FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Klebrocid® 3-Monats-Depot 11,25 mg Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Zweikammerspritze mit 130,0 mg Retardmikrokapseln und 1 ml Suspensionsmittel enthält:

11,25 mg Leuprorelinacetat, entsprechend 10,72 mg Leuprorelin

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Eine Zweikammerspritze enthält 5,0 mg Carmellose-Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardmikrokapseln und Suspensionsmittel

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Klebrocid 3-Monats-Depot wird bei Erwachsenen in folgenden Indikationen angewendet:

• bei Männern

Diagnostik:

Prüfung der Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms zur Beurteilung der Notwendigkeit von hormonsupprimierenden/hormonablativen Maßnahmen.

Therapie:

Zur symptomatischen Behandlung des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

Zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigen Prostatakarzinoms; begleitend zur und nach der Strahlentherapie.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung des 3-Monats-Depots bei Kindern liegen zurzeit keine Erfahrungen vor. Für die Anwendung bei Kindern mit Pubertas praecox steht das 1 -Monats-Depot Enantone Monats-Depot zur Verfügung.

Art der Anwendung

Die Suspension von Klebrocid 3-Monats-Depot ist vor der Gabe frisch zuzubereiten (Anweisungen Hinweise zur Vorbereitung der Zweikammerspritze vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.).

Eine versehentliche intraarterielle Injektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung kleiner Gefäße distal des Applikationsortes) unbedingt zu vermeiden.

• bei Männern	Formatted: Font: Not Bold, Italic
Die Injektion soll subkutan erfolgen. Die Injektionsstelle ist dreimonatlich zu wechseln. Dabei kann die subkutane Injektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder z. B. den Oberschenkel erfolgen.	Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,63 cm
In der Regel kann nach etwa 3 Monaten abgeklärt werden, ob das fortgeschrittene Prostatakarzinom androgenempfindlich ist. Führender diagnostischer Parameter ist die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA), die in der Regel im fortgeschrittenen Tumorstadium über 10 ng/ml liegt. Im Test wird das Verhalten des PSA-Wertes nach Klebrocid 3-Monats-Depot induziertem Androgenentzug untersucht. Deshalb muss zu Beginn und nach 3-monatiger Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot sowohl der PSA- als auch der Gesamttestosterongehalt im Serum bestimmt werden. Ein positives Testergebnis liegt vor, wenn nach 3 Monaten der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau liegt (< 1 ng/ml) und der PSA-Wert abgefallen ist. Ein früher deutlicher Abfall des PSA-Wertes (in der Größenordnung von etwa 80 % gegenüber dem Ausgangswert) kann als guter prognostischer Indikator für die Langzeitantwort auf den Androgenentzug angesehen werden. Eine hormonablative Therapie (z. B. Klebrocid 3-Monats-Depot ) ist dann angezeigt.
Ein negatives Testergebnis liegt vor, wenn bei supprimiertem Testosteron der PSA-Wert unverändert bleibt oder angestiegen ist. In diesem Fall ist eine Fortführung der hormonablativen Therapie ungeeignet.
Sollte der Patient jedoch klinisch angesprochen haben (z. B. Besserung der Schmerzsymptomatik und der dysurischen Beschwerden, Verkleinerung der Prostata), muss ein falsch negatives Ergebnis in Betracht gezogen werden. In diesen seltenen Fällen sollte die Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot über weitere 3 Monate fortgeführt und der PSA-Wert erneut überprüft werden; außerdem sollte der Patient mit Blick auf die klinische Symptomatik unter engmaschiger Überwachung stehen.
In der Regel ist die Therapie fortgeschrittener, hormonabhängiger Prostatakarzinome mit Klebrocid 3-Monats-Depot eine Langzeitbehandlung.
Klinische Daten haben gezeigt, dass bei lokal fortgeschrittenem, hormonabhängigem Prostatakarzinom, eine begleitend zur und nach der Strahlentherapie eingesetzte 3-jährige Androgenentzugstherapie einer 6-monatigen vorzuziehen ist (siehe auch Abschnitt 5.1). In medizinischen Leitlinien wird für Patienten (T3-T4), die eine Strahlentherapie erhalten, eine Androgenentzugstherapie mit einer Behandlungsdauer von 2-3 Jahren empfohlen.
• bei Frauen	Formatted: Font: Not Bold, Italic
Klebrocid 3-Monats-Depot wird bei Frauen subkutan oder intramuskulär injiziert. Die Injektionsstelle ist dreimonatlich zu wechseln.	Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,63 cm

