Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

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Pfleger Kepinol® forte 800mg/ 160 mg Tabletten

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Kepinol® forte 800 mg / 160 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Weiße, oblong, bikonvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Zur Therapie von Infektionen, die durch Trimethoprim / Sulfamethoxazol-empfindliche Infektionserreger ver­ursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

• Infektionen der oberen und unteren Atemwege

• Pneumocystis-carinii-Pneumonie

- Infektionen des HNO-Traktes (außer Streptokokken-Angina)

- Infektionen der Nieren und der ableitenden Harnwege einschließlich Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau und Langzeitrezidivprophylaxe

- Infektionen des weiblichen und männlichen Genital­traktes einschließlich Prostatitis und Granuloma venereum (Syphilis wird nicht erfasst)

- Infektionen des Magen-Darm-Trakts: Typhus, Paraty­phus A und B, Shigellose, Reisediarrhö; Typhus-Dauerausscheider

- Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsver­läufen bei abwehrgeschwächten Patienten.

Hinweis

Gastroenteritiden, die durch sogenannte Enteritissal­monellen verursacht sind, sollen in der Regel nicht antibiotisch behandelt werden, weil der Krankheits­verlauf nicht be­einflusst und die Dauer der Aus­scheidung sogar verlän­gert wird (Ausnahme s. o.).

Standarddosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren nehmen zweimal täglich 1 Tablette Kepinol forte, bei besonders schweren Erkrankungen jeweils 1½ Tabletten Kepinol forte ein.

Bei einer Langzeitbehandlung (mehr als 14 Tage) ist zweimal täglich jeweils ½ Tablette Kepinol forte einzunehmen.

Kinder von 6 bis 12 Jahren erhalten zweimal täglich ½ Tablette Kepinol forte.

Langzeitrezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen

Einmal täglich abends nehmen Erwachsene und Jugendli­che ab 13 Jahren 1 Tablette Kepinol forte.

Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Es wird bis zur 5-fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg KG und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 h, die intravenöse Applikation gewählt werden.

Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau

Für die Einmalbehandlung der unkomplizierten Harnblasenentzündung der Frau sind einmal 3 Tabletten Kepinol forte einzunehmen.

Hinweis

Für niedrigere Dosierungen stehen Arznei­mittel mit einem niedrigeren Wirkstoffge­halt zur Verfügung.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Granuloma venereum (Granuloma inguinale)

Zweimal täglich 1 Tablette Kepinol forte in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatininclearance	Dosis
über 30 ml/min	Standarddosis
15 bis 30 ml/min	Hälfte der Standarddosis
unter 15 ml/min	Anwendung kontraindiziert

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erfor­derlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letz­ten Dosis jedes dritten Therapietags. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des Gesamt-Sulfamethoxazol über 150 µg/ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 µg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunder­krankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5 - 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapie­erfolges sollte Kepinol forte auch nach Abklingen der Krank­heitserscheinungen noch 2 - 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie der Lungenentzündung, hervorgerufen durch Pneumocystis carinii, ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.

Die Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt 3 bis 12 Monate, erforderlichenfalls auch länger.

Kepinol forte ist kontraindiziert bei:

- Überempfindlichkeit (Allergie) ge­gen Sulfonamide, gegen Trimethoprim und verwandte Stoffe (Trimethoprim-Analoga, z. B. Tetroxoprim) oder einen der sonstigen Bestandteile von Kepinol forte

- Erythema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese)

- pathologischen Blutbildveränderungen (Thrombo­zytopenie, Granulozytopenie, megaloblastische Anämie)

- angeborenem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich

- Nierenschäden oder hochgradiger Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance unter 15 ml/min)

- schweren Leberschäden oder Leberfunktionsstörungen (z. B. akute Hepatitis)

- akuter Porphyrie

- Frühgeborenen

- Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie oder Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Man­gel der Erythrozyten.

Osteomyelitis ist zumeist durch Staphylokokken verursacht, gegen die Kepinol forte oft nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf Kepinol forte bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden.

Kepinol forte sollte nicht angewendet werden bei:

- leichteren Nieren- und Leberfunktionsstörungen

- Schilddrüsenfunktionsstörungen

- Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoff-Anti­diabetika und Diuretika auf Sulfonamidbasis

- möglichem Folsäuremangel

- fragilem X-Chromosom in Kombination mit geistiger Retardierung bei Kindern

- sowie bei Neugeborenen bis zum Alter von 5 Wochen.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Sulfamethoxazol berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Kepinol forte beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Kepinol forte darf der Patient nie wieder mit Kepinol forte behandelt werden.

Trimethoprim (ein Bestandteil von Kepinol forte) beein­trächtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. Kepinol forte kann dennoch an Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm.

Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion, Funk­tionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäureman­gel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von Kepinol forte einer konsequenten ärztlichen Überwachung.

Bei nierentransplantierten Patienten, die Ciclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit Kepinol forte, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte Kepinol forte bei nierentransplantier­ten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegs­infektionen nicht eingesetzt werden.

Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzün­dungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Bei Auftreten von Hautausschlägen ist die Therapie mit Kepinol forte sofort abzusetzen!

Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Neben­wirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unter­schiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, be­dingt durch die hohen erforderlichen Dosen bei der Therapie der Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Bei diesen Patienten sind Serumspiegelbestimmungen erforderlich, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Kepinol forte, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und Serum-Natrium-Bestimmungen durch­zuführen sind.

Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammen­hang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer Cotrimoxazol-Therapie beobachtet.

Auch bei mit einer Normaldosis von Kepinol forte behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nieren­funktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und Serum-Natriumspiegel erfolgen.

Während der Therapie mit Kepinol forte ist auf eine aus­reichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Er­wachsenen mindestens 1200 ml Harnausscheidung pro Tag).

Unter der Einnahme von Kepinol forte kann es zu Photosensibi­lisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Son­nenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit Folsäureman­gelzuständen sowie bei Verabreichung hoher Dosen von Kepinol forte sollte eine Folsäuregabe erwogen werden.

Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen

Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Kepinol forte sind regelmäßige Blutbildkontrollen (insbesondere Thrombozytenzählung) erforderlich.

Eine längerfristige und / oder wiederholte Anwendung von Kepinol forte kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim / Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arznei­mittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Kepinol forte kann sich dahinter eine ernstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) verbergen, die sofort behandelt werden muss. Diese, durch eine Antibiotika-Therapie ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (s.a. AbschnittNebenwirkungen/Gegenmaßnahmen).

Nach einer einmonatigen Dauerbehandlung ergaben sich Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.

Hinweise

Bei Streptokokken-Angina ist Kepinol forte nicht wirksam, da die Erreger nicht eliminiert werden. Bei Syphilis (Lues) ist Kepinol forte weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestationen der Erkrankung wirksam.

Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Strepto­kokken und Staphylokokken, gegen die Kepinol forte oft nicht ausreichend wirksam ist. Kepinol forte ist zur Therapie der­artiger Infektionen nicht geeignet.

Bei angeborenem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Man­gel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb Köln und Hb Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis eine Hämolyse indu­ziert werden.

Wirkung anderer Arzneistoffe auf Kepinol forte:

- Die gleichzeitige Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlingender Paraaminobenzoesäure), z. B. Benzocain, Procain, Butacain oder Tetracain sowie des Antiarrhythmikums Procainamid ist zu vermeiden, da durch diese Arznei­stoffe die Wirkung von Kepinol forte vermindert wird.

- Es kann eine verminderte Wirkung von Kepinol forte durch mineralische Antacida und Paraldehyd auftreten und weiterhin

- eine verstärkte Wirkung von Kepinol forte durch Probenecid und Sulfinpyrazon, Indometacin, Phenylbutazon und Salicylate sowie

- eine erhöhte Toxizität von Kepinol forte bei Gabe von p-Aminosalicylsäure, Barbituraten oder Primidon.

- Außerdem besteht ein erhöhtes Kristallurie-Risiko bei Methenamin-Therapie oder durch Ansäuern des Urins, z. B. mit Methenaminmandelat.

- Blutbildveränderungen durch Pyrimethamin-haltige Arzneimittel in einer Dosis von mehr als 25 mg pro Woche und

Wirkung von Kepinol forte auf andere Arzneistoffe:

Bei Arzneimitteln, die ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.

- Eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion durch Ciclosporin sowie eine

- Störung der 6-Mercaptopurin-Resorption mit Ein­schränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mer­captopurin,

- eine verstärkte Wirkung von oralen Antikoagulan­zien (verstärkte hypoprothrombinämische Wirkung von Cumarinen) und von

- oralen Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonyl­harnstoffe und weiterhin

- Diphenylhydantoin (Phenytoin), Methotrexat und von

- kurz wirksamen, intravenös zu verabreichenden Barbituraten (z. B. Thiopental) sowie

Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben sein.

Durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol und Rifampicin kann es zu einer Verminderung der Rifampicin-Clearance kommen (die Rifampicin-Serumkonzentration ist erhöht und die AUC von Rifampicin ist vergrößert).

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Cotrimoxazol die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb,zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Kepinol forte darf im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft darf Kepinol forte nur nach einer eingehenden Nutzen-Risiko-Abwägung einge­setzt werden.

