Kybernin P 500
CSL Behring
Kybernin® P
GEBRAUCHSINFORMATION UND FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Kybernin® P 500/1000
Pulver (weißes Lyophilisat) zur intravenösen Injektion oder Infusion nach Auflösung mit zugehörigem Lösungsmittel.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Antithrombin III vom Menschen
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Kybernin P |
500 |
1000 |
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Pulver |
309 mg |
619 mg |
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(Humanplasmafraktion) | ||
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Antithrombin III |
500 IE |
1000 IE |
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Gesamtprotein |
95 mg |
190 mg |
Nach Rekonstitution ergibt sich eine Antithrombin III-Aktivität von 50 IE pro ml.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Kapitel 6.1
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver (weißes Lyophilisat) zur intravenösen Injektion oder Infusion nach Auflösung mit zugehörigem Lösungsmittel.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Komplikationen bei:
- angeborenem Mangel an Antithrombin III
- erworbenem Mangel an Antithrombin III
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Grad des Antithrombin III-Mangels und dem klinischen Bild. Die zu verabreichende Dosis und Häufigkeit der Gabe sollten stets individuell, entsprechend der klinischen Wirksamkeit und den Laborbefunden, angepaßt werden.
Eine internationale Einheit (IE) Antithrombin III entspricht dem Antithrombin III-Gehalt in 1 ml normalem, gepooltem humanem Zitratplasma. Die Konzentration entspricht 100 %.
1 IE Kybernin P/kg Körpergewicht erhöht die Antithrombin III-Aktivität um ca. 1,5 %.
Die Initialdosis wird nach folgender Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten =
Körpergewicht[kg] x (100 - aktuelle Antithrombin III-Aktivität[%]) x 2/3.
Initial sollte eine Antithrombin III-Aktivität von 100 % erreicht werden. Für die Dauer der Therapie ist eine Antithrombin III-Aktivität von 80 % anzustreben.
Die Dosierung sollte aufgrund der gemessenen Antithrombin III-Aktivität bestimmt werden. Antithrombin III-Bestimmungen sollten mindestens zweimal täglich bis zur Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden, anschließend einmal täglich und stets unmittelbar vor der nächsten Gabe von Kybernin P 500/1000.
Dabei ist zu berücksichtigen, daß die Halbwertszeit von Antithrombin III in bestimmten Fällen wesentlich verkürzt sein kann, wie z. B. bei disseminierter intravaskulärer Gerinnung.
Dosierung bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern
40 - 60 IE Antithrombin III/kg Körpergewicht/Tag abhängig vom Gerinnungsstatus. Abhängig vom klinischen Bild können im Einzelfall höhere Dosen notwendig sein. Die Antithrombin III-Akitvität muß dann häufiger kontrolliert werden und soll nicht mehr als 120 % betragen.
Art und Dauer der Anwendung
Die Lösung wird langsam intravenös injiziert oder infundiert (höchstens 4 ml/min).
Bis zur anhaltenden Normalisierung der Antithrombin III-Aktivität und Beseitigung der Symptome.
4.3 Gegenanzeigen
Bei Patienten mit bekannten allergischen Reaktionen auf die Bestandteile des Präparates ist Vorsicht geboten.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Auftreten von allergisch-anaphylaktischen Reaktionen ist Kybernin P 500/1000 sofort abzusetzen (z. B. durch Unterbrechung der Infusion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.
Eventuell zusätzlich zu ergreifende Gegenmaßnahmen:
a) Bei leichten Reaktionen: Gabe von Kortikosteroiden und Antihistaminika.
b) Bei schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock), in Abhängigkeit vom Schweregrad:
- sofort Adrenalin langsam i.v. geben,
- zusätzlich Kortikosteroide hochdosiert langsam i.v. geben,
- ggf. Volumenauffüllung, Sauerstoffgabe.
Aufgrund von Erfahrungen aus klinischen Prüfungen kann die Anwendung von Antithrombin III zur Behandlung von IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) bei Frühgeborenen nicht empfohlen werden.
Für Patienten, die regelmäßig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (einschließlich Kybernin P 500/1000) erhalten, wird ein angemessener Hepatitis Impfschutz (Hepatitis A und Hepatitis B) empfohlen.
Virussicherheit
Für die Herstellung von Kybernin P 500/1000 werden ausschließlich Plasmaspenden verwendet, die mit negativem Ergebnis auf Antikörper gegen HIV-1, HIV-2 und HCV sowie auf HBs-Antigen getestet worden sind.
