Kreon 40 000
Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
®
Kreon® 40 000
Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets
Wirkstoff: Pankreas-Pulver vom Schwein mit Amylase-/Lipase-/Protease-Aktivität
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Hartkapsel mit magensaftresistenten Pellets enthält 400 mg Pankreas-Pulver, hergestellt aus Pankreasgewebe vom Schwein, entsprechend
(Aktivitäten in Ph. Eur.-Einheiten)
40 000 Ph.Eur.E 25 000 Ph.Eur.E 1 600 Ph.Eur.E
lipolytische Aktivität: amylolytische Aktivität: proteolytische Aktivität:
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets
Zweifarbige Kapsel mit braunem Ober- und durchsichtigem Unterteil.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Störungen der exokrinen Pankreasfunktion, die mit einer Maldigestion einhergehen. Bei Mukoviszidose zur Unterstützung der ungenügenden Funktion der Bauchspeicheldrüse.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung
Die Dosierung richtet sich nach den individuellen Bedürfnissen und hängt von dem Schweregrad der Pankreasinsuffizienz und der Zusammensetzung der Mahlzeit ab.
Dosierung bei Kindern
Bei Kindern unter 4 Jahren sollte die gewichtsbasierte Dosierung mit 1.000 Ph. Eur.-Einheiten Lipase pro kg Körpergewicht pro Mahlzeit beginnen, bei Kindern ab 4 Jahren mit einer Dosierung von 500 Ph. Eur. Einheiten Lipase pro kg Körpergewicht pro Mahlzeit.
Dosierung bei Jugendlichen und Erwachsenen
Die Dosierung sollte individuell auf den Patienten ausgerichtet sein, abhängig von der Schwere der Maldigestion und dem Fettgehalt der Mahlzeit. Als allgemeine Richtdosis wird ein Lipaseanteil pro Mahlzeit zwischen 20 000 und 80 000 Ph. Eur.-Einheiten (entsprechend 1 bis 2 Kapseln Kreon 40 000) empfohlen. Die erforderliche Dosis kann je nach Schweregrad der Verdauungsschwäche aber auch erheblich darüber liegen.
Empfohlene Tageshöchstdosis
Besonders bei Patienten mit Mukoviszidose sollte die Dosis unter Berücksichtigung von Menge und Zusammensetzung der Mahlzeiten die für eine adäquate Fettresorption notwendige Enzymdosis nicht überschreiten. Eine Erhöhung der Dosis sollte nur unter ärztlicher Kontrolle erfolgen und an der Verbesserung der Symptome (z.B. Steatorrhoe, Bauchschmerzen) ausgerichtet sein. Eine tägliche Enzymdosis von 15 000 - 20 000 Ph. Eur.-Einheiten Lipase pro Kilogramm Körpergewicht oder von 4000 Ph. Eur.-Einheiten Lipase pro Gramm aufgenommenem Fett sollte nicht überschritten werden.
Art der Anwendung
Die Kapseln werden ungeöffnet und unzerkaut während oder direkt nach einer Mahlzeit oder einer Zwischenmahlzeit mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Sollte das Schlucken der Kapseln schwierig sein (z. B. kleine Kinder, ältere Patienten), können die Kapseln vorsichtig geöffnet und die Pellets weicher Nahrung (pH < 5,5), welche kein Kauen erfordert (z. B. Apfelmus), beigemengt werden oder die Pellets werden mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.
Alle Mischungen von Pellets mit Nahrung oder Flüssigkeiten sollten sofort verwendet und nicht aufbewahrt werden.
Zerdrücken oder Zerkauen der Pellets oder das Mischen in Nahrung oder Flüssigkeiten mit einem pH höher als 5,5 kann die magensaftresistente Hülle der Pellets zerstören. Dadurch können die Enzyme vorzeitig in der Mundhöhle freigesetzt werden, in ihrer Wirksamkeit vermindert sein und dort die Schleimhaut schädigen. Es sollte darauf geachtet werden, dass keine Produktreste in der Mundhöhle verbleiben. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.
