Konakion Mm 2mg

Document: 13.02.2013 Fachinformation (deutsch) change

^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Konakion MM 2 mg

Lösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Ampulle (0,2 ml) Konakion MM 2 mg enthält 2 mg Phytomenadion (Vitamin K₁) in einer klaren Lösung (Füllvolumen 0,3 ml).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Enthält (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen und Natriumhydroxid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Prophylaxe und Therapie der Vitamin-K-Mangelblutung bei Neugeborenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Prophylaxe

Gesunde Neugeborene ab der 36. Gestationswoche:

Entweder:

1 mg als intramuskuläre Injektion bei der Geburt oder kurz nach der Geburt

oder

2 mg oral bei der Geburt oder kurz nach der Geburt. Der oralen Dosis soll im Alter von 4 - 7 Tagen eine weitere Dosis von 2 mg folgen. 1 Monat nach der Geburt soll eine weitere orale Dosis von 2 mg gegeben werden. Bei Säuglingen, die ausschließlich mit künstlicher Säuglingsnahrung ernährt werden, kann die dritte Dosis weggelassen werden.

Frühgeborene vor der 36. Gestationswoche, die 2,5 kg oder mehr wiegen, und Neugeborene mit speziellen Risiken (z.B. Prämaturität, Geburtsasphyxie, obstruktive Gelbsucht, Schluckstörung, Anwendung von Antikoagulanzien oder Antiepileptika mütterlicherseits):
1 mg i.m. oder i.v. bei der Geburt oder kurz nach der Geburt. Die Dosishöhe und die Häufigkeit weiterer Dosen sollen sich nach dem Koagulationsstatus richten.

Frühgeborene vor der 36. Gestationswoche, die weniger als 2,5 kg wiegen:0,4 mg/kg (äquivalent zu 0,04 ml/kg) i.m. oder i.v. bei der Geburt oder kurz nach der Geburt. Diese parenterale Dosis soll nicht überschritten werden. Die Dosishöhe und die Häufigkeit weiterer Dosen sollen sich nach dem Koagulationsstatus richten.

ES GIBT HINWEISE DAFÜR, DASS EINE ORALE PROPHYLAXE BEI PATIENTEN MIT ZUGRUNDE LIEGENDER CHOLESTATISCHER LEBERERKRANKUNG UND MALABSORPTION NICHT AUSREICHT (SIEHE ABSCHNITT 5.1).

ACHTUNG: Vorsicht ist geboten, wenn die Dosis in Relation zum Gewicht des Säuglings berechnet und abgemessen wird (Dosierungsfehler um eine Zehnerpotenz sind häufig).

Dosierungsinformation für Frühgeborene bei der Geburt, zur Prophylaxe einer Vitamin K-Mangelblutung (VKMB)

Gewicht des Säuglings	Vitamin-K-Dosis bei Geburt	Injektionsvolumen
1 kg	0,4 mg	0,04 ml
1,5 kg	0,6 mg	0,06 ml
2 kg	0,8 mg	0,08 ml
2,5 kg	1 mg	0,1 ml
über 2,5 kg	1 mg	0,1 ml

Weitere orale Dosen wurden bei gestillten Säuglingen empfohlen, jedoch sind die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für diese zusätzlichen Dosen begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie

Initialdosis: 1 mg Phytomenadion (entsprechend 0,1 ml Lösung) bei Reifgeborenen bzw. 0,4 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 0,04 ml/kg Körpergewicht) bei Frühgeborenen intravenös; bei Bedarf weitere Gaben in Abhängigkeit des klinischen Bildes und des Gerinnungsstatus. Die Behandlung mit Konakion MM 2 mg muss gegebenenfalls unterstützend von ergänzenden Maßnahmen, wie z.B. der Transfusion von Vollblut oder Gerinnungsfaktoren begleitet werden, um schwere Blutverluste sowie das verzögerte Ansprechen auf Vitamin K₁zu kompensieren.

Art der Anwendung

Lösung zum Eintropfen in den Mund oder zur intramuskulären oder intravenösen Anwendung.

Orale Verabreichung:

Die Lösung wird mittels der Dispenser gegeben, welche der Packung beiliegen:

– Nach dem Aufbrechen der Ampulle einen Dispenser senkrecht in die Ampulle stellen.

