FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kleodina 30 ^g/125 überzogene Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 30 Mikrogramm Ethinylestradiol und 125 Mikrogramm Levonorgestrel. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Enthält Lactose-Monohydrat und Sucrose. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Überzogene Tablette

Ockerfarbene, glänzende, bikonvexe, runde überzogene Tabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Orale hormonale Empfängnisverhütung.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Wie Kleodina einzunehmen ist

Die Tabletten müssen in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge jeden Tag zur ungefähr gleichen Uhrzeit, wenn nötig mit etwas Flüssigkeit, oral eingenommen werden.

Eine Tablette wird täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen eingenommen. Jede darauffolgende Blisterpackung wird nach einer 7-tägigen Tablettenpause, während der in der Regel eine Abbruchblutung einsetzt, begonnen. Die Abbruchblutung beginnt in der Regel am 2. oder 3. Tag nach Einnahme der letzten Tablette und sie kann auch noch anhalten, wenn die nächste Blisterpackung begonnen wird.

Wie mit der Einnahme von Kleodina zu beginnen ist

Keine hormonale Empfängnisverhütung im vergangenen Monat

Mit der Einnahme der Tabletten sollte an Tag 1 des natürlichen Zyklus der Frau (am 1. Tag ihrer Menstruationsblutung) begonnen werden. Mit der Einnahme der Tabletten kann auch am 2. - 5. Tag begonnen werden, aber während des 1. Zyklus wird in den ersten 7 Tagen die gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode empfohlen.

Wechsel von einem anderen kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (KHK) (orale Kombinationspille, Vaginalring oder transdermales Pflaster)

Die Einnahme von Kleodina sollte am Tag nach der letzten aktiven Hormoneinnahme begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen hormonfreien Intervall mit dem vorherigen KHK.

Wechsel von einer nur Gestagen enthaltenden Methode (nur Gestagen enthaltende Tabletten oder Minipillen, Injektion, Implantat)

Der Wechsel von nur Gestagen enthaltenden Kontrazeptiva kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (der Wechsel von einem Implantat erfolgt am Tag der Entfernung des Implantats und der von einer Injektion an dem Tag, an dem die nächste Injektion verabreicht werden sollte). In diesen Fällen ist der Frau stets zu raten, für die ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme gleichzeitig eine Barrieremethode zu verwenden.

Nach Abort im 1. Trimester

Die Frau kann sofort mit der Einnahme der Tabletten beginnen. In diesem Fall ist es nicht notwendig, weitere schwangerschaftsverhütende Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Nach Geburt oder Abort im 2. Trimester Stillende Frauen - siehe Abschnitt 4.6.

Mit der Einnahme sollte an Tag 21 - 28 nach der Geburt im Fall von nicht stillenden Frauen bzw. nach Abort im 2. Trimester begonnen werden, weil in dieser postpartalen Phase ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Störungen besteht. Wenn mit der Einnahme später begonnen wird, sollte die Frau in den ersten 7 Tagen der Tabletteneinnahme gleichzeitig eine Barrieremethode benutzen. Wenn die Frau aber bereits Geschlechtsverkehr hatte, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor sie mit der Einnahme der Tabletten beginnt oder sie sollte die erste Menstruationsblutung abwarten.

Vergessene Tabletten

Wenn die Einnahmezeit um weniger als 12 Stunden überschritten wurde,

ist die empfängnisverhütende Wirkung nicht verringert. Die Frau sollte die Einnahme der Tablette so schnell wie möglich nachholen und die folgenden Tabletten sollten dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde,

kann die empfängnisverhütende Wirkung verringert sein. Wenn die Einnahme von Tabletten vergessen wurde, kann nach den folgenden zwei Grundregeln vorgegangen werden:

1.    Die Einnahme der Tabletten sollte niemals länger als 7 Tage verzögert werden.

2.    Die Tabletten müssen 7 Tage ununterbrochen eingenommen werden, damit eine ausreichende Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-Achse gewährleistet ist.

