde die Einnahme der Filmtablette um mehr als 12 Stundenversäumt, kann der kontrazeptive Schutz vermindert sein. Die Handhabung vergessener Filmtablet­ten kann durch 2 grundsätzliche Regeln bewerkstelligt werden:

1. Die Einnahme darf nie mehr als 7 Tage verschoben werden.

2. Es braucht 7 Tage Behandlung ohne Versäumung, um eine ausreichende Unterdrückung des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarien-Systems zu erzielen.

Folgende Anweisung kann für die täg­liche Praxis gegeben werden:

1. Woche

Die versäumte Filmtablette sollte so bald als möglich eingenommen werden, auch wenn das bedeutet, dass 2 Filmtabletten zum selben Zeitpunkt eingenommen wer­den. Danach sind die Filmtabletten wie üblich weiter einzunehmen. Es wird emp­fohlen, für die nächsten 7 Tage zusätzlich nicht-hormonelle Kontrazeptiva, z.B. ein Kondom, zu verwenden. Hat in den vor­herigen 7 Tagen ein Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden. Je mehr Filmtabletten versäumt wurden und je näher der Zeitpunkt zu den tablettenfreien Tagen liegt, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit schwanger zu werden.

2. Woche

Die versäumte Filmtablette sollte so bald als möglich eingenommen werden, auch wenn das bedeutet, dass 2 Filmtabletten zum selben Zeitpunkt eingenommen wer­den. Dann ist wie üblich fortzufahren. Unter der Bedingung, dass alle Filmtab­letten an den vorangegangenen 7 Tagen richtig eingenommen wurden, müssen keine zusätzlichen kontrazeptiven Maß­nahmen angewendet werden. Ist das nicht der Fall, oder wurde mehr als 1 Filmtab­lette versäumt, wird empfohlen, an den folgenden 7 Tagen eine zusätzliche nicht-hormonelle kontrazeptive Maßnahme zu treffen.

3. Woche

Das Risiko einer verminderten Sicherheit droht durch die kommende tablettenfreie Zeit. Wird die Einnahme der Filmtabletten wie beschrieben angepasst, kann eine Verminderung des kontrazeptiven Schut­zes verhindert werden. Bei Befolgen einer der beiden folgenden Regeln ist es daher nicht notwendig, zusätzliche nicht-hormo­nelle kontrazeptive Maßnahmen zu treffen, vorausgesetzt es wurden in den letzten 7 Tagen vor der versäumten Filmtablette alle Filmtabletten genommen. Ist das nicht der Fall, muss die erste der beiden Regeln befolgt werden und zur gleichen Zeit für die nächsten 7 Tage eine zusätzliche nicht-hormonelle kontrazeptive Maßnahme er­griffen werden.

1. Die versäumte Filmtablette sollte so bald als möglich eingenommen wer­den, auch wenn das bedeutet, dass 2 Filmtabletten zum selben Zeitpunkt genommen werden. Dann ist die Ein­nahme wie üblich fortzusetzen. Der nächste Einnahmezyklus wird ohne Unterbrechung nach der letzten Film­tablette des vorherigen Einnahme­zyklus begonnen, das bedeutet keine tablettenfreie Pause. Die Menstrua­tion tritt wahrscheinlich nicht vor Ende des folgenden Einnahmezyklus auf, aber Zwischen- und Durchbruchblu­tungen können auftreten.

2. Es kann auch empfohlen werden, die Behandlung des momentanen Einnahmezyklus zu unterbrechen, eine bis zu 7-tägige Einnahmepause einzulegen, einschließlich der Tage der vergessenen Filmtabletten, und danach mit dem nächsten Einnahmezyklus fortzufahren.

Die Möglichkeit einer Schwangerschaft muss bedacht werden, wenn in einem Einnahmezyklus Filmtabletten vergessen wurden und in der folgenden tabletten­freien Zeit keine Menstruation auftritt.

Gastrointestinale Beschwerden

Erbrechen oder Diarrhö innerhalb von 3-4 Stunden nach der Einnahme von Jennifer® 35 können die kontrazeptive Sicherheit des Arzneimittels durch Ver­hindern der vollständigen Resorption be­einträchtigen. Die Einnahme aus der ak­tuellen Packung sollte nach dem üblichen Schema fortgesetzt werden. Zusätzliche nicht-hormonelle Methoden der Kontra­zeption (außer der Kalender- oder Tem­peraturmethode) sollten während der gastrointestinalen Beschwerden und den darauf folgenden 7 Tagen angewendet werden. Wenn sich diese 7 Tage mit dem Ende des Einnahmezyklus überschneiden, sollte der folgende Einnahmezyklus ohne tablettenfreie Zeit begonnen werden. In einem solchen Fall darf die Menstruations­blutung nicht vor dem Ende des folgen­den Einnahmezyklus erwartet werden. Wenn die Anwenderin während der tab­lettenfreien Zeit nach dem folgenden Einnahmezyklus keine Menstruationsblu­tung hat, muss vor Beginn des nächsten Einnahmezyklus eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Wenn die gastro­intestinalen Beschweren länger anhalten, müssen andere kontrazeptive Methoden in Erwägung gezogen werden.

Verschieben oder Ändern der Menstruation

Um die Menstruation zu verschieben, sollte der nächste Einnahmezyklus ohne tab­lettenfreie Zeit begonnen werden. Die Ver­schiebung kann so lange wie gewünscht bis zum Ende des 2. Einnahmezyklus vor­genommen werden. Während dieser Zeit können Durchbruch- oder Schmierblutun­gen auftreten. Die reguläre Einnahme von Jennifer® 35 kann danach nach einer normalen 7-tägigen Einnahmepause fort­gesetzt werden.