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Therapie des Mammakarzinoms mit Klebrocid 3-Monats-Depot bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin oder andere GnRH-Analoga, gegen Polymilchsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Suspensionsmittels. Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms.

• Frauen	Formatted: Font: Not Bold, Italic
- Schwangerschaft und Stillzeit.	Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,63 cm
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht werden.
Bei Patienten, die mit GnRH Agonisten (Gonadotropin-Releasing-Hormon Agonisten), wie Leuprorel-in behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären, und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.
Die Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Klebrocid 3-Monats-Depot enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Zweikammerspritze.
• bei Männern	Formatted: Font: Not Bold, Italic
Nach chirurgischer Kastration bewirkt Klebrocid 3-Monats-Depot keine weitere Absenkung des Testosteronspiegels.	Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,63 cm

Wegen des kurzfristigen Anstiegs des Serumtestosterons zu Beginn der Therapie, der zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann, sollten Patienten mit drohenden neurologischen Komplikationen, Wirbelsäulenmetastasen sowie Harnwegsobstruktionen während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Für die Initialphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.

Der Therapieerfolg sollte regelmäßig (insbesondere aber bei Anzeichen für eine Progression trotz adäquater Therapie) durch klinische Untersuchungen (rektale Austastung der Prostata, Sonographie, Skelettszintigraphie, Computertomographie) und durch Überprüfung der Phosphatasen bzw. des prostataspezifischen Antigens (PSA) und des Serumtestosterons kontrolliert werden.

Der unter der Langzeittherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie auftretende Hypogonadismus kann zu einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen, wobei die Entwicklung einer Osteoporose nach Orchiektomie durch erhöhte Cortisolspiegel ausgeprägter ist als nach Applikation von GnRH-Analoga. Bei Risikopatienten kann die zusätzliche Gabe eines Bisphosphonats eine Knochendemineralisierung verhindern.

Bei manchen Patienten, die mit LHRH Analoga behandelt werden, wurde über eine Veränderung der Glucosetoleranz berichtet. Eine engmaschigere Überwachung von Diabetikern ist während der Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot zu empfehlen.

Eine Androgendeprivationstherapie kann die QT-Zeit verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Vorgeschichte oder mit einem Risiko für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig QT-zeitverlängernde Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), sollte daher vor der Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung inklusive des Risikos für die Entstehung von Torsade de pointes durchgeführt werden.

• bei Frauen Orale Kontrazeptiva

Orale Kontrazeptiva ("Antibabypille") sind vor Behandlungsbeginn mit Klebrocid 3-Monats-Depot abzusetzen. Zur Sicherheit sind während der Behandlung andere kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (z. B. die Anwendung mechanischer Verhütungsmittel wie Kondome). Die erste Injektion sollte etwa am 3. Tag der Menstruation erfolgen, um eine bestehende Schwangerschaft weitestgehend auszuschließen. Im Zweifelsfall ist ein Schwangerschaftstest durchzuführen.