– Die Lösung bis zum Anschlag aufziehen (0,2 ml, entsprechend 2 mg Vitamin K₁).

– Den Inhalt des Dispensers direkt in den Mund des Säuglings geben.

Parenterale Verabreichung:

Konakion MM 2 mg sollte nicht verdünnt oder mit anderen parenteral zu applizierenden Arzneimitteln vermischt werden.

Die i.v. Applikation von Konakion MM 2 mg hat besonders langsam zu erfolgen, um eine möglichst starke Verdünnung der Injektionslösung mit dem Blutstrom zu gewährleisten (siehe Abschnitt 5.3).

Dauer der Anwendung:siehe Dosierung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Phytomenadion, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sofern möglich sollte die Lösung zur Prophylaxe bei Neugeborenen mit besonderem Risiko i.m. appliziert werden, da die i.v.-Gabe mit einer vorübergehenden Erniedrigung der Albumin-Bindungskapazität für Bilirubin verbunden ist. Dieses nicht mehr an Albumin gebundene Bilirubin ist fettlöslich und kann zum Kernikterus führen. Generell soll bei Notwendigkeit einer i.v.-Gabe aufgrund des potenziellen Risikos der Entstehung eines Kernikterus die Dosis von 0,4 mg Phytomenadion pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,04 ml Lösung pro kg Körpergewicht) nicht überschritten werden und eine Überwachung der Plasmaspiegel von indirekt reagierendem Bilirubin bei ikterischen Neugeborenen erfolgen.

Konakion MM 2 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml Lösung.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Cumarinderivate hemmen, ebenso wie Cephalosporine mit einer N-Methyl-Thiotetrazolgruppe, die Epoxidreduktase im Vitamin-K-Zyklus und damit die Kofaktorfunktion des Vitamin K₁bei der Carboxylierungsreaktion.

Acetylsalicylsäure und andere Salizylate reduzieren ebenfalls die Vitamin-K₁-Wirkung durch Hemmung des Carboxylase-Reduktase-Systems.

Antikonvulsiva wie Phenobarbital und Diphenylhydantoin, sowie die Tuberkulostatika INH und Rifampicin, können bei Neugeborenen, deren Mütter diese Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen haben, am ersten Lebenstag Vitamin-K-Mangelblutungen verursachen. Der genaue Mechanismus ist noch ungeklärt.

Bei Antikoagulanzienbehandlung mit Cumarinderivaten verhindert Vitamin K₁deren therapeutische Wirkung und bedingt somit eine Thrombosegefahr.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Konakion MM 2 mg hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In extrem seltenen Fällen ist eine Überempfindlichkeit (anaphylaktoide Reaktion) gegen Vitamin K₁beobachtet worden.

Generell kann es bei parenteraler Gabe zu Reaktionen an der Injektionsstelle, wie z.B. Schmerzen, Entzündungen oder Hämatomen, kommen.

(3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Sojabohnen kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

Es sind keine klinischen Symptome einer Vitamin-K₁-Hypervitaminose bekannt.

Folgende Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Überdosis Konakion MM 2 mg bei Neugeborenen und Säuglingen beobachtet: Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte GOT- und GPT-Werte, Bauchschmerzen, Verstopfung, weicher Stuhl, Unwohlsein, Agitation und Hautexanthem. Die Kausalität konnte nicht festgestellt werden. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen wurde als nicht schwerwiegend eingestuft und verschwand ohne weitere Behandlung.

Die Behandlung einer vermuteten Überdosierung sollte auf die Erleichterung der Symptome abzielen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika (Vitamine)