Deshalb kann für die tägliche Praxis folgender Rat gegeben werden:

Woche 1

Die Einnahme der letzten vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass die Frau 2 Tabletten zur gleichen Zeit einnehmen muss. Danach nimmt sie die Tabletten zur gewohnten Zeit ein. In den nächsten 7 Tagen sollte sie eine zusätzliche Barrieremethode, wie z. B. ein Kondom, verwenden. Wenn die Frau in den vorausgegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr hatte, besteht das Risiko einer Schwangerschaft. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher die vergessene Einnahme am üblichen tablettenfreien Intervall liegt, desto höher ist das Risiko für eine Schwangerschaft.

Woche 2

Die Einnahme der vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass die Frau 2 Tabletten zur gleichen Zeit einnehmen muss. Danach nimmt sie die Tabletten zur gewohnten Zeit ein. Vorausgesetzt, dass die Frau an den vorausgegangenen 7 Tagen vor der vergessenen Tablette die Tabletten korrekt eingenommen hat, müssen keine zusätzlichen Schutzmaßnahmen angewendet werden. Ist dies aber nicht der Fall oder wenn mehr als 1 Tablette vergessen wurde, sollte der Frau geraten werden, 7 Tage lang eine zusätzliche Barrieremethode (wie z. B. ein Kondom) zu verwenden.

Woche 3

Da das tablettenfreie Intervall direkt bevor steht, ist das Risiko eines Versagens der empfängnisverhütenden Wirkung sehr hoch. Die Verringerung des empfängnisverhütenden Schutzes kann jedoch durch Anpassung der Tabletteneinnahme verhindert werden. Vorausgesetzt, dass die Frau an den vorausgegangenen 7 Tagen vor der vergessenen Tablette alle Tabletten korrekt eingenommen hat, müssen keine zusätzlichen

Schutzmaßnahmen angewendet werden, wenn eine der folgenden beiden Alternativen befolgt wird. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Frau sich entsprechend der ersten der beiden nachfolgend genannten Möglichkeiten verhalten. Zusätzlich sollte an den nächsten 7 Tagen eine Barrieremethode (wie z. B. ein Kondom) verwendet werden.

1.    Die Einnahme der vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass die Frau 2 Tabletten zur gleichen Zeit einnehmen muss. Danach sollte sie die Tabletten wieder zur gewohnten Zeit einnehmen. Mit der Einnahme der Tabletten in der nächsten Blisterpackung sollte unmittelbar nach Einnahme der letzten Tablette in der aktuellen Blisterpackung begonnen werden, d. h. zwischen den Blisterpackungen wird kein tablettenfreies Intervall eingeschoben. Eine Abbruchblutung ist bis zum Ende der 2. Blisterpackung unwahrscheinlich, aber es kann sein, dass an den Einnahmetagen Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

2.    Die Frau kann die Einnahme der Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung auch sofort abbrechen. In diesem Fall, sollte sie nach einer tablettenfreien Pause von bis zu 7 Tagen, einschließlich der Tage, an denen die Einnahme der Tabletten vergessen wurde, mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung beginnen.

Wenn die Frau die Tabletteneinnahme vergessen hat und in der ersten normalen, tablettenfreien Pause keine Abbruchblutung auftritt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Empfehlungen bei gastrointestinalen Störungen

Bei schweren gastrointestinalen Störungen, erfolgt die Resorption möglicherweise unvollständig und es sollten zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden.

Bei Erbrechen oder schweren Durchfällen innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme einer Tablette, empfiehlt sich ein Vorgehen wie bei einer vergessenen Tabletteneinnahme.

Verschieben oder Verzögern einer Abbruchblutung

Um eine Abbruchblutung zu verzögern, sollte die Frau nach Einnahme der letzten Tablette aus der aktuellen Packung ohne tablettenfreie Pause sofort mit der Tabletteneinnahme aus der nächsten Blisterpackung Kleodina fortfahren. Die verlängerte Einnahme kann nach Wunsch fortgesetzt werden, bis alle Tabletten in der 2. Blisterpackung verbraucht sind. Während der verlängerten Einnahme können Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Die regelmäßige Einnahme von Kleodina wird nach der üblichen 7-tägigen tablettenfreien Pause weitergeführt.