Einfluss auf die Knochendichte:

Eine Behandlung mit LHRH-Analoga kann zu einer Abnahme der Knochendichte führen. Im Rahmen einer Studie mit einem anderen GnRH-Analogon betrug nach 2-jähriger Behandlung des frühen Brustkrebses der durchschnittliche Verlust der Knochendichte 6,2 % im Oberschenkelhals und 11,5 % in der Lendenwirbelsäule. Dieser Verlust ist teilweise reversibel. In der 1 -jährigen Nachsorgeuntersuchung zeigte sich eine Erholung der Knochendichte um 3,4 % im Oberschenkelhals und um 6,4 % in der Lendenwirbelsäule bezogen auf den Ausgangswert vor Behandlung. Dabei basieren die Erholungswerte auf sehr wenigen Daten.

Bisher vorliegende Daten deuten darauf hin, dass sich die Abnahme der Knochendichte nach Beendigung der Therapie in der Mehrheit der Fälle wieder zurückbildet.

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von LHRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen die Abnahme der Knochendichte reduziert.

Schmier- und Entzugsblutungen

In den ersten Wochen der Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot können bei einigen Patientinnen vaginale Blutungen von unterschiedlicher Dauer und Intensität auftreten. Diese Blutungen sind vermutlich Blutungen aufgrund des Östradiolentzugs und kommen üblicherweise von selbst zum Still-| stand. Falls die Blutungen fortdauern, sollte die Ursache untersucht werden. Normalerweise tritt 1_-_2 Monate nach Therapiebeginn eine Amenorrhoe ein. In wenigen Fällen wurde das Auftreten einer Schmierblutung beobachtet.

Unter der Behandlung von Klebrocid 3-Monats-Depot kann es zu einer Erhöhung des Zervixwider-standes kommen, so dass eine Zervixdilatation mit Vorsicht erfolgen sollte.

Wie bei anderen LHRH-Agonisten kann bei gleichzeitiger Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot mit Gonadotropinen ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da eine Androgendeprivationstherapie zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Klebrocid 3-Monats-Depot mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen zu einer QT-Zeitverlängerung führen, oder Arzneimitteln, die ein Risiko zur Entstehung von Torsade de pointes haben, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse HI (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika

und andere sorgfältig geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Klebrocid 3-Monats-Depot darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden | (siehe Abschnitt 4.3). Die Möglichkeit einer Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschließen. Es besteht ein theoretisches Risiko für einen Abort oder fötale Anomalien, wenn LHRH-Agonisten während der Schwangerschaft angewendet werden.

Zur Verhütung sollten fertile Frauen während der Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot und nach Therapieende bis die Schwangerschaft wieder einsetzt, nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden anwenden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wegen der häufig, insbesondere zu Therapiebeginn auftretenden Müdigkeit, welche auch durch die zugrundeliegende Tumorerkrankung bedingt sein kann, erfolgt bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse der folgende Hinweis:

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

• bei Männern	Formatted: Font: Not Bold, Italic
Anfangs kommt es regelmäßig zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumtestosteronspiegels, was zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitssymptome führen kann (Auftreten oder Zunahme von Knochenschmerzen, Harnwegsobstruktion und deren Folgen, Rückenmarkskompressionen, Muskelschwäche in den Beinen, Lymphödeme). Diese Zunahme der Beschwerden geht üblicherweise spontan zurück, ohne dass Klebrocid 3-Monats-Depot abgesetzt werden muss.	Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,63 cm
Aufgrund des Entzugs der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen sind folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis ^<1/10), gelegentlich (»1/1.000 bis , <1/100), selten (>1/10.000, bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:	Aallgemeine allergische Reaktionen (Fieber, Juckreiz, Eosinophilie, Hautausschlag)
Sehr selten:	Aanaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig:	Appetitabnahme, Appetitzunahme
Selten:	Veränderung einer diabetischen Stoffwechsellage (Erhöhung oder Senkung von Blutzuckerwerten)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Depression, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen, Parästhesie
Selten:	Schwindel, vorübergehende Geschmacksveränderungen
Sehr selten:	Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von