Um die Menstruation an einem anderen Wochentag als aus der vorherigen Periode gewohnt herbeizuführen, wird empfohlen, die tablettenfreie Zeit um so viele Tage wie gewünscht zu verkürzen. Je kürzer die Pause, umso größer ist das Risiko keine Menstruation, jedoch Durchbruch- oder Schmierblutungen während des nächsten Einnahmezyklus zu bekommen (das kann auch bei Hinauszögerung der Menstruation auftreten).

Dauer der Anwendung

In nahezu allen Fällen kann eine vollständige Remission der Akne erwartet werden, oftmals innerhalb weniger Monate. Jedoch kann bei besonders schweren Verläufen eine längere Behandlungsdauer notwendig sein, bevor die volle Wirksam­keit sichtbar wird. Es wird empfohlen, die Einnahme von Jennifer® 35 3 bis 4 Einnahmezyklen nach der vollständigen Remission der indizierten Krankheitsbilder abzubrechen und Jennifer® 35 nicht ausschließlich zur Empfängnisverhütung einzusetzen. Treten die androgenabhängi­gen Krankheitsbilder erneut auf, kann die Einnahme von Jennifer® 35 wieder auf­genommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte orale Kontrazeptiva dürfen nicht angewendet werden, wenn einer der folgenden Umstände zutrifft. Tritt wäh­rend der Anwendung von Jennifer® 35 ein solcher Umstand zum ersten Mal ein, muss die Anwendung umgehend abge­brochen werden.

- Überempfindlichkeit gegen Cyprote­ronacetat, Ethinylestradiol oder einen der sonstigen Bestandteile von Jennifer® 35

- Bestehende oder frühere venöse Thrombose (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

- Bestehende oder frühere arterielle Thrombose, insbesondere Myokard­infarkt und cerebrovaskuläre Erkran­kung

- Vorhandensein schwerer oder multi­pler Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen.

- Hereditäre oder erworbene Disposition für eine venöse oder arterielle Throm­bose, z.B. Resistenz gegen aktives Protein C (APC), Antithrombin-III-Man­gel, Protein C-Mangel, Protein S-Man­gel, Hyperhomocysteinämie, Antiphos­pholipidantikörper (Antikardiolipinanti­körper, Lupusantikoagulans)

- Diabetes mellitus mit vaskulären Kom­plikationen

- Kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. koronare Herzkrankheit, Herzklappen­erkrankungen, Arrhythmien)

- Schwere Hypertonie

- Augenerkrankungen mit Gefäßherkunft

- Pankreatitis mit schwerer Hypertrigly­ceridämie, schwere Dyslipoproteinämie

- Bekannte oder vermutete maligne Ge­nital- oder Brusttumoren oder andere estrogenabhängige Tumorerkrankungen

- Schwere oder frühere Lebererkrankung, solange die Leberfunktionswerte sich nicht normalisiert haben

- Vorhandensein von benignen oder ma­lignen Lebertumoren, auch anamnes­tisch.

- Nicht abgeklärte Vaginalblutungen

- Schwere Niereninsuffizienz oder Nieren­versagen

- Migräne mit fokal-neurologischer Symp­tomatik

- Stillzeit (s. Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“)

- Schwangerschaft (s. Abschnitt 4.6 „ Schwanger­schaft und Stillzeit“)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Vor dem Beginn oder der Wiederauf­nahme der Behandlung sollte eine voll­ständige Anamnese unter Berücksichti­gung der familiären Disposition erhoben werden und eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden. Weitere medi­zinische Untersuchungen sollten von der individuellen Anamnese und hinsichtlich dem Vorhandensein von Gegenanzeigen und Warnhinweisen geleitet sein (s. Ab­schnitte 4.3 „Gegenanzeigen“ und 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Häufigkeit und Art dieser Untersuchungen sollten basieren auf anerkannten Richtlinien und individuell auf die Patientin angepasst werden. Die Patientin sollte angewiesen werden, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die erteilten Empfehlungen zu befolgen.

Trifft einer der unten genannten Risiko­faktoren zu, sollten die Vorteile einer Be­handlung mit Jennifer® 35 gegen die möglichen Risiken in jedem einzelnen Fall abgewogen werden und vor der Entschei­dung zur Anwendung von Jennifer® 35 diskutiert werden. Im Fall einer Exazer­bation oder dem erstmaligen Auftreten einer dieser Risikofaktoren soll der be­handelnde Arzt kontaktiert werden. Der Arzt entscheidet dann, ob die Behand­lung mit Jennifer® 35 abgebrochen wird.

Gefäßerkrankungen

Jennifer® 35 enthält das Gestagen und Antiandrogen Cyproteronacetat und das Estrogen Ethinylestradiol und wird an 21 Tagen eines monatlichen Einnahme­zyklus angewendet. Die Zusammenset­zung ist daher ähnlich derjenigen von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK).

Die Anwendung von KOK oder von Jennifer® 35 birgt im Vergleich zu Nicht-KOK-Anwenderinnen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE), einschließlich tiefer Venenthrom­bosen und Lungenembolien. Das zusätz­liche Risiko für VTE ist am höchsten während des 1. Jahres, in dem eine Frau ein KOK einnimmt. Dieses erhöhte Ri­siko ist jedoch geringer als das Risiko für VTE, das mit einer Schwangerschaft verbunden ist. Dieses wird auf ca. 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften ge­schätzt.