4.3 Gegenanzeigen
Kreon 40 000 darf nicht eingenommen werden bei nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen Schweinefleisch (Schweinefleischallergie) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Kreon 40 000.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Strikturen der Ileozökalregion und des Colon ascendens (fibrosierende Kolonopathie) wurden bei Mukoviszidose-Patienten berichtet, die hohe Dosen von Präparaten mit Pankreas-Pulver einnahmen. Als Vorsichtsmaßnahme sollten ungewöhnliche abdominale Beschwerden oder Veränderungen im Beschwerdebild medizinisch untersucht werden, um die Möglichkeit einer fibrosierenden Kolonopathie auszuschließen. Dies betrifft besonders Patienten, die täglich über 10 000 Ph. Eur.-Einheiten Lipase pro kg Körpergewicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Kreon bei schwangeren Frauen vor. Bezüglich der Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder nachgeburtliche Entwicklung liegen nur unzureichende Daten aus Studien an Tieren vor. Daher ist das mögliche Risiko für den Menschen unbekannt. Kreon sollte daher in der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht eingenommen werden, sofern die Einnahme nicht unbedingt erforderlich ist.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Kreon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurden mehr als 900 Patienten mit Kreon behandelt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich milde bis moderate gastrointestinale Beschwerden.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien beobachtet.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten nicht bekannt
kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen
kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen
kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen
kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen
kann bis zu 1 von 10000 Behandelten betreffen
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
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Organsystem |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Häufigkeit nicht bekannt |
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Gastrointestinal trakt |
Bauchschmerzen |
Übelkeit Erbrechen, Obstipation, Diarrhoe und Völlegefühl |
Strikturen der Ileozökalregion und des Colon ascendens (fibrosierende Kolonopathie) | |
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Haut und Unterhautzellgewebe |
Ausschlag |
Pruritus und Urtikaria | ||
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Immunsystem |
Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktionen) |
Strikturen der Ileozökalregion und des Colon ascendens (fibrosierende Kolonopathie) wurden bei Mukoviszidose-Patienten berichtet, die hohe Dosen von Pankreatinpräparaten einnahmen, siehe Abschnitt 4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nach Markteinführung sind allergische Reaktionen aufgetreten, die hauptsächlich jedoch nicht ausschließlich auf die Haut begrenzt sind.
Pädiatrische Population
Es wurden keine spezifischen Nebenwirkungen bei der pädiatrischen Population beobachtet. Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen war bei Kindern mit Mukoviszidose vergleichbar mit denen von Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es wurde berichtet, dass extrem hohe Dosen von Pankreas-Pulver insbesondere bei Mukoviszidosepatienten mit einer Erhöhung der Harnsäure in Serum und Urin assoziiert sein können.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Digestionsmittel, Multienzyme ATC-Code: A09AA02
Kreon 40 000 enthält Pankreaspulver, hergestellt aus Pankreasgewebe vom Schwein in Form von magensaftresistenten Pellets in Hartgelatinekapseln.
In Pankreas-Pulver sind die exkretorischen Pankreasenzyme Lipase, Alpha-Amylase, Trypsin, Chymotrypsin und andere Enzyme enthalten. Außerdem enthält Pankreas-Pulver weitere Begleitstoffe ohne enzymatische Aktivität. Der nicht resorbierte Anteil wird durch die Verdauungssäfte oder bakteriell abgebaut und denaturiert. Die digestive Verfügbarkeit wird bestimmt von der Aktivität der Enzyme und der galenischen Form. Entscheidend ist die enzymatische Aktivität der Lipase sowie auch der Anteil an Trypsin, während die amylolytische Aktivität nur bei der Therapie der Mukoviszidose von Bedeutung ist, da auch bei chronischer Pankreatitis die Aufspaltung der Nahrungspolysaccharide noch ungestört abläuft.
Die Pankreaslipase spaltet aus einem Triacylglyceridmolekül die Fettsäuren in Stellung 1 und 3 ab. Die hierdurch entstehenden freien Fettsäuren und 2-Monoglyceride werden hauptsächlich vom oberen Dünndarm unter Zuhilfenahme der Gallensäuren schnell aufgenommen. Die tierische Pankreaslipase ist ähnlich wie die menschliche Lipase säureinstabil, so dass ihre lipolytische Aktivität bei einem pH < 4 zunehmend irreversibel inaktiviert wird.
Trypsin wird aus Trypsinogen autokatalytisch oder durch Dünndarmenterokinase aktiviert und spaltet als Endopeptidase Peptidbindungen, an denen Lysin und Arginin beteiligt sind. Aufgrund neuerer Untersuchungen wird für das Trypsin eine Feedback-Hemmung der stimulierten Pankreassekretion durch aktives Trypsin im oberen Dünndarm angenommen. Auf diesen Effekt wird die in einigen Studien beschriebene schmerzstillende Wirkung von Präparaten aus Pankreas-Pulver zurückgeführt.
Die Alpha-Amylase spaltet als Endoamylase glucosehaltige Polysaccharide sehr schnell auf, so dass ihre Aktivität auch bei krankheitsbedingt erheblich verminderter sekretorischer Aktivität der Bauchspeicheldrüse noch ausreicht.
Das galenische Prinzip von Kreon gewährleistet eine optimale Nutzung der enzymatischen Aktivitäten des Pankreas-Pulvers für die Verdauung der Nahrung. Die magensaftresistenten Pellets, die ein Gemisch aller Pankreasenzyme enthalten, sind in leicht lösliche Hartgelatinekapseln eingeschlossen. Die Kapseln lösen sich pH-unabhängig innerhalb von 2 bis 3 Minuten bereits im Magen auf und geben zahlreiche Pellets frei. Dieses Prinzip der Multidosierung wurde entwickelt, um eine gute Durchmischung der Pellets mit dem Chymus zu ermöglichen.