Eine weitere Testung auf Antikörper gegen HIV-1, HIV-2, auf HBs-Antigen sowie auf Viruserbmaterial von HBV, HCV und HIV-1 mittels einer NukleinsäureVermehrungstechnik (Nucleic acid Amplification Technology, NAT), z. B. Polymerasekettenreaktion (Polymerase Chain Reaction, PCR) erfolgt am Plasmapool. PCR ist eine hoch empfindliche Testmethode, mit welcher - im Gegensatz zur Antikörpertestung - ein direkter Test auf Viruserbmaterial möglich ist. Nur bei negativen Ergebnissen all dieser Tests wird der Plasmapool weiterverarbeitet.
Der Herstellungsprozeß von Kybernin P 500/1000 beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren beitragen. Die Hitzebehandlung des Präparates in wäßriger Lösung bei 60 °C über 10 Stunden wurde zur Virusinaktivierung eingeführt.
Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gerinnungshemmende Wirkung von Antithrombin III wird durch gleichzeitige Verabreichung von Heparin wesentlich verstärkt. Dies kann zu einer beträchtlichen Verkürzung der Halbwertszeit von Antithrombin III führen und das Blutungsrisiko erhöhen.
Speziell bei Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko ist daher die Indikation für eine gleichzeitige Gabe von unfraktioniertem Heparin in Dosen von mehr als 500 IE pro Stunde sehr sorgfältig zu stellen. Die Gerinnungsparameter und die Antithrombin III-Aktivität müssen engmaschig kontolliert werden.
Auch mit anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln, wie z. B. aktiviertem Protein C, sollte Antithrombin III nur unter besonderer Vorsicht gleichzeitig angewendet werden, da das Blutungsrisiko erheblich erhöht werden kann.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Klinische Prüfungen mit Kybernin P 500/1000 in der Schwangerschaft oder Stillzeit wurden bislang nicht durchgeführt. Untersuchungen am Tier sind ungeeignet für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit, die Entwicklung des Embryos oder Foetus, den Schwangerschaftsverlauf und die prä-/postnatale Entwicklung.
Über die Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine negativen Erfahrungen vor. Daher kann Antithrombin III bei eindeutiger Indikation während Schwangerschaft und Stillzeit gegeben werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.
4.8 Nebenwirkungen
Allergische oder anaphylaktische Reaktionen (z. B. Schüttelfrost, Dyspnoe, Ödeme, Hypertonie, Hypotonie, Hautrötung, Exanthem, Tachykardie) wie auch Allgemeinreaktionen (z. B. Brustschmerzen, Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit und/oder Erbrechen) werden in seltenen Fällen beobachtet.
Therapeutische Maßnahmen richten sich nach Art und Schweregrad der Nebenwirkung (siehe auch Kapitel 4.4).
Bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln können Infektionserkrankungen durch die Übertragung von Erregern - auch bisher unbekannter Natur - nicht völlig ausgeschlossen werden.
Einige Viren, insbesondere Parvovirus B 19 oder Hepatitis A Virus, lassen sich mit heutiger Technik besonders schwer entfernen oder inaktivieren. Parvovirus B 19 kann schwere Krankheitsbilder bei seronegativen Schwangeren oder immungeschwächten Personen hervorrufen.
Um das Risiko einer Übertragung von infektiösem Material zu reduzieren, erfolgt eine sorgfältige Auswahl der Plasmaspender und -spenden. Der Herstellungsprozeß von Kybernin P 500/1000 beinhaltet Maßnahmen zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren.
4.9 Überdosierung
Symptome bei Überdosierung wurden bisher nicht beobachtet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotikum, Heparin-Gruppe ATC-Code: B01A B02
Antithrombin III ist der wichtigste physiologische Inhibitor der Blutgerinnung. Die Hemmwirkung basiert auf der Bildung einer kovalenten Bindung zwischen Antithrombin III und dem aktiven Zentrum von Serinproteasen. Diese so entstehenden Antithrombin III-Enzym-Komplexe werden durch das Retikuloendotheliale System (RES) abgebaut. Antithrombin III inaktiviert vor allem Thrombin und Faktor Xa, aber auch andere Serinproteasen, wie z. B. aktivierte Formen von Faktor IX, XI und XII. Aufgrund seiner breiten Hemmwirkung, die durch Heparin stark beschleunigt wird, spielt Antithrombin III eine zentrale Rolle bei der Regulation der Hämostase.
Die normale Antithrombin III-Aktivität beträgt bei Erwachsenen 80 - 100 %, bei Neugeborenen wird etwa die Hälfte dieser Aktivität gefunden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Das Präparat verhält sich bei Verteilung und Abbau im Organismus wie der körpereigene Inhibitor Antithrombin III.
Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in der der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar. Die in-vivo Recovery lag bei 5 gesunden Probanden im Mittel bei 65 % (gemessen bei tmax = 1,15 Stunden).
Die biologische Halbwertszeit beträgt 2 A Tage, kann aber bei akutem Verbrauch bis auf wenige Stunden verkürzt sein. Bei diesen Patienten ist eine Bestimmung der Antithrombin
III-Aktivität mehrmals täglich erforderlich. Dazu eignet sich die Bestimmung mittels chromogenen Substrats.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Humanes Antithrombin III ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas. Die Toxizitätsprüfungen mit Einzeldosen sind von geringer Aussagekraft und erlauben keine Einschätzung der toxischen oder letalen Dosis.
Untersuchungen an Labortieren haben keine akute Toxizität gezeigt.
Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholten Dosen sind im Tierversuch wegen der Antikörperbildung gegen heterologes Protein bei den Versuchstieren nicht durchführbar.
Die bisherigen klinischen Erfahrungen geben keinerlei Hinweise auf embryofetale Toxizität. Es wurden weder onkogene noch mutagene Wirkungen beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Aminoessigsäure, Natriumchlorid, Natriumcitrat, HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur Einstellung des pH-Wertes)
6.2 Inkompatibilitäten
Hydroxyethylstärke (HES) kann nicht als Verdünnungsmittel (für Infusionszwecke) empfohlen werden, da ein Aktivitätsverlust an Antithrombin III zu beobachten ist.
Kybernin P 500/1000 sollte in der Spritze/dem Infusionsbesteck nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Dopamin, Dobutamin und Furosemid sollten nicht gleichzeitig über denselben venösen Zugang appliziert werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Verwendbarkeitsdauer im ungeöffneten Behältnis beträgt 3 Jahre.
Kybernin P 500/1000 darf nach Ablauf des auf Packung und Behältnis angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (max. +25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht und da Kybernin P 500/1000 keine Konservierungsmittel enthält, sollte das gelöste Produkt sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung 8 Stunden bei +25 °C nicht überschreiten.
Nach Öffnen des Behältnisses ist dessen Inhalt sofort zu verwenden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Bei Raumtemperatur (bis +25 °C) aufbewahren. Nicht einfrieren.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungsgrößen
Packung mit 500 IE 1 Flasche mit Pulver (500 IE)
1 Flasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke 1 Überleitungsgerät
Packung mit 1000 IE 1 Flasche mit Pulver (1000 IE)
1 Flasche mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke 1 Überleitungsgerät
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verbrauchte Lösungen müssen fachgerecht entsorgt werden.
Art und Dauer der Anwendung
Die Trockensubstanz wird mit beigefügtem Lösungsmittel unter aseptischen Bedingungen vollständig gelöst.
Zur Verabreichung als Infusion eignet sich als Verdünnungsmittel 5%ige Human-Albumin-Lösung. Für Verdünnungen bis 1:5 können auch Ringer-Lactat-Lösung, physiologische NaCl-Lösung, 5%ige Glukose-Lösung sowie Polygelin verwendet werden (siehe Kapitel 6.2).
Es entsteht eine klare bis leicht opaleszente Lösung (siehe Kapitel 6.3).
Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Partikeln/Niederschlägen) sind nicht zu verwenden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
CSL Behring GmbH - Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg - Verkauf Deutschland Philipp-Reis-Str. 2 65795 Hattersheim Tel.: (069) 305 - 8 44 37 Fax: (069) 305 - 1 71 29
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Kybernin® P 500 Zul.-Nr.: 13101.00.00
Kybernin® P 1000 Zul.-Nr.: 13101.01.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Erstzulassung: 04.03.1988 (Deutschland)
Letzte Verlängerung der Zulassung: 12.02.2007
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2011
11. HERKUNFTSLÄNDER DES BLUTPLASMAS
Deutschland, Österreich, Polen, USA
12. VERSCHREIBUNGSSTATUS
Verschreibungspflichtig