Nicht immer kommt es zur vollständigen Genesung von solchen Erkrankungen. VTE verlaufen in 1-2% der Fälle tödlich.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit von VTE bei Anwen­derinnen von oralen Kontrazeptiva mit niedrigem Estrogengehalt (< 50 μg Ethinyl­estradiol) bis zu 40 Fälle pro 100.000 Frauenjahren beträgt. Im Vergleich dazu sind es 5-10 Fälle pro 100.000 Frauen­jahren bei Nicht-Anwenderinnen.

Es gibt epidemiologische Hinweise, dass die Häufigkeit für VTE bei Patientinnen, die Jennifer® 35 einnehmen, höher ist, als bei Patientinnen, die KOK mit nie­drigem Estrogengehalt (< 50 μg Ethinyl­estradiol) einnehmen.

In der Population, die Jennifer® 35 zur Behandlung von schweren Formen der Akne sowie von mittelschweren Formen des Hirsutismus einnimmt, befinden sich wahrscheinlich auch Frauen, die von Natur aus ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, wie z.B. bei bestehen­dem polyzystischen Ovarialsyndrom.

Epidemiologische Studien haben die An­wendung von KOK auch mit einem er­höhten Risiko für arterielle Thromboem­bolie (Myokardinfarkt, transiente ischämi­sche Attacken [TIA]) in Verbindung gebracht.

Symptome einer venösen oder arteriellen Thrombose können sein:

- Einseitige Schmerzen im Bein (in den Beinen) und/oder Schwellung

- Plötzlich auftretender stechender Brust­schmerz mit oder ohne Ausstrahlen in den linken Arm

- Plötzlich auftretende Atembeschwerden

- Plötzlich auftretender Husten

- Abnormale, schwere, anhaltende Kopf­schmerzen

- Plötzliches Auftreten von teilweisem oder vollständigem Sehverlust, Doppelt­sehen, undeutliches Sprechen oder Aphasie, Vertigo, Kollaps mit oder ohne fokalen Krampf

- Schwäche oder stark ausgeprägte Ge­fühllosigkeit, die plötzlich eine Körper­seite oder einen Teil des Körpers be­fällt, motorische Störungen, „akutes“ Abdomen

Das Risiko für die Entstehung einer Throm­boembolie (venös und/oder arteriell) nimmt zu mit:

- dem Alter,

- Rauchen (bei starkem Rauchen und höherem Alter nimmt das Risiko zu­sätzlich zu, besonders bei Frauen im Alter über 35 Jahren),

- einer familiären Disposition (z.B. venöse oder arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder bei einem Elternteil in relativ jungen Jahren). Wird eine familiäre Disposition vermutet, soll die Frau einen Spezialisten aufsuchen, bevor sie sich entscheidet, ein orales Kontrazeptivum einzunehmen,

- Fettleibigkeit (Body Mass Index über 30 kg/m2),

- Dyslipoproteinämie,

- Hypertonie,

- Herzklappenerkrankung,

- Vorhofflimmern sowie

- einer länger dauernden Immobilität, größeren Operationen, Operationen an den Beinen oder größeren Trau­mata. In diesen Situationen ist es an­gebracht, die orale Kontrazeption (im Fall einer elektiven Operation mindes­tens 4 Wochen davor) abzubrechen und nicht vor 2 Wochen nach vollstän­diger Beweglichkeit wiederaufzuneh­men. Wenn Jennifer® 35 nicht im Voraus abgesetzt wurde, sollte eine antithrombotische Therapie in Erwä­gung gezogen werden.

Es gibt keine übereinstimmende Meinung für die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bei VTE.

Das erhöhte Thromboembolierisiko wäh­rend des Wochenbetts ist zu berück­sichtigen (für weitere Informationen s. Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Andere Erkrankungen, die mit Gefäßer­krankungen einhergehen, sind: Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythema­todes, hämolytisches urämisches Syn­drom und chronische entzündliche Darm­erkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).

Exazerbation der Häufigkeit oder Schwere von Migräneanfällen (die einem zerebro­vaskulären Ereignis vorausgehen können) während der Anwendung von Jennifer® 35 können der Grund für eine sofortige Unterbrechung der Einnahme sein.

Biochemische Faktoren, die eine here­ditäre oder erworbene Disposition für eine venöse oder arterielle Thrombose an­zeigen, umfassen die Resistenz gegen aktives Protein C (APC), Hyperhomocys­teinämie, Antithrombin-III-Mangel, Protein C-Mangel, Protein S-Mangel, Antiphos­pholipidantikörper (Antikardiolipinantikörper, Lupusantikoagulans).

Bei der Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses soll der Arzt berücksichti­gen, dass eine adäquate Behandlung einer bestimmten Erkrankung das Risiko, das mit einer Thrombose verbunden ist, senken kann und dass das Risiko, eine Thrombose zu entwickeln, während der Schwangerschaft höher ist als bei der Anwendung oraler Kontrazeptiva.

Tumoren

In einigen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Cervixkarzinome bei Langzeit-Anwenderinnen von KOK berichtet. Es gibt jedoch noch keine Übereinstimmung darüber, in welchem Ausmaß dieser Be­fund durch das unterschiedliche Sexual­verhalten und andere Faktoren beein­flusst ist.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologi­schen Studien zeigte, dass Frauen, die aktuell KOK anwenden, ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für die Diagnose Brustkrebs haben. Das beobachtete Muster des erhöhten Risikos kann auf eine frühere Diagnose von Brustkrebs bei Patientinnen, die KOK ein­nehmen, auf die biologischen Wirkun­gen KOK oder eine Kombination von beidem zurückzuführen sein. Die diagnos­tizierten Fälle von Brustkrebs bei Patien­tinnen, die irgendwann KOK eingenom­men haben, weisen eine Tendenz auf, klinisch weniger fortgeschritten zu sein als die diagnostizierten Fälle von Brustkrebs bei Nicht-Anwenderinnen.