Obwohl bisherige Erfahrungen keine Hinweise auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen ergeben haben, könnte wegen der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ein solches Risiko vorhanden sein. Für vor der Geburt exponierte Neugeborene (besonders für Frühgeborene) besteht ein besonderes Risiko einer Hyperbilirubinämie.

Die in der Muttermilch festgestellten Mengen an Wirk­stoff sind gering und bedeuten in der Regel keine Gefährdung für den Säugling. Jedoch sollten Neuge­borene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.

Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Cotrimoxazol zu vorübergehender Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zur Bedienung von Maschinen beeinflusst werden kann.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: Schwere Schleimhautentzündung des Darmes (pseudomembranöse Enterokolitis), meist verursacht durch Clostridium difficile (siehe auch Abschnitt Gegenmaßnahmen).

Sehr selten: Vermehrtes Auftreten von Candida-albicans-Infektionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Blutbildveränderungen mit Thrombozyto- und Leukozytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, Agranulozytose, akute hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Schwere akute Überemp­findlichkeitserscheinungen mit anaphylaktischem Schock, die entsprechende Notfallmaßnahmen erfordern (siehe auch Abschnitt Gegenmaßnahmen).

Allgemeine Hinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen

Ernste und lebensbedrohende Nebenwirkungen treten häu­figer bei älteren (über 60 Jahre alten) Patienten auf. In Zusammenhang mit Nebenwirkungen des blutbildenden Systems und kutanen Nebenwirkungen sind Todesfälle be­richtet worden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit

Gelegentlich: Hypokaliämie oder eine Hyper­kaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie (siehe auch Abschnitt Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Sehr selten: Metabolische Azidose, Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Akute Psychosen, Halluzi­nationen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Abnormer Geschmack

Sehr selten: Aseptische Meningitis, Kopfschmerz, Vertigo, periphere Neuritiden, Neuropathien, Parästhesien, Ataxie, Dysdiadocho­kinese, Konvulsion

Augenerkrankungen

Sehr selten: Transitorische Myopie, Uveitis

Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Sehr selten: Myokarditis, Torsade de pointes

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle und eosi­nophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz). Besonders häufig treten diese Reaktionen bei AIDS-Patienten auf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Glossitis, Gingivitis, Stomatitis, epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Sehr selten: Akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholestatische Hepatose

Sehr selten: Fokale oder diffuse Lebernekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge und Anstieg bestimmter Blut­werte (klinisch-chemische Laborparameter: Transamina­sen, Bilirubin)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Allergische Reaktionen unter­schiedlichen Schweregrades wie Exantheme (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), Purpura, Photodermatose, Erythema nodosum

Selten: Schwer­wiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica), exfoliative Dermatitis. Außergewöhnlich häufig treten diese allergischen Reaktionen der Haut (unterschiedlichen Schweregrades) bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf.

Sehr selten: Periarteriitis nodosa, Schoenlein-Henoch-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Angioödem, petechiale Hautblutungen

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) siehe Abschnitt 4.4

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Kristall­urie (insbesondere bei unterernährten Patienten), akute interstitielle Nephritis, akutes Nieren­versagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: Arzneimittelfieber, Pseudosepsis

Untersuchungen

Sehr selten: QT-Zeit-Verlängerung, Anstieg bestimmter Blutwerte (klinisch-chemische Labor­parameter: Kreatinin, Harnstoff)

Gegenmaßnahmen

Folgende sehr seltene Nebenwirkungen (nähere Er­läuterungen zu diesen Nebenwirkungen siehe oben) können unter Umständen akut lebensbedrohlich sein.

Pseudomembranöse Kolitis

Hier muss eine Beendigung der Therapie mit Kepinol forte in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und ggf. sofort eine angemessene Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika / Chemothera­peutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie)

Hier muss die Therapie mit Kepinol forte sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) müssen eingeleitet werden.

a) Symptome einer Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhö, Kopf­schmerzen, Schwindel.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Auspumpen des Magens. Bei nicht bewusstseins­getrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Cotrimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.

ATC-Code: J01EE01

Wirkungsweise

Beide Wirkstoffe fungieren als kompetitive Inhibitoren unterschiedlicher Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Sulfamethoxazol hemmt die Dihydropteroinsäuresynthetase, während Trimethoprim die Dihydrofolsäurereduktase inhibiert. Hierdurch wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und somit können die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C₁-Verbindungen (Methyl- und Formylgruppen) nicht bereit gestellt werden. Beide Verbindungen wirken alleine bakteriostatisch, jedoch in Kombination synergistisch und zumeist bakterizid.

Für die Wirkungssteigerung gegenüber den Erregern im Körper ist ein Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19 optimal, was nach oraler Verabreichung im Mengenverhältnis von 1 zu 5 erreicht wird.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cotrimoxazol kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Der wichtigste Resistenzmechanismus besteht in der Bildung von veränderten Zielstrukturen mit jeweils verminderter Affinität zu beiden Wirkstoffen in Folge unterschiedlicher Mutationen.