So kann eine gemeinsame Entleerung der Pellets mit dem Nahrungsbrei aus dem Magen in das Duodenum sowie eine gute Verteilung der Enzyme im Chymus nach deren Freisetzung gewährleistet werden. Sobald die Pellets den Dünndarm erreichen, löst sich der Schutzfilm (bei einem pH > 5,5) rasch auf und gibt die Enzyme frei. Der Abbau des Nahrungsbreies kann dann genauso wie beim physiologischen Verdauungsprozess beginnen, denn Abbau und Resorption der Nahrungsstoffe sind ein zeitlich und örtlich begrenzter Vorgang. Die Abbau-Produkte werden entweder direkt resorbiert oder durch intestinale Enzyme weiter hydrolysiert.
Aufgrund der galenischen Zubereitung werden bei Kreon Aktivitätsverluste durch einen stark sauren pH im Magen vermieden. Die Verfügbarkeit der Enzyme ist pH-abhängig.
Klinische Wirksamkeit
Insgesamt wurden 30 Studien zur Untersuchung der klinischen Wirksamkeit von Kreon bei exokriner Pankreasinsuffizienz durchgeführt. Davon waren 10 placebokontrollierte Studien, die bei Patienten mit Mukoviszidose, chronischer Pankreatitis oder Patienten in postoperativen Zuständen durchgeführt wurden.
Bei allen randomisierten, placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien war das primäre Ziel die Überlegenheit von Kreon gegenüber Placebo für den primären Wirksamkeitsparameter, den Fettabsorptionskoeffizienten (CFA), zu zeigen. Der CFA beschreibt den %-Anteil des resorbierten Fettes in Bezug auf die Gesamtfettaufnahme.
In den placebokontrollierten PEI-Studien lag der mittlere CFA mit 83 % unter Kreon Behandlung höher als unter Placebo (62,6%). In allen Studien, unabhängig vom Design, war nach Ende der Behandlung mit Kreon der mittlere CFA-Wert vergleichbar mit dem mittleren CFA-Wert in placebokontrollierten Studien.
Die Behandlung mit Kreon verbessert deutlich die Symptome der exokrinen Pankreasinsuffizienz, einschließlich Stuhlkonsistenz, Bauchschmerzen, Flatulenz und Stuhlfrequenz, unabhängig von der Grunderkrankung.
Pädiatrische Population
Bei Mukoviszidose wurde die Wirksamkeit von Kreon an 288 pädiatrischen Patienten, die einen Altersbereich vom Neugeborenen bis zum Erwachsenen abdeckte, gezeigt. In allen Studien lagen die mittleren CFA-Werte am Ende der Behandlung mit Kreon über 80% unabhänging von der Altersgruppe.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Da Tierstudien keinen Hinweis darauf geben, dass intakte Enzyme resorbiert werden, wurden keine klassischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Pankreasenzyme erfordern für die Entfaltung ihrer Wirksamkeit keine Resorption. Im Gegenteil, ihre volle therapeutische Aktivität kommt im Darmlumen zum Einsatz. Als Proteine werden die Pankreasenzyme im Darm hauptsächlich durch Autolyse bzw. Proteolyse verdaut, während sie den Gastrointestinaltrakt passieren und als Peptide und Aminosäuren resorbiert werden.
Die präklinschen Daten zeigen keine relevante akute, subchronische oder chronische Toxizität. Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt. Systemisch toxische Wirkungen für Pankreas-Pulver sind nach oraler Gabe nicht zu erwarten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Pellets
Cetylalkohol Triethylcitrat Dimeticon 1000 Macrogol 4000 Hypromellosephthalat
Kapselhülle
Gelatine
Natriumdodecylsulfat
Titandioxid
Eisen(III)-oxid
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O Eisen(n,IN)-oxid
Hinweis:
Kreon enthält keinen Zucker und ist daher auch für Diabetiker geeignet.
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
- im unversehrten Behältnis: 2 Jahre
- nach Anbruch der HDPE Dosen: 3 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Zusätzlich für HDPE-Mehrdosenbehältnis:
Die Dose fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses HDPE-Mehrdosenbehältnis:
Originalpackungen mit:
- 50 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets
- 100 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets
- 200 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets
Klinikpackungen mit:
- 400 (= 8 x 50) Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets
Zusätzlich unverkäufliches Muster mit:
- 20 Hartkapseln mit magensaftresistenten Pellets in HDPE-Mehrdosenbehältnis
oder Aluminium-Aluminium Blister.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine speziellen Hinweise.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Abbott Laboratories GmbH Freundallee 9A 30173 Hannover
Mitvertrieb:
Mylan Healthcare GmbH Freundallee 9A 30173 Hannover Telefon: 0511 / 6750-2400 Telefax: 0511 / 6750-3120 E-Mail: mylan.healthcare@mylan.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
26176.00.01
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
26.04.2004
10. STAND DER INFORMATION
02.2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Apothekenpflichtig