Die Inzidenz für Brustkrebs ist bei Frauen unter 40 Jahren gering, unabhängig davon, ob sie KOK einnehmen oder nicht. Das Risiko an Brustkrebs zu erkranken steigt mit dem Alter an und der Mehranteil von Brustkrebsdiagnosen bei derzeitigen oder ehemaligen Anwenderinnen von KOK ist gering im Vergleich zum Brust­krebsrisiko überhaupt (vgl. Grafik).

Der größte Risikofaktor für Brustkrebs bei Anwenderinnen von KOK ist das Alter, in dem die Frauen die KOK-Anwendung abbrechen. Je älter die Frauen beim Abbruch der KOK sind, umso höher ist die Anzahl der diagnostizierten Brustkrebs­fälle. Die Dauer der Anwendung ist weniger wichtig und das erhöhte Risiko verschwin­det schrittweise im Verlauf von 10 Jahren nach Absetzen der KOK, bis nach 10 Jahren kein erhöhtes Risiko mehr erkennbar ist.

Grafik: geschätzte kumulative Anzahl von Brustkrebsfällen pro 10.000 Frauen, dia­gnostiziert in 5 Anwendungsjahren und bis 10 Jahre nach Beendigung der Ein­nahme verglichen mit der Anzahl von Brustkrebsfällen pro 10.000 Frauen, die niemals KOK angewendet haben.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich bestimmte chronische Erkran­kungen während der Einnahme mit Jennifer® 35 verschlechtern (s. Abschnitt „Vor­sichtsmaßnahmen“).

In folgenden Fällen muss Jennifer® 35 sofort abgesetzt werden:

- Erstmaliges Auftreten bzw. Exazer­bation migräneartiger Kopfschmerzen sowie ungewohnt häufige oder schwere Kopfschmerzen

- Akute Seh- oder Hörstörungen sowie sonstige Wahrnehmungsstörungen

- Erste Anzeichen von Thrombophle­bitiden oder thromboembolischen Symp­tomen (z.B. ungewöhnliche Schmerzen oder Schwellungen in einem Bein/in den Beinen, stechende Schmerzen beim Atmen oder Husten unklarer Ge­nese). Schmerz und Engegefühl im Brustraum

- 6 Wochen vor größeren elektiven Ein­griffen (z.B. abdominal, orthopädisch), jeglicher Operation an den Beinen, ärztlicher Behandlung von Krampf­adern oder eine länger andauernde Immobilisation, z.B. nach Unfällen oder Operationen. Die Einnahme sollte nicht früher als 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wiederaufgenommen wer­den. Wenn Jennifer® 35 nicht im Voraus abgesetzt wurde, z.B. bei einem Notfall, ist eine Thromboseprophylaxe angezeigt, z.B. in Form von Heparin s.c.

- Auftreten von Gelbsucht, Hepatitis, ge­neralisiertem Pruritus

- Zunahme epileptischer Anfälle

- Signifikanter Blutdruckanstieg

- Auftreten schwerer Depressionen

- Starke Oberbauchschmerzen oder Le­bervergrößerung

- Deutliche Verschlechterung von Zu­ständen, von denen bekannt ist, dass sie durch hormonelle Kontrazeption bzw. Schwangerschaft verschlimmert werden

Das Eintreten einer Schwangerschaft ist ein Grund zum sofortigen Absetzen der Behandlung, da durch einige Untersu­chungen angedeutet wurde, dass die Einnahme von oralen Kontrazeptiva in der Frühschwangerschaft das Risiko für fetale Missbildungen leicht erhöhen kann. Andere Untersuchungen konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen. Die Möglich­keit für fetale Missbildungen kann nicht ausgeschlossen werden, aber es ist sicher, dass, sollte ein Risiko bestehen, dieses gering ist.

Vorsichtsmaßnahmen

Die folgenden Zustände erfordern eine engmaschige medizinische Überwachung während der Einnahme oraler Kontrazep­tiva. Eine Verschlimmerung oder das erst­malige Auftreten der folgenden Zustän­den kann darauf hinweisen, dass die Ein­nahme von Jennifer® 35 beendet werden sollte: Diabetes mellitus oder eine Neigung zu Diabetes mellitus (z.B. unerklärliche Glukosurie), Bluthochdruck, Krampf­adern, anamnestisch bekannte Phlebitis, Oto­sklerose, Multiple Sklerose, Epilepsie, Porphyrie, Tetanie, gestörte Leber- oder Nierenfunktion, Sydenham-Chorea, fami­liäre Anamnese von Gerinnungsstörungen, Fettleibigkeit, Brustkrebs in der Familien­anamnese oder gutartige Brusterkrankun­gen in der Patientenanamnese , anamnes­tische Depressionen, systemischer Lupus erythematodes, Uterusfibroide, Intoleranz für Kontaktlinsen, Migräne, Gallensteine, kardiovaskuläre Erkrankungen, Chloasma, Asthma sowie jegliche andere Erkran­kung, für die Verschlechterungen wäh­rend der Schwangerschaft bekannt sind.

Es sollte bedacht werden, dass der Ein­satz von UV-Lampen zur Behandlung der Akne sowie ein längeres Aussetzen ge­genüber dem Sonnenlicht das Risiko für eine Verschlimmerung eines Chloasmas erhöht.