Um den Wochentag, an dem die Abbruchblutung bei der aktuellen Tabletteneinnahme einsetzt, zu ändern, kann die bevorstehende tablettenfreie Pause um so viele Tage wie gewünscht verkürzt werden. Je kürzer die Pause desto höher das Risiko, dass keine Abbruchblutung einsetzt und dass während der Einnahme der Tabletten aus der 2. Blisterpackung Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten (was auch beim Verschieben einer Periode der Fall sein kann). Die tablettenfreie Pause darf in keinem Fall verlängert werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinationspräparate zur hormonalen Empfängnisverhütung dürfen unter den nachfolgend aufgeführten Bedingungen nicht eingenommen werden. Wenn einer dieser Fälle während der Anwendung von Kombinationspräparaten zur hormonalen Empfängnisverhütung zum 1. Mal eintritt, muss das Präparat sofort abgesetzt werden.

-    Bestehende oder anamnestisch bekannte venöse Thrombose (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie) mit oder ohne Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

-    Bestehende oder anamnestisch bekannte arterielle Thrombose (z. B. Myokardinfarkt) oder Prodromalerscheinungen (z. B. Angina pectoris und transitorische ischämische Attacke).

-    Bestehende oder anamnestisch bekannte Prodromalerscheinungen einer Thrombose (z. B. transiente Zerebralischämie, Angina pectoris).

-    Bestehender oder anamnestisch bekannter zerebrovaskulärer Insult.

-    Das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder mehrerer Risikofaktoren für Venen- oder Arterienthrombosen kann ebenfalls eine Gegenanzeige darstellen (siehe Abschnitt 4.4).

-    Schwere Hypertonie.

-    Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen.

-    Augenerkrankungen vaskulären Ursprungs.

-    Bekannte oder vermutete durch Sexualsteroide beeinflusste maligne Erkrankungen (z. B. der Brüste oder der Genitalorgane).

-    Schwere bestehende oder kurz zurückliegende Lebererkrankungen, so lange sich die Leberfunktionswerte noch nicht wieder normalisiert haben.

-    Bestehende oder anamnestisch bekannte Lebertumoren (benigne oder maligne).

-    Diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen.

-    Anamnestisch bekannte Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen.

-    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Wenn eine/-r der unten angeführten Bedingungen/Risikofaktoren vorliegt, sollte der Nutzen einer KHK-Anwendung für jede Frau individuell gegen mögliche Risiken abgewogen und mit ihr besprochen werden, bevor sie sich für die Einnahme entscheidet.

Im Falle einer Verschlechterung, Exazerbation oder eines erstmaligen Auftretens einer dieser Bedingungen oder Risikofaktoren soll die Frau ihren Arzt/ihre Ärztin aufsuchen. Diese/r wird dann entscheiden, ob das KHK abgesetzt werden soll.

Durchblutungsstörungen

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz von venösen Thromboembolien (VTE) bei Anwenderinnen von hormonalen Kontrazeptiva mit niedrigem Östrogengehalt (<50 gg Ethinylestradiol) im Bereich von etwa 20 bis 40 Fälle pro 100.000 Frauenjahre liegt, wobei diese Risikoschätzung je nach Gestagen variieren kann. Im Vergleich dazu beträgt die Inzidenz unter den Nichtanwenderinnen 5 bis 10 Fälle pro 100.000 Frauenjahre. Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums birgt ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung.

Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums am höchsten. Dieses erhöhte Risiko ist jedoch geringer als das mit einer Schwangerschaft assoziierte VTE-Risiko, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften angegeben wird. In 1 - 2 % der Fälle führt eine VTE zum Tode.

Das absolute Gesamtrisiko (d. h. die Inzidenz) für VTE unter der Einnahme von Levonorgestrel-haltigen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva mit 30 gg Ethinylestradiol betr ägt etwa 20 Fälle pro 100.000 Anwenderinnenjahre. Epidemiologische Untersuchungen haben auch einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von KHK und einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und Schlaganfall aufgezeigt.

Extrem selten wurde über das Auftreten von Thrombosen in anderen Blutgefäßen wie z. B. in den Leber-, Mesenterial-, Nieren-, oder Netzhautvenen und -arterien bei Anwenderinnen von KHK berichtet. Es besteht jedoch kein Konsens darüber, ob das Auftreten solcher Ereignisse in Zusammenhang mit der Einnahme hormonaler Kontrazeptiva steht.