	Klebrocid 3-Monats-Depot bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.
Herzerkrankungen
Nicht bekannt:	Verlängerung der QT-Zeit (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:	Hitzewallungen
Selten:	Blutdruckveränderungen (Hypertonie oder Hypotonie)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit/Erbrechen
Gelegentlich:	Diarrhöe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:	Ttrockene Haut bzw. Schleimhaut, Nachtschweiß
Selten:	Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig:	Knochenschmerzen
Häufig:	Gelenk- bzw. Rückenschmerzen, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Nykturie, Dysurie, Pollakisurie
Gelegentlich	Harnverhaltung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
Sehr häufig:	Verminderung oder Verlust der Libido und der Potenz, Verkleinerung der Hoden
Häufig:	Gynäkomastie
Gelegentlich:	Ttestikuläre Schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig:	Vvermehrtes Schwitzen; Reaktionen an der Injektionsstelle z.B. Rötung, Schmerzen, Ödeme, Juckreiz, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbildeten.
Häufig:	Müdigkeit, periphere Ödeme
Untersuchungen:
Sehr häufig:	Gewichtszunahme
Häufig:	Gewichtsabnahme, Anstieg der LDH, der Transaminasen, der Gamma-GT und der alkalischen Phosphatase, die jedoch Ausdruck der Grundkrankheit sein können.

Nach Zulassung wurde überwiegend in Japan über das Auftreten interstitieller Pneumonien berichtet. Besondere Hinweise:

Die Reaktion auf die Klebrocid 3-Monats-Depot -Therapie kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron, saurer Phosphatase und PSA (prostataspezifisches Antigen) kontrolliert werden. So steigt der Testosteronspiegel bei Behandlungsbeginn zunächst an und sinkt dann während eines Zeitraumes von zwei Wochen wieder ab. Nach zwei bis vier Wochen werden Testosteronspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie beobachtet werden, und die über den gesamten Behandlungszeitraum bestehen bleiben.

Der unter der Langzeittherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie auftretende Hypogonadismus kann zu einer Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Risikopatienten kann die zusätzliche Gabe eines Bisphosphonats eine Knochendemineralisierung verhindern.

Ein Anstieg saurer Phosphatasespiegel kann in der Anfangsphase der Therapie erfolgen und ist vorübergehender Natur. Gewöhnlich werden nach einigen Wochen wieder Normalwerte bzw. annähernde Normalwerte erreicht.

In seltenen Fällen traten Spritzenabszesse auf. In einem Fall eines Spritzenabszesses schien die Resorption von Leuprorelin aus dem Depot vermindert, so dass in solchen Fällen der Testosteronspiegel kontrolliert werden sollte.

• bei Frauen

Die Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot beruht auf einer Suppression der weiblichen Geschlechtshormone. In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Se-rumöstradiols mit nachfolgendem Abfall auf Werte, wie sie in der Postmenopause vorliegen. Durch diesen kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols kann es zum Auftreten von Ovarialzysten kommen. In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer Blutung und nachfolgend zu einer Amenorrhoe. Häufig treten Zwischenblutungen auf.

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom kann es zu Therapiebeginn häufig zu einer vorübergehenden Verstärkung bestimmter Krankheitszeichen (z.B. Knochenschmerzen, Laborwertveränderungen) kommen, die symptomatisch behandelt werden können.

Aufgrund des Entzugs der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen, deren Häufigkeiten bereits zu Beginn des Abschnitts 4.8 definiert wurden:

Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten:	Aallgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag), anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Eerhöhter Appetit
Häufig:	Appetitverminderung
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:	Stimmungsschwankungen, Depression
Gelegentlich:	Nervosität, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerz
Gelegentlich:	Mmigräneartige Kopfschmerzen, Gedächtnisstörungen, Schwindel, Parästhe-sien/T aubheitsgefühl
Sehr selten:	V orübergehende Geschmacksveränderungen., Wie auch bei anderen Arzneimitteln dieser Stoffklasse wurde in sehr seltenen Fällen über eine Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Patienten mit Hypophysenadenom berichtet.
Augenerkrankungen
Gelegentlich:	Sehstörungen
Herzerkrankungen
Gelegentlich:	Herzklopfen, Kreislaufschwäche
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:	Hitzewallungen
Häufig:	Lymphödeme
Sehr selten:	Blutdruckerhöhung bzw. -senkung
Erkrankungen der Atemwege-, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich:	Atembeschwerden
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit/Erbrechen,
Gelegentlich:	Durchfall, Verstopfung, abdominelle Beschwerden (Flatulenz/Blähungen)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Juckreiz, Veränderung der Kopf- oder Körperbehaarung (Abnah-