Bei einigen Frauen treten Amenorrhö oder Oligomenorrhö nach Absetzen von Jennifer® 35 auf, insbesondere wenn diese bereits vor Aufnahme der Behandlung vor­lagen. Die Patientinnen sollten auf diese Möglichkeit hingewiesen werden.

Jennifer® 35 sollte vorsichtig angewen­det werden bei Frauen mit Brustkrebs in der Familienanamnese. Insbesondere bei Frauen mit fibrozystischen Erkran­kungen der Brust oder mit Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades sollten regelmäßig Untersuchungen der Brust einschließlich Mammographie durchgeführt werden.

In seltenen Fällenwurden bei Patientinnen, die Hormonpräparate wie Jennifer® 35 einnehmen, benigne, und noch seltener maligne Lebertumoren berichtet. In Einzel­fällenhaben diese Tumoren zu lebens­bedrohlichen intraabdominellen Blutungen geführt. Bei Auftreten starker Schmerzen im oberen Abdomen, einer Lebervergrö­ßerung oder Anzeichen einer intraabdo­minellen Blutung soll eine differenzialdia­gnostische Abklärung eines Lebertumors erfolgen (s. auch Abschnitt 5.3 „Präkli­nische Daten zur Sicherheit“).

Die Frauen sollen darüber informiert wer­den, dass orale Kontrazeptiva kein Schutz sind gegen HIV-Infektionen (AIDS) und andere beim Geschlechtsverkehr übertragbare Krankheiten.

Warnhinweise über bestimmte sonstige Bestandteile von Jennifer® 35:

Jennifer® 35 enthält Lactose. Patien­tinnen mit der seltenen hereditären Galak­tose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Jennifer® 35 nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arznei­mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die zu einem gestei­gerten Abbau von Sexualhormonen führen, können Durchbruchblutungen und ein Versagen der Kontrazeption verursachen.

Induktoren von hepatischen Enzymsys­temen wie Phenobarbital (Phenobarbitone), Primidon, Phenytoin, Rifampicin, Oxcar­bazepin, Carbamazepin, Griseofulvin und einige HIV-Arzneimittel (Nelfinavir, Nevi­rapin, Efavirenz, Rifabutin) können die kontrazeptive Sicherheit von Jennifer® 35 beeinträchtigen. Frauen, die eine Behand­lung mit derartigen Enzyminduktoren er­halten, müssen zusätzliche kontrazeptive Methoden anwenden. Ein Abfall der Plas­maspiegel von Ethinylestradiol und Ges­toden wurde ebenfalls im Rahmen von in-vivo-Studien mit Felbamat nachgewiesen.

Auch die Anwendung von Antibiotika kann die Sicherheit von Jennifer® 35 beein­trächtigen, möglicherweise durch Änderung der intestinalen Flora.

Patientinnen, die für kurze Zeit Enzym­induktoren oder Breitbandantibiotika er­halten, sollen zusätzlich nicht-hormonelle Verhütungsmittel (außer Kalender- oder Temperaturmethode) während der gleich­zeitigen Einnahme und den folgenden 14 Tagen anwenden. Überlappt dieser Zeitraum das Ende eines Einnahmezyk­lus, soll mit dem nächsten Einnahme­zyklus ohne die normalerweise einge­legte tablettenfreie Zeit begonnen werden. In einem solchen Fall darf die Menstrua­tionsblutung nicht vor dem Ende des folgenden Einnahmezyklus erwartet werden. Wenn während der tablettenfreien Zeit nach dem folgenden Einnahmezyklus keine Menstruationsblutung auftritt, muss vor Beginn des nächsten Einnahmezyklus eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Jennifer® 35 und oralen Tetracyclinen kann eine Beeinträchtigung der empfängnis­verhütenden Wirkung nicht ausgeschlos­sen werden, obwohl dies bislang nicht be­legt ist.

Wenn Arzneimittel aus den beschriebenen Gruppen zusammen mit Jennifer® 35 eingenommen werden, ist eine zusätz­liche Kontrazeption mit nicht-hormonellen Methoden (außer der Kalender- oder Tem­peraturmethode) zu empfehlen, weil bei Einnahme von Jennifer® 35 ein sehr hoher Grad an Schutz vor Schwanger­schaft gewährleistet sein muss. Bei Rif­ampicin müssen die zusätzlichen kontra­zeptiven Maßnahmen mindestens 4 Wo­chen nach Einnahmeende fortgeführt wer­den, auch wenn Rifampicin nur für eine kurze Zeitdauer eingenommen wurde.

Es kann ein veränderter Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin (wegen des Effektes auf die Glukosetoleranz) sowie an Antikoagulanzien, Antiepileptika und Kortikosteroiden entstehen.

Der Effekt von Benzodiazepinen kann verstärkt werden.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten nicht gleichzeitig mit Jennifer® 35 ein­genommen werden, da dies die kontra­zeptive Sicherheit beeinträchtigen kann. Durchbruchblutungen und unerwünschte Schwangerschaften wurden berichtet. Die Wechselwirkung erfolgt aufgrund einer Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Dieser Effekt kann bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Ein­nahme von Johanniskraut fortbestehen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierstudien haben gezeigt, dass bei An­wendung von Cyproteronacetat in der Phase der Embryogenese, in der die Diffe­renzierung der äußeren Geschlechtsor­gane erfolgt, eine Verweiblichung von männlichen Feten auftreten kann. Obwohl diese Ergebnisse nicht notwendigerweise auf den Menschen übertragbar sind, muss die Möglichkeit bedacht werden, dass die Anwendung von Jennifer® 35 bei Frauen nach dem 45. Schwangerschafts­tag eine Verweiblichung männlicher Feten verursachen kann. Daraus folgt, dass eine Schwangerschaft eine absolute Kontra­indikation für die Behandlung mit Jennifer® 35 ist und eine mögliche Schwan­gerschaft vor Beginn einer Therapie aus­geschlossen werden muss.