Die Symptome venöser und/oder arterieller thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen oder eines zerebrovaskulären Insults können sein:

-    ungewöhnliche einseitige Schmerzen und/oder Schwellung eines Beines,

-    plötzlich einsetzende starke Schmerzen in der Brust, möglicherweise in den linken Arm ausstrahlend,

-    plötzliche Atemnot,

-    plötzliche auftretender Husten,

-    Vertigo,

-    Kollaps mit oder ohne fokalem Krampfanfall,

-    plötzliche Schwäche oder ausgeprägtes Taubheitsgefühl einer Körperseite oder eines Körperteils,

-    Störungen der Motorik,

-    „akutes“ Abdomen.

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei KHK-Anwenderinnen steigt mit:

-    zunehmendem Alter.

-    positiver Familienanamnese (z. B. venöse Thromboembolie bei Geschwistern oder Eltern in einem relativ jungen Alter). Bei Verdacht auf eine ererbte Veranlagung sollte die Frau an einen Spezialisten überwiesen werden, bevor sie sich für die Einnahme des KHK entscheidet.

-    Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²).

-    längere Immobilisierung, große Operationen, Operation an Beinen oder schweres Trauma. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit dem KHK abgesetzt (im Fall einer geplanten Operation mindestens 4 Wochen vor der Operation) und erst 12 Wochen nach vollständiger Remobilisierung wieder aufgenommen werden.

-    es gibt keine einheitliche Meinung über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bei venöser Thromboembolie.

Die Anwendung von KHK wurde allgemein mit einem erhöhten Risiko für akuten Myokardinfarkt (AMI) oder Schlaganfall in Verbindung gebracht. Dieses Risiko wird stark durch das Vorliegen anderer Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Alter) beeinflusst (siehe auch unten). Diese Ereignisse treten nur selten auf. Es wurde noch nicht untersucht, wie Kleodina das Risiko für AMI verändert.

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen zerebrovaskulären Insult bei KHK-Anwenderinnen steigt mit:

-    zunehmendem Alter.

-    Rauchen (Frauen über 35    Jahre sollte dringend angeraten werden, nicht zu rauchen, wenn sie ein KHK

verwenden möchten).

-    Dyslipoproteinämie.

-    Adipositas (Body-Mass-Index über    30 kg/m2).

-    Hypertonie.

-    Migräne.

-    Herzklappenfehler.

-    Vorhofflimmern.

-    positiver Familienanamnese (d. h. Arterienthrombose bei Geschwistern oder Eltern in einem relativ jungen Alter). Bei Verdacht auf eine ererbte Veranlagung sollte die Frau an einen Spezialisten überwiesen werden, bevor sie sich für die Einnahme des hormonalen Kontrazeptivums entscheidet.

Das erhöhte Risiko von venöser Thromboembolie in der puerperalen Periode sollte berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Weitere medizinische Zustände, die mit Kreislaufstörungen in Verbindung gebracht wurden, sind Diabetes mellitus, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, chronische-entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Sichelzellanämie.

Ein Anstieg der Häufigkeit oder Schwere von Migräne unter KHK-Anwendung (ein mögliches Prodromalzeichen für ein zerebrovaskuläres Ereignis) kann ein Grund zum sofortigen Absetzen des KHK sein.

Biochemische Faktoren, die auf eine ererbte oder erworbene Veranlagung für venöse oder arterielle Thrombose hinweisen, sind Resistenz gegen aktiviertes Protein C (APC), Faktor-V-Mutation-Leiden,

Hyperhomocysteinämie, Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, AntiphospholipidAntikörper (Antikardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans) und Dyslipoproteinämie.

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde ein erhöhtes Risiko für Zervixkarzinome bei Langzeitanwenderinnen von KHK berichtet. Es ist jedoch weiterhin umstritten, inwieweit hierbei Störeffekte wie das Sexualverhalten und andere Faktoren wie das humane Papillomavirus (HPV) eine Rolle spielen.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinoms bei Frauen, die zu dem betreffenden Zeitpunkt KHK einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des KHK verschwindet das erhöhte Risiko im Laufe von 10 Jahren allmählich. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die zu diesem Zeitpunkt ein KHK einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien liefern keine Hinweise auf einen ursächlichen Zusammenhang.