	me/Zunahme), Akne. trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:	Rückenschmerzen, Muskelschwäche
Sehr selten:	Glieder-, Gelenk- oder Muskelschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig:	Schmierblutungen, Veränderung/Abnahme der Libido, trockene Vagina, Größenab- oder -zunahme der Brust
Häufig:	Vaginitis, Ausfluss
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig:	Schwitzen
Häufig:	Ödeme; Rötungen oder Lokalreaktionen an der Einstichstelle, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbilden; Müdigkeit, Benommenheit, Schwächegefühl und Verminderung der körperlichen Leistungsfähigkeit
Sehr selten:	Brustkorbschmerzen
Untersuchungen:
Sehr häufig:	Gewichtszunahme
Gelegentlich:	Gewichtsabnahme
Nicht bekannt:	Es wurde über ein Ansteigen des Serumcholesterins berichtet sowie über einen Anstieg von Enzymen wie Lactatdehydrogenase (LDH), alkalische Phosphatase (AP) oder Transaminasen wie ALT (SGPT), AST (SGOT) oder y-GT.

Hinweis:

Durch das medikamentös ausgelöste Östrogendefizit kann es zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Ein vergleichbarer Effekt wird auch nach Ovarektomie oder in der natürlichen Menopause beobachtet. Der prozentuale Knochenmineralverlust sechs Monate nach Applikation von Klebrocid 3-| Monats-Depot (5.2_%) ist dem nach Gabe von Enantone-Gyn Monats-Depot (4.9_%) vergleichbar (siehe auch Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.    _

Formatted: English (U.K.)

4.9 Überdosierung

Intoxikationssymptome wurden bisher nicht beobachtet.

Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen. die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder dreimonatlicher Applikation von 11.25 mg unterschieden, gefunden werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakologisch-therapeutische Gruppe:

GnRH-Analoga ATC-Code: L02A E

| Leuprorelinacetat, der Wirkstoff von Klebrocid 3-Monats-Depot-, ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen "Releasing-Faktors" LHRH, der die Freisetzung der go-nadotropen Hormone LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die gonadale Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen LHRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als LHRH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die LHRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung ("down regulation").

• bei Männern

Als Folge kommt es bei Männern zu einer reversiblen hypophysären Suppression der GonadotropinFreisetzung mit nachfolgendem Abfall der Testosteronspiegel und damit zu einer Beeinflussung des Wachstums des karzinomatös veränderten Prostatagewebes, das durch Dihydrotestosteron - gebildet durch Reduktion von Testosteron in den Prostatazellen - normalerweise stimuliert wird.

Die kontinuierliche Applikation von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der Anzahl und/oder der Empfindlichkeit (sogenannte "down regulation") der in der Hypophyse vorhandenen Rezeptoren und in der Folge zu Abfall der LH-, FSH- und DHT-Spiegel. Der Testosteronspiegel wird dabei in den Kastrationsbereich abgesenkt.

Auch in Tierversuchen konnte die antiandrogene Wirkung und Wachstumshemmung von Prostatakarzinomen nachgewiesen werden.

Den experimentellen und klinischen Studien zufolge bewirkt die dreimonatliche Behandlung mit Klebrocid 3-Monats-Depot nach anfänglicher Stimulation eine Hemmung der Gonadotropinfreisetzung.