ATC-Code: B02BA01

Phytomenadion (Vitamin K₁) wirkt in den Mikrosomen der Hepatozyten als Kofaktor der mikrosomalen Glutamylcarboxylase. Dazu muss Vitamin K in seiner reduzierten Form als Hydrochinon vorliegen und NADPH in den Lebermikrosomen als Reduktionsmittel vorhanden sein. Zur Carboxylierungsreaktion der Vitamin-K-abhängigen Proteine wird Hydrochinon mit Hilfe des mikrosomalen Carboxylasesystems und unter Anwesenheit von O₂und CO₂in das 2,3‑Epoxid umgewandelt, das wiederum durch eine Epoxidreduktase zu nativem Vitamin K reduziert wird. Vitamin-K-Antagonisten der Cumarinderivat-Reihe können diese Epoxidreduktase hemmen. Durch die Carboxylierung können die Vitamin-K-abhängigen Proteine Calcium-Ionen binden. Zu den relevanten Vitamin-K-abhängigen Proteinen gehören die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Die gerinnungshemmenden Faktoren Protein C, S und Z sind ebenfalls Vitamin-K-abhängig. Weitere Vitamin-K-abhängige, aber gerinnungsneutrale Proteine wurden u.a. aus Knochen (Osteokalzin), Zähnen, Nieren, Leber, Plazenta und Pankreas isoliert. Ohne Vitamin K liegen diese Proteine als unwirksame Acarboxy-Vorstufen, früher PIVKA (Protein induced by Vitamin-K-absence or antagonist) genannt, vor. Der Nachweis von Acarboxy-Vorstufen (z.B. von PIVKA II = Acarboxyform von Prothrombin) gilt als wichtiger Hinweis für einen Vitamin-K-Mangel.

Vorkommen und Bedarfsdeckung:

Vitamin K₁findet sich vorwiegend in grünen Blättern verschiedener Kohlarten, Brennnesseln, Luzerne und Spinat, ebenso in Früchten wie Tomaten, Erdbeeren und Hagebutten, in Muskelfleisch und Leber, Milch und Eiern.

Der tägliche Mindestbedarf liegt bei etwa 1 bis 2 µg/kg Körpergewicht beim Erwachsenen und älteren Kind, beim Säugling bei etwa 10 bis 20 µg. Er wird durch die tägliche Nahrung reichlich gedeckt. Beispielsweise enthalten jeweils pro 100 g Tomaten bis zu 400 µg, Kopfsalat 700 µg, Leber 600 µg Vitamin K₁. Marginal ist die exogene Vitamin-K-Zufuhr bei vollgestillten Säuglingen.

Mangelerscheinungen:

Neugeborene haben generell einen tiefen Vitamin-K-Spiegel. Außerdem können Vitamin-K-Mangelerscheinungen entweder durch einen echten Mangel an Vitamin K (z.B. alimentär oder resorptiv) oder bei der therapeutischen Anwendung von Cumarinderivaten oder durch verschiedene Inhibitoren der Vitamin‑K1‑Epoxidreduktase hervorgerufen werden. Sie äußern sich klinisch durch Blutungssymptome wie Hämatome, Melaena, Hämaturie und Blutungen in das ZNS.

Laboranalytisch ist ein Vitamin-K-Mangel anzunehmen, wenn die INR deutlich erhöht ist. Er ist wahrscheinlich, wenn die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X erniedrigt sind oder deren inaktive acarboxylierte Vorstufen (PIVKA) nachweisbar sind. Er ist bewiesen, wenn diese abnormalen Laborwerte nach Vitamin-K-Gabe sich normalisieren (Koller‑Test).

Risikofaktoren:

Besondere Risikofaktoren für eine Vitamin-K-Mangelblutung sind:

Beim Neugeborenen und Säugling:

Einnahme von Antikonvulsiva, Tuberkulostatika und Cumarinderivaten der Mutter während Schwangerschaft und/oder Stillzeit.

Früh- und Mangelgeburt, komplizierte Geburt, später Fütterungsbeginn, ausschließliche Muttermilchernährung und unzureichende Fütterung.

Beim Säugling und älteren Kind:

Malabsorptions‑Syndrome, parenterale Ernährung, Cholestase (Gallengangsatresie, Alpha-1-Antitrypsinmangel, Mukoviszidose, Cytomegalie-Virus-Infektion und andere Leberinfektionen, Verschlussikterus), Pankreaserkrankungen, Abetalipoproteinämie, Therapie mit Antibiotika, insbesondere mit Cephalosporinen, Sulfonamiden oder Salizylaten.