Die beobachtete Risikoerhöhung kann auf eine frühzeitigere Diagnosestellung von Brustkrebs bei KHK-Anwenderinnen, die biologischen Wirkungen eines KHK oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die irgendwann einmal ein KHK eingenommen haben, befindet sich der diagnostizierte Brustkrebs tendenziell in einem weniger fortgeschrittenen klinischen Stadium als bei Frauen, die noch nie ein KHK angewendet haben.

In seltenen Fällen wurde über benigne Lebertumoren und noch seltener über maligne Lebertumoren bei KHK-Anwenderinnen berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differentialdiagnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen unter KHK-Anwendung starke Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrößerung oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten.

Andere Erkrankungen

Bei Frauen mit Hypertriglyceridämie oder einer entsprechenden Familienanamnese kann unter Einnahme von KHK ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis bestehen.

Obwohl bei vielen Frauen unter Einnahme von KHK leichte Blutdruckanstiege gemeldet wurden, sind klinisch bedeutende Blutdruckanstiege selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen des KHK gerechtfertigt. Ein systematischer Zusammenhang zwischen der Anwendung eines KHK und einem klinischen Blutdruckanstieg ist nicht belegt. Wenn unter der Anwendung eines KHK bei bereits bestehender Hypertonie anhaltend erhöhte Blutdruckwerte oder ein signifikanter Blutdruckanstieg nicht adäquat auf eine antihypertensive Therapie ansprechen, muss das KHK abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die Einnahme eines KHK wieder aufgenommen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben.

Es gibt Berichte, dass die folgenden Fälle während einer Schwangerschaft und unter Einnahme von KHK auftreten oder sich verschlimmern können, aber die Beweise für einen Zusammenhang sind nicht schlüssig: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Entstehung von Gallensteinen, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Gehörverlust durch Otosklerose.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Estrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlechtern.

Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der Einnahme des KHK erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Bei Wiederauftreten eines erstmalig während einer Schwangerschaft oder einer früheren Anwendung von steroidalen Sexualhormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus müssen KHK abgesetzt werden.

Obwohl KHK einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz haben können, liegen keine Hinweise für eine Notwendigkeit zur Änderung der Therapieregime bei Diabetikerinnen vor, welche niedrig dosierte KHK anwenden. Dennoch sollten Diabetikerinnen, insbesondere in der ersten Zeit der KHK-Anwendung, sorgfältig überwacht werden.

Unter der KHK-Anwendung wurde von einer Verschlechterung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Gelegentlich können Chloasmen auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Veranlagung für Chloasmen sollten während der KHK-Einnahme Sonnenlicht oder ultraviolette Bestrahlung meiden.

Frauen, die während der Einnahme von KHK unter schweren Depressionen leiden, sollten die Einnahme abbrechen und eine alternative empfängnisverhütende Methode verwenden, während versucht wird festzustellen, ob die Symptome auf das KHK-Präparat zurückzuführen sind. Frauen, die früher an Episoden schwerer Depression gelitten haben, sollten engmaschig überwacht werden und das KHK absetzen, wenn die Symptome der Depression erneut auftreten.

Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthaltende pflanzliche Präparate sollte unter Einnahme von Kleodina nicht verwendet werden, weil das Risiko verminderter Plasmakonzentrationen und verringerter klinischer Wirkungen von Kleodina besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der erstmaligen oder einer erneuten Verordnung von Ethinylestradiol/Levonorgestrel ist eine vollständige medizinische Anamnese (einschließlich einer Familienanamnese) zu erheben und eine Schwangerschaft auszuschließen. Der Blutdruck muss gemessen und eine körperliche Untersuchung unter Beachtung der Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen) und Warnhinweise (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) vorgenommen werden. Die Anwenderin sollte zudem angehalten werden, die Gebrauchsinformation sorgfältig durchzulesen und diese zu befolgen. Häufigkeit und Umfang der Untersuchungen sollten in Übereinstimmung mit den in der Praxis gültigen Richtlinien durchgeführt und für jede Frau individuell angepasst werden.

Die Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass hormonale Kontrazeptiva keinen Schutz vor HIV-Infektionen(AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.

Verringerte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KHK kann reduziert sein, wenn Tabletten vergessen wurden, Erbrechen oder Durchfall auftreten oder gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden.