Beim Mann bewirkt die subkutane Verabreichung von Klebrocid 3-Monats-Depot einen anfänglichen Anstieg von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon), gekennzeichnet durch einen passageren Spiegelanstieg von Testosteron und Dihydrotestosteron.

Da in Einzelfällen in den ersten drei Wochen eine damit zusammenhängende kurzfristige symptomatische Verschlechterung des Krankheitsbildes beobachtet wurde, ist bei Männern mit Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen zu erwägen.

Die Langzeittherapie mit Klebrocid 3-Monats-Depot bewirkt dagegen bei allen Patienten eine Senkung der LH- und FSH-Spiegel; es werden beim Mann Androgenspiegel erreicht, wie sie nach einer beidseitigen Orchiektomie vorliegen. Diese Veränderungen treten meist zwei bis drei Wochen nach Therapiebeginn auf und sind über den gesamten Behandlungszeitraum manifest. Aus diesem Grund kann auch mit Klebrocid 3-Monats-Depot die Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms und der mögliche therapeutische Wert einer Orchiektomie geprüft werden. Gegebenenfalls kann die | Orchiektomie durch die dreimonatliche Gabe von Klebrocid 3-Monats-Depot -ersetzt werden. Kastrationsspiegel für Testosteron konnten bisher nach kontinuierlicher Gabe von Leuprorelinacetat über fünf Jahre gehalten werden.

Klinische Wirksamkeit

In einer multizentrischen, randomisierten Phase III Studie mit Leuprorelinacetat wurden 263 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Stadien T₃ - T₄ oder pT₃, N₀, Mo ausgewertet. Eine Kombination aus Radiotherapie mit einer Langzeit-Androgenentzugstherapie über 3 Jahre erhielten 133 Patienten und eine alleinige dreijährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat 130 Patienten.

Basierend auf den ASTRO (Phoenix) Kriterien lag das 5-Jahres-Progressionsfreie Überleben bei 60,9 % (64,7 %) in der Kombinationstherapie im Vergleich zu 8,5 % (15,4 %) in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie [p = 0,0001; (p = 0.0005)]. Entsprechend den ASTRO Kriterien lag das Progressionsrisiko 3,8 mal höher in der Gruppe mit alleiniger Hormontherapie (95 % CI [2,17; 6,49]).

Die mediane klinische oder biochemische progressionsfreie Überlebenszeit nach ASTRO Definition lag bei 641 Tagen (95 % CI [626; 812]) in der Gruppe mit alleinigem Androgenentzugstherapie und bei 2.804 Tagen (95 % CI [2.090; -]; p < 0,0001) in der Gruppe mit Kombinationstherapie. Es ergaben sich weitere statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich einer lokoregionalen Progression [HR | 3,6 (95 % CI [1,9; 6,8]; p < 0,0001)], metastatischer Progression (p < 0,018) und metastasenfreiem Überleben (p = 0,018) für die Gruppe mit Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Androgenentzugstherapie.

Die Ergebnisse dieser Studie konnten zeigen, dass eine 3-jährige Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat in Kombination mit Strahlentherapie der alleinigen 3-jährigen Androgenentzugstherapie mit Leuprorelinacetat überlegen ist.