Kinder und Jugendliche

In eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie wurden 44 Säuglinge im Alter von 1 - 26 Wochen mit konjugierter Hyperbilirubinämie eingeschlossen (idiopathische Frühgeborenen-Hepatitis – 17 Patienten, biliäre Atresie – 13 Patienten, Cholestase bei totaler parenteraler Ernährung – 3 Patienten, Alagille-Syndrom – 2 Patienten, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – 2 Patienten, Gallenpfropf-Syndrom – 2 Patienten und 5 sonstige Diagnosen [Fructosämie, Galaktosämie, Choledochuszyste, nekrotisierende Enterokolitis, Cytomegalie-Virus-Hepatitis]). Die Pharmakokinetik und Wirksamkeit einer oralen vs. einer intravenösen Mischmizellen-Vitamin-K-Prophylaxe wurde bei Kindern mit cholestatischer Lebererkrankung verglichen.

Die wesentlichen Ergebnis-Parameter waren die Serumkonzentrationen von Vitamin K₁und unter-carboxyliertem Prothrombin (PIVKA-II), vor und bis zu 4 Tage nach einer Einzeldosis von Vitamin-K₁-Mischmizellenlösung 1 mg intravenös oder 2 mg oral. Außerdem wurden die Vitamin-K₁-Spiegel von Kindern mit cholestatischer Lebererkrankung 24 Stunden nach oraler Gabe von Vitamin K₁mit den Spiegeln 14 gesunder Neugeborener, denen dieselbe Dosis verabreicht worden war, verglichen.

Ergebnisse: Bei Aufnahme hatten 18 Kinder (41 %) erhöhte Serum-PIVKA-II-Spiegel und 8 Kinder (18 %) niedrige Vitamin-K₁-Konzentrationen, die auf einen subklinischen Vitamin-K-Mangel hinwiesen. Die medianen Vitamin-K₁-Ausgangskonzentrationen im Serum waren in den Gruppen mit oraler und intravenöser Anwendung vergleichbar (0,92 vs. 1,15 ng/ml) und stiegen 6 Stunden nach intravenöser Gabe von Vitamin-K₁auf 139 ng/ml, jedoch auf nur 1,4 ng/ml nach oraler Gabe an. In letzterer Gruppe deuteten der niedrige mediane Wert (0,95 ng/ml) und die große Spanne der Vitamin-K₁-Werte im Serum (< 0,15 - 111 ng/ml) im Vergleich zu den viel höheren Werten bei gesunden Säuglingen, die dieselbe orale Dosis erhalten hatten (median 77, Spanne 11 - 263 ng/ml), auf eine eingeschränkte und fehlerhafte intestinale Resorption bei cholestatischen Säuglingen hin. Die Malabsorption war so schwer, dass nur 4/24 (17 %) Säuglingen einen wachsenden Anstieg der Vitamin-K₁-Werte im Serum auf > 10 ng/ml erreichten.

Die Daten einer retrospektiven Studie weisen darauf hin, dass eine wöchentliche orale Prophylaxe zur Prävention einer VKMB wirksam war. Während der Studienperiode von November 1992 bis Juni 2000 wurden insgesamt 507.850 Kinder lebend geboren. Von diesen Säuglingen erhielten 78 % eine orale und 22 % eine intramuskuläre Prophylaxe, d.h. 396.000 Neugeborene erhielten eine orale Prophylaxe bei der Geburt. Eine wöchentliche orale Prophylaxe wurde für alle Säuglinge, unter der Voraussetzung, dass sie hauptsächlich gestillt wurden, empfohlen. Die orale Vitamin-K-Prophylaxe bei Geburt betrug 2 mg Phytomenadion, gefolgt von einer oralen, wöchentlichen Vitamin-K-Prophylaxe von 1 mg, die bis zum Alter von 3 Monaten von den Eltern verabreicht wurde. Es wurden keine Fälle von VKMB erkannt, d.h. die Inzidenz lag bei 0 - 0,9:100.000 (95 % K.I.).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In der Mischmizellenlösung wird Vitamin K₁mittels eines physiologischen kolloidalen Systems aus Lecithin und Gallensäure solubilisiert.

Resorption

Vitamin K₁wird aus dem Dünndarm resorbiert. Die Resorption ist sehr variabel. Bei Fehlen von Galle ist die Absorption eingeschränkt.

Bei Erwachsenen wurde nach oraler Applikation von 20 mg Vitamin K₁der Plasmaspitzenwert nach 6 Stunden gemessen. Entsprechende Daten (wie t_max und C_max) bei Säuglingen liegen für die Mischmizellenlösung nicht vor.

Verteilung

Vitamin K₁wird vorwiegend in der Leber angereichert, in geringerem Maße auch in Nebennieren, Lunge, Knochenmark, Nieren und Lymphknoten. Im Blut wird Vitamin K₁bis zu 90 % an Lipoproteine im Plasma, besonders an die „very low density lipoproteins" (VLDL), gebunden.

Passage der Plazentaschranke

Vitamin K₁tritt nicht ohne Weiteres durch die Plazentaschranke von der Mutter zum Kind über und gelangt nur in geringen Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Vitamin K₁wird in stärker polare Metaboliten wie Phytomenadion-2,3-Epoxid umgewandelt.

Elimination

Gemäß Literaturangaben beträgt die Halbwertszeit von Vitamin K₁bei Erwachsenen im Plasma ca. 14 6 Stunden. Neuere Erkenntnisse geben jedoch Hinweise auf eine wesentlich längere Halbwertszeit bei Säuglingen in der Größenordnung von 75 Stunden. Vitamin K₁wird in Form von Glukuronid- und Sulfatkonjugaten in die Galle und den Urin ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

Klinische Untersuchungsergebnisse geben Hinweise auf vergleichbare Vitamin-K₁-Konzentrationen für Konakion MM 2 mg in der Dosierung 2 mg oral und in der Dosierung 1 mg i.m. 24 Stunden nach der Verabreichung. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit der Mischmizellenformulierung (p.o.- vs. i.v.-Applikation) liegen für Säuglinge nicht vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität:

Die LD50 (i.v.) von Konakion MM 10 mg (10 mg/1 ml) in Mäusen beträgt 12,1 bis 17,7 ml/kg KG. Bei der einmaligen oralen Gabe von Konakion MM 10 mg in der Dosierung 300 mg/kg KG an 2 Wochen alten Ratten wurden keine toxikologisch relevanten Befunde festgestellt.

Präklinische Untersuchungen zur Sicherheit ergaben, dass die intramuskuläre Anwendung von Konakion MM mit dem Risiko der Muskelzell-Nekrose behaftet ist. Die Untersuchungen ergaben zusätzlich bei intravenöser Verabreichung ein Risiko für Hämolyse und endotheliale Schäden an der Injektionsstelle.

Subchronische Toxizität:

Bei der wiederholten Verabreichung von Konakion MM 10 mg oder des Mischmizellen-Vehikels allein an 2 Wochen alte Beagle-Welpen wurden keine toxikologisch relevanten Beobachtungen gemacht.

Chronische Toxizität:

Chronisch-toxikologische Untersuchungen mit Konakion MM 2 mg oder mit dem Mischmizellen-Vehikel allein wurden nicht durchgeführt, weil sowohl Vitamin K als auch die Hilfsstoffe Glycocholsäure und Lecithin im Körper bzw. in der Nahrung natürlich vorkommen.

Mutagenität:

Mutagene Wirkungen von Vitamin K₁sind in therapeutischen Dosierungen hinreichend sicher ausgeschlossen. Tests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen verliefen negativ.

Kanzerogenität:

Breit abgestützte epidemiologische Studien haben ergeben, dass eine kanzerogene Wirkung von Vitamin K₁mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glycocholsäure; (3-sn-Phosphatidyl)cholin (aus Sojabohnen); Natriumhydroxid; Salzsäure 37 %; Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Konakion MM 2 mg darf nicht verdünnt oder mit anderen parenteral zu applizierenden Arzneimitteln vermischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 Ampullen zu je 0,2 ml Lösung

5 Dispenser

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Ampullenlösung muss bei der Verwendung klar sein. Bei nicht vorschriftsmäßiger Lagerung kann eine Trübung oder Phasentrennung auftreten. In solchen Fällen darf die Ampulle nicht mehr verwendet werden.

Nach Anbruch der Ampulle verbleibende Reste an Lösung sind zu verwerfen.

7. Inhaber der Zulassung

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Straße 1

79639 Grenzach‑Wyhlen

Telefon (07624) 14‑0

Telefax (07624) 1019

8. Zulassungsnummer

42976.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 01.08.2003

10. Stand der Information

Januar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Apothekenpflichtig