Reduzierte Zykluskontrolle

Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva kann es insbesondere in den ersten Monaten zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Die Untersuchung unregelmäßiger Blutungen sollte deshalb nach einer Adaptationsphase von ca. 3 Zyklen in Betracht gezogen werden.

Persistieren die Blutungsunregelmäßigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, sollten nicht-hormonale Ursachen in Betracht gezogen und geeignete diagnostische

Maßnahmen ergriffen werden, um bösartige Erkrankungen oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Es ist möglich, dass es bei manchen Frauen in der Einnahmepause zu keiner Entzugsblutung kommt. Falls das KHK vorschriftsmäßig, wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben, eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das KHK allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig eingenommen oder ist bereits zum zweiten Mal die Abbruchblutung ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen KHK und anderen Arzneimitteln können den kontrazeptiven Schutz beeinträchtigen und/oder zu Durchbruchblutungen führen.

Frauen, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehend für die Zeit der Behandlung zusätzlich zur KHK eine Barrieremethode oder sonstige alternative Verhütungsmethode anwenden. Unter der Behandlung mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln muss über die ganze Dauer der begleitenden Arzneimitteltherapie und 28 Tage darüber hinaus eine Barrieremethode angewendet werden.

Mit Antibiotika (mit Ausnahme von Rifampicin und Griseofulvin) behandelte Frauen sollten für die Zeit der Anwendung von Antibiotika und 7 Tage darüber hinaus eine Barrieremethode anwenden.

Wenn die Arzneimitteltherapie fortgesetzt wird, wenn die Tabletten einer KHK-Packung aufgebraucht sind, sollte mit der Einnahme aus der nächsten KHK-Packung untermittelbar anschließend ohne übliche Einnahmepause begonnen werden.

Hepatischer Metabolismus: Wechselwirkungen können auftreten mit Arzneimitteln, die mikrosomale Leberenzyme induzieren, was zu einer erhöhten Clearance der Sexualhormone führen kann (z. B. Phenytoin, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin und möglicherweise auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten).

Auch für HIV-Proteasen (z. B. Ritonavir) und Nicht-Nukleosid-Hemmer der reversen Transkriptase (z. B. Nevirapin) und Kombinationen davon wurde berichtet, dass diese potentiell den Lebermetabolismus beeinträchtigen können.

Enterohepatischer Kreislauf: Aus einigen klinischen Berichten geht hervor, dass die enterohepatische Zirkulation von Estrogenen gedrosselt werden kann, wenn diese zusammen mit bestimmten Antibiotika (z. B. Penicillinen, Tetrazyklinen) gegeben werden, was zu einer Senkung der Ethinylestradiolkonzentration im Serum führen kann.

Troleandomycin kann das Risiko einer intrahepatischen Cholestase erhöhen, wenn es während der Anwendung von KHK verabreicht wird.

Orale Kontrazeptiva können in den Metabolismus bestimmter anderer Arzneimittel beeinflussen. So wurde berichtet, dass sich die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin bei gleichzeitiger Anwendung von hormonalen Kontrazeptiva erhöhen können. Für Lamotrigin konnte gezeigt werden, dass dessen Plasmakonzentrationen durch KHK verringert werden, was subtherapeutische Lamotriginspiegel zur Folge haben kann.

Hypericum perforatum (Johanniskraut)

Das pflanzliche Präparat Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte nicht gleichzeitig mit diesem Arzneimittel eingenommen werden, weil es zum Verlust der empfängnisverhütenden Wirkung führen kann. Es gibt Berichte über Durchbruchblutungen und ungewollte Schwangerschaften. Dies ist auf die Induktion von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen durch Johanniskraut zurückzuführen. Die induzierende Wirkung kann über mindestens 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut anhalten.

Wirkungen von KHK auf andere Arzneimittel

Sexualsteroidhormone können die Plasmaspiegel von Cyclosporin erhöhen und so zu toxischen Wirkungen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lamotrigin und KHK kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Lamotrigin führen, was möglicherweise zu verringerter Kontrolle von Krampfanfällen bei Frauen, die mit einem KHK beginnen, führt.

Labortests

Die Anwendung von empfängnisverhütenden Steroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests, einschließlich biochemischer Parameter für Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, die Plasmaspiegel für (Transport)-Proteine, z. B. Corticosteroid-bindendes Globulin und Lipid/Lipoprotein-Fraktionen, Parameter für den Kohlenhydratstoffwechsel und Parameter für Koagulation und Fibrinolyse beeinflussen. Veränderungen bleiben in der Regel innerhalb des normalen Laborreferenzbereiches.

Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ethinylestradiol/Levonorgestrel ist während einer Schwangerschaft nicht indiziert.

Tritt unter der Anwendung von Ethinylestradiol/Levonorgestrel Tabletten eine Schwangerschaft ein, ist das Präparat sofort abzusetzen.

In den meisten epidemiologischen Untersuchungen fand sich jedoch weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KHK eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme eines KHK während der frühen Schwangerschaft.

Stillzeit

KHK können die Laktation beeinflussen, da sie die Menge der Muttermilch vermindern und deren Zusammensetzung verändern können. Daher wird die Anwendung von KHK im Allgemeinen nicht empfohlen, solange der Säugling nicht vollständig abgestillt ist. Geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder deren Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Diese Mengen können Auswirkungen auf das Kind haben.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ethinylestradiol/Levonorgestrel hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Ethinylestradiol/Levonorgestrel berichtet.

Organsystem	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Brustkrebs, Leberadenom, hepatozelluläres Karzinom, Gebärmutterhalskrebs
Erkrankungen des Immunsystems		Lupus erythematodes	Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Flüssigkeitsretention, Hyperlipidämie
Psychiatrische Erkrankungen	Depressive Verstimmung,	Verminderte Libido	Gesteigerte Libido

	Stimmungsschwankungen, Depression, Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Nervosität	Migräne, Chorea
Augenerkrankungen	Sehstörungen		Augenreizung beim Tragen von Kontaktlinsen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Otosklerose
Gefäßerkrankungen		Hypertonie, venöse Thromboembolie, arterielle thromboembolische Störungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Bauchschmerzen	Erbrechen, Durchfall, Cholelithiasis, Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Akne	Ausschlag, Urtikaria, Chloasma	Erythema nodosum, Erythema multiforme
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Empfindlichkeit der Brust, Brustschmerzen, unregelmäßige Blutungen, Amenorrhö, Hypomenorrhö, Druckempfindlichkeit der Brust	Vergrößerung der Brust, Veränderungen im Vaginalsekret	Brustausfluss, Scheidenausfluss
Untersuchungen	Gewichtszunahme		Gewichtsabnahme

Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden bei Frauen unter der Einnahme von KHK berichtet und sind im Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung näher beschrieben:

-    Venöse thromboembolische Störungen;

-    Arterielle thromboembolische Störungen;

-    Hypertonie;

-    Lebertumoren;

-    Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatischer Ikterus.

Die Häufigkeit von Brustkrebsdiagnosen ist bei Anwenderinnen von KHK sehr leicht erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren nur selten vorkommt, ist die zusätzliche Fallzahl im Verhältnis zu dem Gesamtrisiko für Brustkrebs gering. Eine Kausalität in Verbindung mit der Einnahme von KHK ist nicht bekannt. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen und 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogene Estrogene Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlechtern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine schwerwiegenden schädlichen Wirkungen im Falle von Überdosierung berichtet. In Zusammenhang mit einer Überdosis können folgende Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und leichte vaginale Blutungen bei jungen Mädchen. Es gibt kein Antidot; die weitere Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene und Östrogene, fixe Kombinationen, Levonorgestrel und Ethinylestradiol, ATC-Code: G03AA07

Die empfängnisverhütende Wirkung von Kleodina beruht auf der Wechselwirkung zwischen verschiedenen Faktoren, von denen die wichtigsten die Hemmung der Ovulation und Veränderungen im Endometrium und in der Gebärmutterhalsschleimhaut sind.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Levonorgestrel

Resorption

Levonorgestrel wird nach oraler Verabreichung von Kleodina schnell und vollständig absorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 100 % und Levonorgestrel unterliegt keinem First-Pass-Metabolismus.

Verteilung

Levonorgestrel bindet zu einem großen Teil an Albumin und SHBG (Sex Hormon Binding Globulin) in Plasma.

Biotransformation

Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über eine Reduzierung der A4-3-oxo-Gruppe und Hydroxylierung an den Positionen 2a, 1ß und 16ß, gefolgt von Konjugation. Die Mehrheit der im Blut zirkulierenden Metaboliten sind Sulfate von 3 a, 5ß-Tetrahydro-Levonorgestrel, während die Ausscheidung hauptsächlich in Form von Glucuroniden erfolgt. Ein Teil des ursprünglichen Levonorgestrels zirkuliert auch als 17ß-Sulfat. Die metabolische Clearance unterliegt einer ausgeprägten interindividuellen Schwankung, die teilweise die bei Patientinnen beobachtete starke Schwankung der Levonorgestrel-Konzentrationen erklären kann.

Elimination

Levonorgestrel wird mit einer mittleren t'A von ungefähr 36 Stunden im Steady state eliminiert. Levonorgestrel und seine Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin (40-68 %) und zu ungefähr 16 - 48 % in den Faeces ausgeschieden.

Ethinylestradiol

Resorption

Ethinylestradiol wird schnell und vollständig absorbiert und die Spitzenplasmaspiegel werden nach 1,5 Stunden erreicht. Nach präsystemischer Konjugation und First-Pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 60 %. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Fläche unter der Kurve (AUC) und C_max über die Zeit leicht ansteigen.

Verteilung

Ethinylestradiol ist zu 98,8 % an Plasmaprotein und zwar fast vollständig an Albumin gebunden.

Biotransformation

Ethinylestradiol durchläuft eine präsystemische Konjugation in der Dünndarmschleimhaut und in der Leber. Hydrolyse der direkten Konjugate von Ethinylestradiol durch die Darmflora ergibt Ethinylestradiol, das reabsorbiert werden kann und so einen enterohepatischen Kreislauf hervorruft. Der primäre Metabolisierungsweg von Ethinylestradiol ist die durch Cytochrom P450 vermittelte Hydroxylierung, wobei die Hauptmetaboliten 2-OH-Ethinylestradiol und 2-Methoxy-Ethinylestradiol sind. 2-OH-Ethinylestradiol wird zu chemisch reaktiven Metaboliten weiter metabolisiert.

Elimination

Ethinylestradiol wird aus dem Plasma mit einer t./₂ von ungefähr 29 Stunden (26 - 33 Stunden) eliminiert, wobei die Plasma-Clearance zwischen 10 - 30 l/Stunde schwankt. Die Ausscheidung von Konjugaten von Ethinylestradiol und seiner Metaboliten erfolgt mit dem Urin und den Faeces (Verhältnis 1 : 1).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Ethinylestradiol und Levonorgestrel ist gering. Aufgrund ausgeprägter Unterschiede zwischen Spezies besitzen die präklinischen Resultate nur einen eingeschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung von Estrogenen beim Menschen.

In Versuchstieren zeigten Estrogene schon bei relativ niedrigen Dosen eine embryoletale Wirkung; Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Föten wurden beobachtet. Levonorgestrel zeigte eine virilisierende Wirkung in weiblichen Föten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen lieferten keine Hinweise auf Teratogenität über die Wirkung auf die Geschlechtsdifferenzierung hinaus.

Präklinische Daten auf Basis von konventionellen Studien mit Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität und karzinogenem Potential ergaben keine besonderen Risiken für den Menschen, die über die in anderen Abschnitten der Fachinformation hinausgehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

Maisstärke

Lactose-Monohydrat

Überzug:

Sucrose

Talkum

Calciumcarbonat Titandioxid (E171)

Copovidone K90

Macrogol 6000

Hochdisperses Siliciumdioxid

Povidon K30

Carmellose-Natrium

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses Blister aus Aluminium-PVC/PVDC

Packungsgrößen: 1^21, 3x21 und 6x21 überzogene Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi ut 19-21 1103 Budapest Ungarn

Örtlicher Vertreter

Gedeon Richter Pharma GmbH

Eiler Straße 3W

51107 Köln

Tel.: 0221 888 90444

Fax: 01803433366

E-Mail: service@gedeonrichter.de

www.gedeonrichter.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

75876.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 26. Juni 2012.

10. STAND DER INFORMATION 07.2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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