• bei Frauen	Formatted: Font: Not Bold, Italic
Durch die Desensibilisierung ("Down-Regulation") der GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kommt es bei Frauen nach zwei bis drei Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Östradiol (E2)-Spiegels auf Werte, die nach einer Ova-rektomie oder in der Postmenopause erreicht werden, und zu einem Ausbleiben der Regelblutung.	Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,63 cm
Östrogene wirken stimulierend auf das Wachstum hormonabhängiger Mammakarzinome. Aufgrund der Suppression der Östradiolbildung und Absenkung der E2-Spiegel in den postmenopausalen Bereich eignen sich GnRH-Analoga zur Therapie des Mammakarzinoms bei prä- und perimenopausalen Frauen, wenn eine endokrine Behandlung angezeigt ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Freisetzune Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion der Depotsuspension Klebrocid 3-Monats-Depot kontinuierlich aus dem Milchsäurepolymer über den Zeitraum von mindestens 13 Wochen freigesetzt. Das Polymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert.
• bei Männern	Formatted: Font: Not Bold, Italic
Resorption Die Abbildung 1 zeigt die Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger s.c. Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Männern. Innerhalb von ca. 3 Stunden werden Serumspiegel von 23 ng/ml gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen mindestens 13 Wochen nach der Applikation vor. Die AUC nach Einmalapplikation von Klebrocid 3-Monats-Depot beträgt 41.118 pg/ml x Tage.	Formatted: Indent: Left: 0 cm, Hanging: 0,63 cm
	Formatted: No bullets or numbering, No widow/orphan control

Abb.1: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Männern Verteilung und Elimination

Das Verteilungsvolumen von Leuprorelin beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min (bestimmt unter Anwendung von Enantone Monats-Depot).

Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion/Leberfunktion

Die Leuprorelinspiegel von Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion lagen dabei im Bereich nieren- bzw. lebergesunder Patienten. Bei chronischer Niereninsuffizienz wurden teilweise höhere Leuprorelinserumspiegel gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.

• bei Frauen Resorption und Verteilung

Die Abbildung 2 zeigt die Leuprorelinspiegel im Plasma nach einmaliger i.m. Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Frauen. Innerhalb von 4 Stunden werden Serumspiegel von 36,3 ± 6,8 ng/ml gemessen. Nachweisbare Spiegel im Serum liegen über mehr als 13 Wochen nach der Applikation vor. Die AUC nach Einmalapplikation von Klebrocid 3-Monats-Depot beträgt 1.126 ± 297 ng x h/ml.

Abb.2: Leuprorelinspiegel im Serum nach einmaliger Applikation von Klebrocid 3-Monats-Depot bei Frauen

• Bioverfügbarkeit

Die relative Bioverfügbarkeit, berechnet durch Vergleich mit der AUC einer i.v. Gabe von 1 mg Leu-prorelinacetat, beträgt für Klebrocid 3-Monats-Depot 69,7 %.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (LD₅₀)_^-^Formatted: Font: Bold

Die akute Toxizität der Depotzubereitung wurde bei männlichen und weiblichen Mäusen und Ratten | in vier Applikationsformen (i.p., i.m., s.c., p.o.) untersucht. Bis zu Dosen von 2.000 bzw. 5.000 mg Leuprorelinacetat Depot wurden keine Todesfälle beobachtet.

Toxizität bei wiederholter Gabe_^--£Formatted: Font: Bold

Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten und Hunden über 13 Wochen (subkutane oder intramuskuläre Injektion von bis zu 8 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Woche) und über 12 Monate (subkutane Applikation bis zu 32 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Monat) durchgeführt.

Bei allen Dosierungen (die niedrigste getestete Dosis betrug 0,8 mg Leuprorelinacetat/kg KG pro Monat) kam es zu lokalen Hautläsionen an der Injektionsstelle und zu atrophischen Veränderungen an den Reproduktionsorganen. Bei der Ratte traten bei allen Dosierungen Vakuolen in Leberzellen und in den tubulären Epithelzellen der Niere auf. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen sind aufgrund der endokrinologischen Wirkung der Substanz zu erklären.

| Karzinogenität, Mutagenität, Beeinflussung der Fertilität    Formatted: Font: Bold

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien wurden über zwei Jahre an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten zeigte sich eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen. Diese Befunde traten nach täglicher subkutaner Applikation bei Dosierungen von 0,6 bis 4 mg bei der Ratte während 24 Monaten auf. Bei Mäusen traten Hypophysenadenome bei Dosierungen von 60 mg/kg/die über zwei Jahre nicht auf.

Mutagenität

In-vitro und in-vivo Untersuchungen mit Leuprorelinacetat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Fertilität

Untersuchungen an geschlechtsreifen weiblichen Ratten, die Leuprorelinacetat jeweils zweimal täglich 10 pg s.c. über 14 Tage bzw. 40 pg s.c. über 13 Tage erhielten, zeigten nach Absetzen der Substanz eine Zunahme der Organgewichte von Uterus und Ovarien, einen Anstieg der Hormonspiegel sowie ein Auftreten von frischen Corpora lutea.

Untersuchungen an weiblichen und männlichen unreifen Ratten über 3 Monate bei fortgesetzter (200 pg/kg KG/Tag) bzw. intermittierender (0,8 bzw. 2,4 mg/kg KG/Monat) Applikation haben gezeigt, dass in der anschließenden Erholungsphase ein normales Reproduktionsverhalten vorliegt. Die F₁-Generation zeigte keine Anomalitäten. Das Reproduktionsverhalten der F₁-Generation wurde nicht untersucht.

Klinische und pharmakologische Studien bei Männern haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertilität spätestens 24 Wochen nach Absetzen einer kontinuierlichen Leuprorelinacetat-Applikation voll reversibel war.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/embryoletale Wirkungen wurden beim Kaninchen bei Dosen über 0,24 pg/kg beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Retardmikrokapseln:

99,3 mg Polymilchsäure Mannitol (Ph.Eur.)

Suspensionsmittel:

Mannitol (Ph.Eur.),

Carmellose-Natrium,

Polysorbat 80,

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Retardmikrokapseln und das Suspensionsmittel sind 36 Monate haltbar.

Bei Auftreten einer Verfärbung der Retardmikrokapseln und/oder Trübung des klaren Suspensionsmittels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden. Nach der Zubereitung entsteht eine milchig-trübe Suspension.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden | bei 25_°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Vor der Injektion ist die Suspension erneut aufzuschütteln.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

| Nicht über 25 °C lagern. Zweikammerspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

1 Zweikammerspritze enthält 130,0 mg Retardmikrokapseln und 1 ml Suspensionsmittel.

Folgende Packungsgrößen sind erhältlich:

1    Zweikammerspritze

2    Zweikammerspritzen Klinikpackung: 1 Zweikammerspritze

Die Zweikammerspritze (Glas EP Typ I) mit Luer-Lock-Verschluss (Polypropylen) und Stopfensystem (Chlorbutyl-Gummi) ist versiegelt in einer Blisterpackung.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Anleitung zur Herstellung der Klebrocid 3-Monats-Depot Suspension

1.    Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen.

2.    Spritze mit der Kanüle senkrecht nach oben halten.

3.    Das Stopfensystem langsam bis zur blauen Markierung vorschieben.

Dabei gelangt das Suspensionsmittel über den Bypass in die vordere Wirkstoffkammer.

4.    Der Spritzenstempel darf jetzt nicht mehr zurückgezogen werden.

5.    Spritze zur Herstellung einer milchigen Suspension mit der Kanüle senkrecht nach oben halten und durch Bewegung nach links und rechts oder Aufklopfen auf das Zeigefingergrundgelenk gut aufschütteln (nicht waagerecht oder nach unten halten, da sonst Suspensionsmittel austreten kann).

6.    Vor der Injektion die Schutzkappe von der Injektionsnadel abziehen, nicht abdrehen! Dann die Luft über der Suspension vorsichtig herausdrücken.

Die Spritze ist jetzt injektionsbereit.

Eine Aspiration ist bei subkutan liegender Injektionsnadel möglich.

Handhabung nach der Injektion

7.    Sicherheitsvorrichtung an der Kanüle bis zum fühlbaren/hörbaren Einrasten entsprechend der Pfeilmarkierung ganz nach vorne schieben.

8.    Spritze bitte ordnungsgemäß entsorgen.

8. ZULASSUNGSNUMMER

39239.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14.02.1997 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22.02.2001

10. STAND DER INFORMATION

| Januar März 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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