Stillzeit

Die Anwendung von Jennifer® 35 in der Stillzeit ist kontraindiziert. Cyproteronacetat geht in die Muttermilch über. Etwa 0,2% der Dosis gelangen über die Muttermilch in das Kind, was ungefähr 1 μg/kg ent­spricht. Während des üblichen Stillens gehen 0,02% der täglichen Dosis von Ethinylestradiol über die Milch auf das Kind über.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswir­kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in Verbindung mit der Einnahme von KOK beschrieben werden, wurden ebenfalls bei Anwendung von Jennifer® 35 beobachtet. Es ist zu er­warten, dass bei ungefähr 10-30% der Anwenderinnen während der ersten Ein­nahmezyklen Nebenwirkungen auftreten. Dies sind: Spannungsgefühl in den Brüsten, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Ver­änderungen des Körpergewichtes, Libido­veränderungen und depressive Verstim­mungen. Diese anfänglichen Nebenwirkun­gen sind oft leichter Natur und ver­schwinden normalerweise nach 2-4 Ein­nahmezyklen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeiten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.)

Nebenwirkungen

Häufig (≥1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)	Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)
Herzerkrankungen
	Erhöhung des Blutdrucks
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Migräne
Augenerkrankungen
		Reduzierter Tränenfluss, Beschwerden beim Tragen von Kontaktlinsen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
		Chloasma, Pruritus, Alopezie
Endokrine Erkrankungen
Spannungsgefühl in den Brüsten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
		Verminderung der Glukosetoleranz, er­höhte Blutzuckerwerte, gesteigerter Insulin­bedarf, Pankreatitis
Gefäßerkrankungen
		Venöse Thromoembolien (tiefe Venen­thrombose, Lungenembolie), arterielle Thromboembolien (Myokardinfarkt, TIA) (s. auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Veränderungen des Gewichts	Flüssigkeitsansammlung
Leber- und Gallenerkrankungen
		Reversibler Anstieg der Serumtransami­nasen, Hepatitis, intrahepatische Choles­tase, Gallensteine, benigner Lebertumor, fokale noduläre Hyperplasie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Zwischenblutungen, Dysmenorrhö	Reduktion des Menstruationsflusses
Psychiatrische Erkrankungen
Depressive Verstimmungen, Veränderun­gen der Libido

Die Radio-Jod-Aufnahme zeigt, dass die Schilddrüsenfunktion unverändert ist. Das serumproteingebundene Jod steigt an, ähnlich wie während einer Schwanger­schaft. Dies ist auf die gesteigerte Kapa­zität der Plasmaproteine, Schilddrüsen­hormone zu binden, zurückzuführen und nicht auf Veränderungen der Schilddrüsen­funktion. Bei Anwenderinnen von Jennifer® 35 sollte deshalb der Anteil an proteingebundenem Jod im Blutserum nicht zur Beurteilung der Schilddrüsen­funktion herangezogen werden.

Durch Jennifer® 35 kann die Blutsen­kungsgeschwindigkeit - ohne erkennbare Erkrankung - beschleunigt sein. Dieser Effekt tritt wegen der geänderten Anteile der Plasmaproteinfraktionen auf. Ebenfalls berichtet wurde ein Plasmaanstieg von Kupfer, Eisen und alkalischer Phospha­tase.

Veränderungen der Menstruation

Reduktion des Menstruationsflusses

Diese Reduktion ist nicht krankhaft und muss bei einigen Anwenderinnen er­wartet werden. Sie kann von Vorteil sein, insbesondere wenn zuvor starke Menstruationsblutungen auftraten.

Ausbleiben der Monatsblutung

Gelegentlichkann es vorkommen, dass nach Absetzen der Filmtabletten keine Menstruationsblutung auftritt. Wurden die Filmtabletten vorschriftsmäßig eingenom­men, ist es unwahrscheinlich, dass die Frau schwanger ist. Im Falle eines Aus­bleibens der Blutung während der tab­lettenfreien Zeit muss vor Beginn des nächsten Einnahmezyklus die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Zwischenblutungen

Während der Einnahme treten manchmal Schmierblutungen oder schwerwiegendere Durchbruchblutungen auf, insbesondere innerhalb der ersten Einnahmezyklen. Diese hören normalerweise spontan wie­der auf. Jennifer® 35 sollte deshalb auch beim Auftreten derartiger Zwischen­blutungen weiter eingenommen werden. Wenn die Zwischenblutungen persistieren, sind adäquate diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss organischer Gründe an­gezeigt. Diese können auch eine Aus­schabung beinhalten. Eine diagnostische Abklärung ist auch im Falle von Schmier­blutungen, die in regelmäßigen Abstän­den in mehreren aufeinanderfolgenden Einnahmezyklen oder zum ersten Mal nach längerfristiger Einnahme von Jennifer® 35 auftreten, erforderlich.

Auswirkungen auf das Blutbild

Die Anwendung oraler Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Laborunter­suchungen beeinflussen, einschließlich der Leberwerte, Schilddrüsen-, Neben­nieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Transportproteinen und Lipid-/Lipo­proteinfraktionen sowie Parameter von Kohlenhydratstoffwechsel, Koagulation und Fibrinolyse. Wenn Labortests an­gefordert werden, muss das Laborper­sonal über die Gabe von oralen Kontra­zeptiva informiert werden.

Siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine schwerwiegenden, ge­fährlichen Wirkungen durch Überdosie­rung berichtet. Symptome, die im Zu­sammenhang mit einer Überdosierung auftreten können, sind: Übelkeit, Erbrechen und bei jungen Mädchen Vaginalblutun­gen. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antiandrogene und Estrogene

ATC-Code: G03HB01

Der Wirkstoff Cyproteronacetat in Jennifer® 35 hemmt den Einfluss von natür­lich produzierten Androgenen. Es ist möglich, Krankheiten zu behandeln, die entweder durch erhöhte Androgenproduk­tion oder eine spezielle Empfindlichkeit gegenüber diesen Hormonen verursacht werden.

Die Einnahme von Jennifer® 35 ver­ringert die erhöhte Sebumsekretion, die für die Entwicklung von Akne und Se­borrhö von Bedeutung ist. Nach 3- bis 4-monatiger Behandlung tritt die Heilung von Akneeruptionen auf.

Die Behandlung mit Jennifer® 35 wird Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, die an einer mittelschweren Form von Hirsutismus leiden, besonders bei einer leichten Zunahme von Haaren im Gesicht. Die Wirkung der Therapie beginnt erst einige Monate nach Beginn der Behand­lung.

Zusätzlich zum antiandrogenen Effekt hat Cyproteronacetat eine ausgeprägte Gesta­genwirkung. Wird Cyproteronacetat alleine genommen, verursacht es Zyklusunre­gelmäßigkeiten, dies kann jedoch durch Anwendung von Cyproteronacetat in Kom­bination mit Ethinylestradiol, wie in Jennifer® 35, vermieden werden. Dies gilt, solange das Arzneimittel zyklisch und in Übereinstimmung mit den Instruktio­nen angewendet wird.

Die Wirkung von oralen Kontrazeptiva beruht auf der Wechselwirkung verschie­denen Faktoren, von denen die Ovula­tionshemmung und die Veränderungen der Cervixsekretion die beiden bedeu­tendsten Faktoren sind.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyproteronacetat

Nach oraler Anwendung wird Cyproteron­acetat über einen weiten Dosisbereich vollständig resorbiert. Die Einnahme von Jennifer® 35 bewirkt einen maximalen Serumspiegel von Cyproteronacetat von 15 ng/ml nach 1,6 Stunden. Danach nehmen die Serumspiegel charakterisiert durch Halbwertszeiten von 0,8 Stunden und 2,3 Tagen in 2 Dispositionsphasen ab. Die Gesamtclearance von Cyproteron­acetat aus dem Serum wurde mit 3,6 ml/­min/kg bestimmt. Cyproteronacetat wird durch Hydroxylierung und Konjugierung metabolisiert. Der Hauptmetabolit im menschlichen Plasma ist das 15β-Hydroxy­derivat.

Ein geringfügiger Anteil der Dosis wird unverändert über die Gallenflüssigkeit aus­geschieden. Der größte Teil der Dosis wird in Form von Metaboliten über Urin und Galle im Verhältnis 3:7 ausgeschie­den. Diese Ausscheidung hat eine Halb­wertszeit von 1,9 Tagen. Metaboliten werden mit einer ähnlichen Rate (1,7 Tage) aus­geschieden.

Cyproteronacetat ist beinahe vollständig an Plasmaalbumin gebunden. Ca. 3,5-4,0% der Gesamtwirkstoffspiegel liegen ungebunden vor.

Da die Proteinbindung unspezifisch ist, beeinflussen Änderungen des Plasma­spiegels des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) die Pharmakokinetik von Cyproteronacetat nicht.

Entsprechend der langen Plasma-(Serum-)­Halbwertszeit und der täglichen Einnahme akkumuliert Cyproteronacetat während eines Behandlungszyklus. Mittlere maxi­male Wirkstoffserumspiegel stiegen von 15 ng/ml (Tag 1) auf 21 ng/ml und 24 ng/ml am Ende der Behandlungszyklen 1 respektive 3. Das Profil der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nahm um das 2,2-fache (Ende des 1. Einnahme­zyklus) und 2,4-fache (Ende des 3. Ein­nahmezyklus) zu. Der Steady Statewurde nach ungefähr 10 Tagen erreicht. Wäh­rend der Langzeitbehandlung akkumu­liert Cyproteronacetat über Behandlungs­zyklen um einen Faktor von 2.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cypro­teronacetat ist fast vollständig (88% der Dosis). Die relative Bioverfügbarkeit von Cyproteronacetat in Jennifer® 35 war im Vergleich zu einer wässrigen mikro­kristallinen Suspension 109%.

Ethinylestradiol

Oral verabreichtes Ethinylestradiol wird rasch und vollständig resorbiert.

Nach Einnahme von Jennifer® 35 werden maximale Wirkstoffplasmaspiegel von ca. 80pg/ml nach 1,7 Stunden erreicht. Danach nehmen die Ethinylestradiolplas­maspiegel in 2 Phasen charakterisiert durch Halbwertszeiten von 1-2 Stunden und ca. 20 Stunden ab. Diese Parameter können aus analytischen Gründen nur für höhere Dosierungen gezählt werden.

Für Ethinylestradiol wurden ein appa­rentes Verteilungsvolumen von ca. 5 l/kg und eine metabolische Plasmaclearance von ca. 5 ml/min/kg bestimmt.

Ethinylestradiol ist stark, jedoch nicht spezifisch an Serumalbumin gebunden. 2% der Wirkstoffspiegel liegen ungebun­den vor. Während Resorption und erster Leberpassage wird Ethinylestradiol meta­bolisiert, was zu verminderter absoluter und variabler oraler Bioverfügbarkeit führt.

