Kameloso 6 Mg Retardtabletten
2727- 14 -
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84219.00.00
___________________________________________________________
FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Kameloso 2 mg Retardtabletten
Kameloso 3 mg Retardtabletten
Kameloso 4 mg Retardtabletten
Kameloso 6 mg Retardtabletten
Kameloso 8 mg Retardtabletten
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Kameloso 2 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 2 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 64,97 mg Lactose-Monohydrat.
Kameloso 3 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 3 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 61,83 mg Lactose-Monohydrat.
Kameloso 4 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 4 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 59,12 mg Lactose-Monohydrat.
Kameloso 6 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 6 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 60,66 mg Lactose-Monohydrat.
Kameloso 8 mg Retardtabletten
Jede Retardtablette enthält 8 mg Ropinirol (als Ropinirolhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Jede Retardtablette enthält 55,88 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Retardtablette.
Kameloso 2 mg Retardtabletten
Rosafarbene, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „2x“ auf einer Seite.
Kameloso 3 mg Retardtabletten
Violette, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „3x“ auf einer Seite.
Kameloso 4 mg Retardtabletten
Braune, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „4x“ auf einer Seite.
Kameloso 6 mg Retardtabletten
Weiße, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „6x“ auf einer Seite.
Kameloso 8 mg Retardtabletten
Dunkelrosafarbene, marmorierte, ovale Tablette, Größe 16 x 8,2 mm, mit der Prägung „8x“ auf einer Seite.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung des Morbus Parkinson unter folgenden Gegebenheiten:
-
Monotherapie zur Initialbehandlung, um den Einsatz von Levodopa hinauszuzögern
-
In Kombination mit Levodopa im weiteren Verlauf der Erkrankung, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder unzuverlässig wird und Schwankungen in der therapeutischen Wirkung auftreten („End-of-dose“- oder „On/off“-Fluktuationen).
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Erwachsene
Eine individuelle Dosiseinstellung nach Wirksamkeit und Verträglichkeit wird empfohlen. Kameloso wird einmal täglich, jeweils zur gleichen Tageszeit, eingenommen. Die Retardtabletten können entweder mit einer Mahlzeit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Retardtabletten müssen unzerteilt eingenommen werden und dürfen nicht zerkaut, zerkleinert oder zerteilt werden.
Dosiseinstellung am Anfang der Therapie
Die Initialdosis von Ropinirol Retardtabletten beträgt in der ersten Woche einmal täglich 2 mg; ab der zweiten Behandlungswoche sollte die Dosis auf einmal täglich 4 mg erhöht werden. Eine therapeutische Wirkung von Ropinirol Retardtabletten kann ab einer Dosis von einmal täglich 4 mg sichtbar werden.
Patienten, die bei der Initialtherapie mit Ropinirol Retardtabletten in einer Dosis von 2 mg/Tag intolerable Nebenwirkungen entwickeln, profitieren möglicherweise von einer Umstellung auf Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) in einer niedrigeren, auf drei gleiche Dosen verteilten Tagesdosis.
Therapieschema
Die Patienten sollten auf die niedrigste Erhaltungsdosis Ropinirol Retardtabletten eingestellt werden, bei der noch eine ausreichende Symptomkontrolle erzielt wird.
Wenn mit einer Dosis von einmal täglich 4 mg Ropinirol Retardtabletten keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt bzw. aufrechterhalten wird, kann die Tagesdosis in wöchentlichen oder längeren Abständen um je 2 mg bis zu einer Dosis von einmal täglich 8 mg Ropinirol Retardtabletten gesteigert werden.
Falls mit einer Dosis von einmal täglich 8 mg Ropinirol Retardtabletten immer noch keine ausreichende Symptomkontrolle erzielt oder aufrechterhalten wird, so kann die Tagesdosis in zweiwöchigen oder längeren Abständen um je 2 bis 4 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis Ropinirol Retardtabletten ist 24 mg.
Es wird empfohlen, den Patienten die erforderliche Dosis mit der niedrigstmöglichen Anzahl von Ropinirol Retardtabletten zu verschreiben, indem die jeweils höchste verfügbare Stärke von Ropinirol Retardtabletten genutzt wird.
Wenn die Behandlung für einen Tag oder länger unterbrochen wird, sollte die Wiederaufnahme mittels schrittweiser Aufdosierung wie zu Therapiebeginn (siehe oben) in Betracht gezogen werden.
Wenn Kameloso Retardtabletten zusätzlich zur Levodopa-Therapie angewendet werden, kann die Levodopa-Dosis je nach klinischem Ansprechen eventuell schrittweise reduziert werden. In klinischen Studien wurde die Levodopa-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig Ropinirol Retardtabletten erhielten, schrittweise um etwa 30% reduziert.
Wenn Ropinirol Retardtabletten bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit in Kombination mit L-Dopa eingesetzt werden, können während der Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Klinische Studien zeigten, dass solche Dyskinesien sich durch eine Reduktion der Levodopa-Dosis bessern lassen (siehe auch Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).
Bei Umstellung von einem anderen Dopaminagonisten sind die Absetzempfehlungen des Zulassungsinhabers zu beachten, bevor die Ropinirol-Therapie begonnen wird.
Wie bei allen Dopaminagonisten ist es notwendig, Ropinirol am Ende der Behandlung schrittweise, unter Reduktion der Tagesdosis über einen Zeitraum von einer Woche abzusetzen.
Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Kameloso Retardtabletten
Die Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Kameloso Retardtabletten kann von einem Tag auf den anderen erfolgen. Die Dosis der Kameloso Retardtabletten richtet sich nach der Gesamttagesdosis Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung), die der Patient zuvor eingenommen hat. Die nachfolgende Tabelle zeigt die empfohlene Dosis Kameloso Retardtabletten für Patienten, die von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) umgestellt werden:
Umstellung von Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) auf Kameloso Retardtabletten
|
Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) Gesamttagesdosis [mg] |
Kameloso Retardtabletten Gesamttagesdosis [mg] |
|
0,75–2,25 |
2 |
|
3–4,5 |
4 |
|
6 |
6 |
|
7,5–9 |
8 |
|
12 |
12 |
|
15–18 |
16 |
|
21 |
20 |
|
24 |
24 |
Nach der Umstellung auf Kameloso Retardtabletten kann die Dosis je nach Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden (s.o. unter „Dosiseinstellung“ und „Therapieschema“).
Kinder und Jugendliche
Kameloso Retardtabletten werden für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.
Ältere Patienten
Die Ropinirol-Clearance ist bei Patienten ab 65 Jahren um ca. 15% vermindert. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, doch sollte die Ropinirol-Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit individuell auf die optimale klinische Wirkung eingestellt werden. Für Patienten ab 75 Jahren ist eine besonders langsame Aufdosierung bei Therapiebeginn in Betracht zu ziehen.
Nierenfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit leicht- bis mäßiggradiger Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) wurde keine Veränderung der Ropinirol-Clearance festgestellt, so dass eine Dosisanpassung in dieser Patientengruppe nicht erforderlich ist.
Aus einer Studie zur Anwendung von Ropinirol bei terminaler Niereninsuffizienz (Hämodialysepatienten) ergab sich folgende Dosisanpassung für diese Patienten: Die empfohlene Initialdosis Ropinirol beträgt einmal täglich 2 mg; Dosissteigerungen sollten entsprechend der Verträglichkeit und Wirksamkeit vorgenommen werden. Die empfohlene Maximaldosis Ropinirol beträgt 18 mg/Tag bei Patienten, die eine regelmäßige Hämodialysebehandlung erhalten. Zusätzliche Dosen nach Hämodialyse sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Die Anwendung von Ropinirol bei nicht regelmäßig hämodialysierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wurde nicht in Studien untersucht.
FI 4.3 Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ohne regelmäßige Hämodialysebehandlung.
-
Leberfunktionsstörungen.
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Unter Ropinirol wurden insbesondere bei Parkinson-Patienten Somnolenz und plötzliche Einschlafepisoden beobachtet. Gelegentlich wurde plötzliches Einschlafen (sudden onset of sleep, SOS) bei Alltagstätigkeiten beschrieben, das in einigen Fällen unbemerkt und ohne vorherige Warnzeichen eintrat. Hierüber müssen die Patienten informiert und angewiesen werden, während der Behandlung mit Ropinirol besondere Vorsicht beim Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen walten zu lassen. Patienten, bei denen bereits Somnolenz und/oder eine plötzliche Einschlafepisode aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels ist in diesem Fall zu erwägen.
Patienten mit aktiven oder anamnestisch bekannten schweren psychiatrischen oder psychotischen Störungen sollten nur mit Dopaminagonisten behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.
Impulskontrollstörungen einschl. pathologische Spielsucht und Hypersexualität und Libidosteigerung wurden bei Patienten beschrieben, die primär aufgrund einer Parkinson-Krankheit mit Dopaminagonisten (einschließlich Ropinirol) behandelt wurden. Solche Störungen wurden insbesondere bei hohen Dosen beobachtet und bildeten sich im Allgemeinen bei Dosisreduktion oder Beendigung der Behandlung zurück. In einigen Fällen lagen Risikofaktoren vor, z.B. Zwangsstörungen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (insbesondere Koronarinsuffizienz) werden Blutdruckkontrollen empfohlen, da vor allem zu Beginn der Behandlung die Gefahr einer Hypotonie besteht.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Kameloso nicht einnehmen.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol und Levodopa oder Domperidon, die eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erfordern würden.
Neuroleptika und andere zentral wirksame Dopaminantagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid können die Wirksamkeit von Ropinirol herabsetzen und sollten daher nicht gleichzeitig angewendet werden.
Erhöhte Ropinirol-Plasmaspiegel wurden bei Patienten unter hoch dosierter Östrogentherapie beobachtet. Bei Patienten unter laufender Hormonsubstitutionstherapie kann die Ropinirol-Behandlung in der üblichen Weise eingeleitet werden. Sollte jedoch während der Behandlung mit Ropinirol eine Hormonsubstitutionstherapie beendet oder begonnen werden, kann eine Dosisanpassung von Ropinirol entsprechend der klinischen Wirkung erforderlich sein.
Ropinirol wird hauptsächlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. In einer Pharmakokinetik-Studie bei Parkinson-Patienten (unter Behandlung mit 3 x 2 mg/Tag Ropinirol Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) zeigte sich, dass Ciprofloxacin die Cmaxund AUC von Ropinirol um 60% bzw. 84% erhöht und somit ein Risiko für Nebenwirkungen besteht. Daher muss die Ropinirol-Dosis möglicherweise angepasst werden, wenn unter laufender Behandlung mit Ropinirol Arzneimittel zusätzlich eingesetzt oder aber abgesetzt werden, die als CYP1A2-Inhibitoren wirken (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin).
In einer Studie zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ropinirol (in der Dosierung 3 x 2 mg/Tag Ropinirol Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigten sich bei Patienten mit Morbus Parkinson keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Ropinirol oder Theophyllin.
Rauchen induziert den CYP1A2-Metabolismus. Daher kann bei Patienten, die während der Behandlung mit Ropinirol mit dem Rauchen anfangen oder aufhören, eine Dosisanpassung erforderlich werden.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ropinirol bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da das potenzielle Risiko beim Menschen nicht bekannt ist, wird empfohlen Ropinirol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden, sofern nicht der potenzielle Nutzen für die Patientin das Risiko für den Fetus überwiegt.
Ropinirol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden, da es die Milchbildung hemmen kann.
Es liegen keine Daten zur Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ropinirol Somnolenz und/oder plötzliche Einschlafepisoden aufgetreten sind, müssen dazu angehalten werden, so lange kein Fahrzeug zu führen und keine Tätigkeiten (wie das Bedienen von Maschinen) auszuüben, bei denen eine beeinträchtigte Reaktionsfähigkeit für sie selbst oder andere ein Verletzungsrisiko oder Lebensgefahr bedeuten kann, bis keine solchen Episoden oder Somnolenz mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen werden nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgelistet. Es ist jeweils unterschieden, ob diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen mit Ropinirol als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Levodopa beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet angegeben.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien zur Parkinson-Krankheit unter Behandlung mit Ropinirol Retardtabletten in Dosen bis zu 24 mg/Tag beobachtet wurden
|
|
Monotherapie |
Kombinationstherapie |
|
Psychiatrische Erkrankungen |
||
|
Häufig |
Halluzinationen |
Halluzinationen |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
||
|
Sehr häufig |
Somnolenz |
Dyskinesie Bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit können während der anfänglichen Aufdosierung von Ropinirol Dyskinesien auftreten. Klinische Studien zeigten, dass sich die Dyskinesien durch Reduzierung der Levodopa-Dosis bessern können (siehe Abschnitt 4.2) |
|
Häufig |
Schwindelgefühl (einschließlich Vertigo) |
Somnolenz, Schwindelgefühl (einschließlich Vertigo) |
|
Gefäßerkrankungen |
||
|
Häufig |
|
Orthostatische Hypotonie, Hypotonie |
|
Gelegentlich |
Orthostatische Hypotonie, Hypotonie |
|
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
||
|
Sehr häufig |
Übelkeit |
|
|
Häufig |
Obstipation |
Übelkeit, Obstipation |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
||
|
Häufig |
Periphere Ödeme |
Periphere Ödeme |
Zusätzlich zu den oben genannten wurden die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) in klinischen Studien mit Parkinson-Patienten (Dosis bis zu 24 mg/Tag) und/oder nach der Markteinführung beobachtet.
|
|
Monotherapie |
Kombinationstherapie |
|
|
Erkrankungen des Immunsystems |
|||
|
Nicht bekannt |
Überempfindlichkeitsreaktionen (einschl. Urtikaria, Angioödem, Exanthem, Pruritus) |
||
|
Psychiatrische Erkrankungen |
|||
|
Häufig |
|
Verwirrtheit |
|
|
Gelegentlich |
Psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen), z.B. Delirium, Wahnvorstellungen, Paranoia |
Psychotische Reaktionen (außer Halluzinationen), z.B. Delirium, Wahnvorstellungen, Paranoia |
|
|
Nicht bekannt |
Impulskontrollstörungen einschl. pathologischer Spielsucht und Hypersexualität und Libidosteigerung wurden nach der Markteinführung gemeldet (siehe Abschnitt 4.4) |
||
|
Erkrankungen des Nervensystems |
|||
|
Sehr häufig |
Synkope |
Somnolenz |
|
|
Gelegentlich |
Plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit |
Plötzliches Einschlafen, übermäßige Tagesmüdigkeit |
|
|
|
Ropinirol kann Somnolenz verursachen und führt gelegentlich zu übermäßiger Tagesmüdigkeit und Episoden von plötzlichem Einschlafen (sudden onset of sleep, SOS). |
||
|
Gefäßerkrankungen |
|||
|
Gelegentlich |
Orthostatische Hypotonie oder Hypotonie (selten schwerwiegend). |
||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
|||
|
Sehr häufig |
|
Übelkeit |
|
|
Häufig |
Erbrechen, Sodbrennen, Bauchschmerzen |
Sodbrennen |
|
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
|||
|
Nicht bekannt |
Hepatische Reaktionen, insb. Anstieg der Leberenzyme |
||
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
|||
|
Häufig |
Beinödeme |
|
|
FO 4.9 Überdosierung
Die Symptome einer Überdosierung stehen in Zusammenhang mit der dopaminergen Wirkung von Ropinirol. Sie können durch eine geeignete Behandlung mit Dopaminantagonisten, wie zum Beispiel Neuroleptika oder Metoclopramid, behoben werden.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel; Dopamin-Agonisten
ATC-Code: N04BC04.
Ropinirol ist ein nichtergoliner D2/D3-Dopaminagonist und wirkt stimulierend an den Dopaminrezeptoren im Striatum.
Durch die Stimulation der Dopaminrezeptoren im Striatum mildert Ropinirol den für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Dopaminmangel.
Aufgrund der Wirkung von Ropinirol im Hypothalamus und in der Hypophyse kommt es zu einer Hemmung der Prolaktinsekretion.
Klinische Wirksamkeit
Zur Ropinirol-Monotherapie wurde eine 36-wöchige, doppelblinde, dreiphasige Crossover-Studie mit 161 Patienten im Frühstadium des Morbus Parkinson durchgeführt. Diese Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von Ropinirol Retardtabletten gegenüber Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) in Bezug auf den primären Endpunkt, den Behandlungsunterschied der Änderung gegenüber dem Ausgangswert im motorischen Score des UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (eine 3 Punkte-Non-Inferioritätsgrenzedes UPDRS motor scores wurde festgelegt). Der adjustierte mittlere Unterschied zwischen Ropinirol Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) betrug am Studienendpunkt –0,7 Punkte (95%-KI [–1,51; 0,10], p = 0,0842).
Nach Umstellung über Nacht auf eine entsprechende Dosis der alternativen Tablettenzubereitung zeigte sich kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil und bei weniger als 3% der Patienten war eine Dosisanpassung erforderlich (in allen Fällen eine Erhöhung um eine Dosisstufe; kein Patient benötigte eine Dosissenkung).
In einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie wurden Ropinirol Retardtabletten bei Patienten mit unzureichend eingestellter Parkinson-Krankheit unter Levodopa geprüft. Ropinirol zeigte gegenüber Placebo eine klinisch relevante und statistisch signifikante Überlegenheit in Bezug auf den primären Endpunkt, die Änderung der „Off“-Zeit im Wachzustand im Vergleich zum Ausgangswert (adjustierter mittlerer Behandlungsunterschied –1,7 Stunden (95%-KI [–2,34; – 1,09], p < 0,0001). Dieses Ergebnis wurde durch die sekundären Wirksamkeitsparameter „Änderung der Gesamtdauer der „On“-Phasen im Wachzustand im Vergleich zum Ausgangswert“ (+1,7 Stunden (95%-KI [1,06; 2,33], p < 0,0001) und „Gesamtdauer der „On“-Phasen im Wachzustand ohne quälende Dyskinesien“ (+1,5 Stunden (95%-KI [0,85; 2,13], p < 0,0001) bestätigt. Besonders hervorzuheben ist, dass sich weder aus den Daten der Tagebucheintragungen noch aus den UPDRS-Items Hinweise auf eine Zunahme der „On“-Phasen im Wachzustand mit quälenden Dyskinesien ergaben.
Untersuchung zum Einfluss von Ropinirol auf die kardiale Repolarisation
Eine systematische Studie zur QT-Dauer wurde an männlichen und weiblichen gesunden Probanden durchgeführt, die eine Dosis von einmal täglich 0,5, 1, 2 oder 4 mg Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) erhielten. Unter der 1 mg-Dosis zeigte sich eine maximale QT-Zeit-Verlängerung von 3,46 Millisekunden (Punktschätzer) verglichen mit Placebo. Die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für den größten durchschnittlichen Effekt lag bei weniger als 7,5 Millisekunden. Der Einfluss von Ropinirol in höheren Dosen wurde bisher nicht systematisch untersucht.
Die verfügbaren klinischen Daten aus der systematischen Studie zur QT-Zeit-Verlängerung weisen nicht auf ein Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung bei Einnahme von Ropinirol in Dosen bis zu 4 mg täglich hin. Das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung kann dennoch nicht ausgeschlossen werden, da für Dosierungen bis 24 mg/Tag bisher keine systematischen Untersuchungen durchgeführt wurden.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt etwa 50% (36%–57%). Nach oraler Einnahme von Ropinirol Retardtabletten steigt die Plasmakonzentration langsam an und Cmaxwird im Allgemeinen nach einer medianen Zeitdauer von 6 bis 10 Stunden erreicht.
In einer Steady-State-Studie mit 25 Parkinson-Patienten, die Ropinirol Retardtabletten in einer Dosierung von einmal täglich 12 mg erhielten, erhöhte sich durch eine fettreiche Mahlzeit die systematische Ropinirol-Exposition (durchschnittlicher Anstieg der AUC um 20% und der Cmax um 44%). Tmaxverlängerte sich um 3,0 Stunden. Eine klinische Relevanz dieser Veränderungen (z.B. verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen) ist jedoch unwahrscheinlich.
Die systemische Ropinirol-Exposition ist bei gleicher Tagesdosis für Ropinirol Retardtabletten und Ropinirol Filmtabletten (mit sofortiger Wirkstofffreisetzung) vergleichbar.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Ropinirol ist gering (10–40%). Wie aufgrund der hohen Lipophilität zu erwarten, hat Ropinirol ein großes Verteilungsvolumen (etwa 7 l/kg).
Metabolismus
Ropinirol wird hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert und seine Metaboliten werden überwiegend renal ausgeschieden. In Tiermodellen zur dopaminergen Funktion war die Wirksamkeit des Hauptmetaboliten mindestens 100-fach schwächer als die von Ropinirol.
Elimination
Ropinirol wird aus dem systemischen Kreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von etwa 6 Stunden entfernt. Die systemische Ropinirol-Exposition (Cmaxund AUC) nimmt über den gesamten therapeutischen Bereich in etwa proportional zur Dosis zu. Nach einmaliger vs. wiederholter oraler Verabreichung wurde keine Änderung der Clearance festgestellt. Bei den pharmakokinetischen Parametern zeigte sich eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Bei Verabreichung von Ropinirol Retardtabletten im Steady-State lag die interindividuelle Variabilität für Cmaxzwischen 30% und 55% und für die AUC zwischen 40% und 70%.
Nierenfunktionseinschränkungen
Bei Parkinson-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung wurde keine Änderung der Pharmakokinetik von Ropinirol beobachtet.
Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter regelmäßiger Hämodialyse ist die orale Clearance von Ropinirol um ungefähr 30% vermindert. Auch die orale Clearance der Metaboliten SKF-104557 und SKF-89124 war vermindert (um ungefähr 80% beziehungsweise 60%). Deshalb ist die empfohlene Maximaldosis für diese Gruppe von Parkinson-Patienten auf 18 mg/Tag begrenzt (siehe Abschnitt 4.2).
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Reproduktionstoxizität
Bei Verabreichung von Ropinirol in maternotoxischen Dosen an trächtige Ratten verminderte sich das fetale Körpergewicht bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (etwa der doppelten AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend), die Zahl abgestorbener Feten erhöhte sich bei 90 mg/kg/Tag (etwa der 3-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend) und Fehlbildungen der Zehen traten bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (etwa der 5-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend) vermehrt auf. Teratogene Wirkungen wurden bei Ratten unter Dosierungen von bis zu 120 mg/kg/Tag (etwa der 4-fachen AUC beim Menschen nach Verabreichung der Höchstdosis entsprechend) nicht beobachtet und bei Kaninchen ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Entwicklung.
Toxikologie
Das toxikologische Profil wird hauptsächlich durch die pharmakologische Wirkung von Ropinirol bestimmt und umfasst Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie, Blutdruckabfall und Abnahme der Herzfrequenz, Ptose und erhöhten Speichelfluss. Nur bei der Albinoratte wurde in einer Langzeitstudie unter der Höchstdosis (50 mg/kg/Tag) eine Retinadegeneration beobachtet, die vermutlich in Zusammenhang mit einer verstärkten Lichtexposition stand.
Genotoxizität
In der üblichen Untersuchungsreihe von In-vitro- und In-Vivo-Tests wurde keine Genotoxizität festgestellt.
Kanzerogenität
An Mäusen und Ratten wurden Zweijahresstudien mit Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag durchgeführt. Bei Mäusen zeigten sich keine kanzerogenen Wirkungen und in der Rattenstudie traten als einzige Ropinirol-bedingte Veränderungen eine Hyperplasie der Leydig-Zellen und Hodenadenome infolge der Ropinirol-induzierten Hypoprolaktinämie auf. Diese Veränderungen sind als speziesspezifisches Phänomen anzusehen und stellen kein Risiko für die klinische Anwendung von Ropinirol dar.
Sicherheitspharmakologie
In-vitro-Studien zeigten, dass Ropinirol den Ionenstrom durch den hERG-Kanal hemmt. Bei Patienten, die mit der höchsten empfohlenen Dosis (24 mg/Tag) behandelt werden, liegt die IC505-mal höher als die erwartete maximale Plasmakonzentration (siehe Abschnitt 5.1).
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Hypromellose
Croscarmellose-Natrium
Maltodextrin
Lactose-Monohydrat
Hydriertes Rizinusöl
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Tablettenüberzug
Kameloso 2 mg Retardtabletten
Lactose-Monohydrat
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Kameloso 3 mg Retardtabletten
Lactose-Monohydrat
Carmin (E120)
Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)
Kameloso 4 mg Retardtabletten
Lactose-Monohydrat
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Kameloso 8 mg Retardtabletten
Lactose-Monohydrat
Eisen(III)-oxid (E172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungsgrößen:
Packungen mit je 28 oder 84 Retardtabletten in Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium)
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
Sigillata Ltd.
Suite 23, Park Royal House, 23 Park Royal Road
NW10 7JH London
Vereinigtes Königreich
F5 8. Zulassungsnummern
Kameloso 2 mg Retardtabletten
84216.00.00
Kameloso 3 mg Retardtabletten
84217.00.00
Kameloso 4 mg Retardtabletten
84218.00.00
Kameloso 6 mg Retardtabletten
84219.00.00
Kameloso 8 mg Retardtabletten
84220.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
[siehe Unterschrift]
F10 10. Stand der Information
...
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
27272715