• Auch eine Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme kann zur Resistenz führen.

• Gelegentlich wurde eine verminderte Penetration der beiden Wirkstoffe in die Bakterienzelle beschrieben.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden.

Grenzwerte

Die Testung von Cotrimoxazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

DIN (Deutsches Institut für Normung) Grenzwert

Erreger	Sensibel*	Resistent*
Alle Bakterien einschl. Anaerobier	16 mg/l	> 64 mg/l

*Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf die Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen (entsprechend liegt der Grenzwert für die Bewertungsstufe „sensibel“ bei Trimethoprim 0,8 g/ml plus Sulfamethoxazol 15,2 g/ml).

CLSI (US Clinical Laboratory Standards Institute) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	2/38* mg/l	4/76*mg/l
Pseudomonas spp.	2/38 mg/l	4/76 mg/l
Acinetobacter spp.	2/38 mg/l	4/76 mg/l
Burkholderia cepacia	2/38 mg/l	4/76 mg/l
Stenotrophomonas maltophilia	2/38 mg/l	4/76 mg/l
Staphylococcus spp.	2/38 mg/l	4/76 mg/l
Haemophilus influenzae und H. parainfluenzae	0,5/9,5 mg/l	4/76 mg/l
Streptococcus pneumoniae	0,5/9,5 mg/l	4/76 mg/l
Vibrio cholerae	2/38 mg/l	4/76 mg/l
Neisseria meningitidis	0,12/2,4 mg/l	0,5/9,5 mg/l

* Bezogen auf das Verhältnis Trimethoprim zu Sulfamethoxazol von 1 zu 19

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cotrimoxazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cotrimoxazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzen 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand:11.12.2007):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Nocardia asteroides°

Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-resistenter Stämme)

Staphylococcus saprophyticus°

Streptococcus agalactiae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Brucella spp.°

Enterobacter cloacae

Moraxella catarrhalis

Salmonella enterica (inkl. S. typhi/paratyphi)

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Pneumocystis jiroveci (ehem. carinii)°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus pneumoniae

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Campylobacter jejuni$

Citrobacter freundii

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Shigella spp.+

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Pseudomonas aeruginosa

Andere Mikroorganismen

Mycoplasma spp.

Rickettsia spp.

Treponema pallidum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^$Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

⁺In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Plasma-Proteinbindung beträgt für Sulfamethoxazol ca. 65 % und für Trimethoprim 40 %. Bei oraler Applikation werden maximale Plasmaspiegel nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Diese entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation. Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z. B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %. Nur 15 % bis 20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N₄-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols wird durch N₁-Glukuronidierung metabolisiert.

Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca. 20 %. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam. Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.

Eine Dosisanpassung von Kepinol forte bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreiche­rung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertzeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.

Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.

Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertzeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.

Sulfamethoxazol ist gut dialysabel (Hämo- und Peritonealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysabel, Peritonealdialyse ist wirkungslos.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Eigenschaften

(LD₅₀) bei der Maus:

Trimethoprim 2000 mg/kg (oral)

Sulfamethoxazol 5000 mg/kg (oral)

Trimethoprim/Sulfamethoxazol (1:5) 4200 mg/kg (oral)

500 mg/kg (intravenös)

b)Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Trimethoprim

Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50-fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24-fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprim-abhängigen toxischen Symptome beobachtet.

Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25-fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und an­schließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.

Sulfamethoxazol

Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7-fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontroll­tieren verzö­gerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben un­verändert. Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochen­mark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15-fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/ Sulfa­methoxazol beim Menschen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Trimethoprim

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäureantago­nisten einzuordnen; in-vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzen­trationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Sulfamethoxazol

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potenzial durchgeführt.

Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsen­karzinome. Dieses Ergebnis scheint spezies­spezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

d) Reproduktionstoxizität

Bei Ratten sind in hohen Dosen (oberhalb von 180 mg/ kg/Tag) Fehlbildungen und embryoletale Effekte aufgetreten und es wurde eine Beein­trächtigung von Geburtsgewichten und Lebens­fähigkeit der Nachkommen beobachtet. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitäts­störungen beschrieben worden.

Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Povidon K25, Crospovidon, hydriertes Rizinusöl.

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC / Aluminium-Blisterpackung mit 10 Tabletten und 20 Tabletten.

Keine besonderen Anforderungen.

Dr. R. Pfleger

Chemische Fabrik GmbH

D-96045 Bamberg

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2211.00.00

05.07.2002

Dezember 2012

Verschreibungspflichtig