Ethinylestradiol wird vollständig meta­bolisiert, die Ethinylestradiolmetaboliten werden hauptsächlich über Urin/Galle in einem Verhältnis von 4:6 und einer Halbwertszeit von ca. 1 Tag ausgeschie­den. Entsprechend der langen Halbwerts­zeit der terminalen Dispositionsphase aus dem Plasma und der täglichen Einnahme wird ein Steady State nach 3-4 Tagen erreicht und ist um 30-40% höher als im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die relative Bioverfügbarkeit (Referenz: wäss­rige mikrokristalline Suspension) von Ethi­nylestradiol in Jennifer® 35 ist fast voll­ständig.

Die systemische Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol kann durch andere Subs­tanzen in beide Richtungen beeinflusst sein. Es gibt jedoch keine Wechselwir­kungen mit hohen Dosen von Vitamin C. Ethinylestradiol induziert während konti­nuierlicher Anwendung die Lebersynthese von SHBG und Kortikosteroid-binden­dem Globulin (CBG). Das Ausmaß der SHBG- Induktion ist jedoch von der che­mischen Struktur und der Dosis des gleich­zeitig verabreichten Progestins abhängig. Während der Behandlung mit Jennifer® 35 stiegen die SHBG-Konzentrationen im Serum von ca. 100 nmol/l auf 300 nmol/l und die Serumkonzentrationen von CBG von ca. 50 μg/ml auf 95 μg/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

Experimentelle Verträglichkeitsstudien mit Tieren nach oraler Einnahme ergaben keine unerwarteten Befunde, die gegen die Anwendung empfohlener Dosen von Jennifer® 35 beim Menschen sprechen.

Es wurden keine Sensibilitätsstudien mit Tieren für Ethinylestradiol und Cyprote­ronacetat durchgeführt.

Embryotoxizität/Teratogenität

Embryotoxizitäts- oder Teratogenitäts­studien unter Anwendung einer Kombi­nation der beiden Wirkstoffe ergaben keine atypischen Befunde noch wurden teratogene Wirkungen auf die Feten durch die Behandlung während der Em­bryogenese, bei der eine Differenzierung der externen Genitalien auftritt, beobachtet.

Die Anwendung von Cyproteronacetat während der Phase der Embryogenese, bei der eine Differenzierung der externen Genitalien auftritt (ca. der 45. Tag der Schwangerschaft) könnte eine Femini­sierung männlicher Feten hervorrufen, wenn es in höheren Dosen eingenommen wird. Eine Studie mit Neugeborenen, bei der die Mutter Cyproteronacetat in der kritischen Zeit genommen hatte, ergab keine Anzeichen einer Feminisierung. Jennifer® 35 darf jedoch während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Genotoxizität und Karzinogenität

Die ersten Studien, die versuchten, die Genotoxizität unter Anwendung von Cy­proteronacetat zu bewerten, ergaben ne­gative Resultate. Andere Untersuchungen mit Cyproteronacetat ergaben jedoch, dass Cyproteronacetat Adduktbildung und Änderung der DNA-Wiederherstellungs­aktivität in Leberzellen von Ratten und Affen und auch in frisch isolierten Leber­zellen von Menschen hervorrufen kann, wogegen keine DNA-Addukte in Leber­zellen von Hunden gesehen wurde. Das Vorkommen von DNA-Adduktbildung wurde bei Dosen beobachtet, die bei der Be­handlung mit Cyproteronacetat verwendet werden. Die in vivo-Konsequenz dessen war ein Anstieg der Häufigkeit fokaler, möglicherweise neoplastischer Leberschä­digung mit zellulären Enzymveränderun­gen bei weiblichen Ratten und ein An­stieg der Mutationsfrequenz bei trans­genen Ratten, die ein bakterielles Gen als Ziel für die Mutation tragen.

Klinische Erfahrungen und epidemiolo­gische Studien unterstützen nicht die Ri­sikovermutung eines häufigeren Vorkom­mens von Lebertumoren beim Menschen. Die Studie zu den karzinogenen Eigen­schaften von Cyproteronacetat bei Nagern ergab kein erhöhtes Risiko.

Es soll jedoch deutlich gemacht werden, dass Sexualhormone das Wachstum einiger hormonabhängiger Gewebe und Tumoren stimulieren könnten.

Nichts in den vollendeten Studien spricht gegen die Anwendung von Jennifer® 35 beim Menschen, siehe die empfohlenen Anwendungsgebiete und Dosierungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, Povidon K25, Carb­oxymethylstärke-Natrium (Ph.Eur) (Typ A), hoch­disperses Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich).

Filmüberzug:

Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Ma­crogol 4000, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine be­sonderen Lagerungsbedingungen erfor­derlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen

OP mit 21 Filmtabletten (N1)

OP mit 3x 21 Filmtabletten (N2)

OP mit 6x 21 Filmtabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise
zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8-10

D-13435 Berlin

Tel.: +49 30 71094-4200

Fax: + 49 30 71094-4250

Mitvertrieb:

Pharma Wernigerode GmbH

Dornbergsweg 35

38855 Wernigerode

Tel.: +49 3943 554 0

Fax: +49 3943 554 183

Steiner & Co.

Deutsche Arzneimittelgesellschaft mbH & Co. KG

Ostpreußendamm 72/74

D-12207 Berlin

Tel.: +49 30 71094-0

Fax. +49 30 71250-12

E-Mail: info@steinerarznei-berlin.de

8. Zulassungsnummer

59938.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

15. Dezember 2004

10. Stand der Information

Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig