1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lamisil Tabletten

Wirkstoff: Terbinafinhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

281,3 mg Terbinafinhydrochlorid entsprechend 250 mg Terbinafin.

(E)-N-Methyl-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-inyl)-1-naphtylmethylamin-hydrochlorid

Molekulargewicht: 327,9

Hilfsstoffe: Siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Tabletten

Aussehen:

Weißliche bis gelbstichig-weiße, runde, gewölbte Tabletten mit abgeschrägten Kanten, Bruchrille und der Prägung ST auf einer Seite; Durchmesser: 11 mm

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

1. Durch Dermatophyten verursachte Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel (distal-subunguale Onychomykose). Bei Mischinfektionen der Nägel mit Hefen vom distal-subungualen Typ ist ein Behandlungsversuch angezeigt.

2. Schwere therapieresistente Pilzinfektionen der Füße (Tinea pedis) und des Körpers (Tinea corporis und Tinea cruris), die durch Dermatophyten verursacht werden und durch eine äußerliche Therapie nicht ausreichend behandelbar sind.

Hinweise

Im Gegensatz zu lokal angewendetem Lamisil sind Lamisil Tabletten bei Hefepilzerkrankungen (Candidose, Pityriasis versicolor) der Haut nicht wirksam.

Zur Sicherung der Diagnose empfiehlt es sich, vor Beginn der Behandlung mit Lamisil Tabletten geeignete Haut- bzw. Nagelproben für Labortests (KOH-Präparation, Pilzkultur oder Nagelbiopsie) zu entnehmen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Täglich 1 Tablette.

Die Tabletten werden morgens oder abends unzerkaut eingenommen.

Die Einnahme kann vor, während oder nach den Mahlzeiten erfolgen. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt.

Die Behandlungszeit ist abhängig vom Anwendungsgebiet, der Ausdehnung und der Schwere der durch Dermatophyten verursachten Nagelpilzerkrankungen (subunguale Onychomykose).

Subunguale Onychomykose

Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 3 Monate.

Bei alleinigem Befall der Fingernägel (Onychomykose der Fingernägel) kann eine kürzere Behandlungsdauer von 6 Wochen ausreichen. Bei der Behandlung von Zehennagelinfektionen (Onychomykose der Zehennägel), insbesondere bei Befall des Großzehennagels, ist in einigen Fällen eine längere Therapiedauer ( 6 Monate) angezeigt. Geringes Nagelwachstum (unter 1 mm/Monat) während der ersten

12 Behandlungswochen ist ein Indiz für die Notwendigkeit einer längeren Therapie. Der optimale klinische Effekt wird erst einige Monate nach der Behandlung sichtbar, da die gesunden Nägel einige Zeit für das Nachwachsen benötigen.

Bei Mischinfektionen mit Hefen sollte nur bei Ansprechen der Therapie in den ersten 2-3 Wochen (Nachwachsen von gesundem Nagel) die Behandlung fortgesetzt werden.

T inea pedis (interdigital, plantar/Mokassin-Typ), Tinea corporis und Tinea cruris

Die mittlere Behandlungsdauer beträgt jeweils 4-6 Wochen.

Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst einige Wochen nach der Behandlung eintreten.

Anwendung von Lamisil bei älteren Patienten:

Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist oder Nebenwirkungen auftreten, die bei jüngeren Patienten nicht festzustellen sind.

Wenn Tabletten für diese Altersgruppe verschrieben werden, sollte jedoch die Möglichkeit einer bestehenden Leber- oder Nierenfunktionsstörung bedacht werden (siehe Abschnitte 4.4 “Warnhinweise und Vorsichtshinweise für die Anwendung” und 4.8 “Nebenwirkungen”).

Anwendung von Lamisil bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen:

Patienten mit vorbestehender, eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 50 ml/min bzw. Serumkreatinin 300 Mikromol/l bzw. 3 mg/dl) erhalten die halbe Dosis (125 mg täglich).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Terbinafin oder einen der anderen Inhaltsstoffe.

Lamisil soll nicht angewendet werden bei Nagelmykosen, bei denen die Nagelveränderung Folge einer primär bakteriellen Infektion ist.

Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen soll Lamisil nicht verordnet werden.

Erfahrungen mit der Behandlung von Alkoholabhängigen liegen bisher nicht vor.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtshinweise für die Anwendung

Vor der Einnahme von Lamisil sollten vorbestehende Lebererkrankungen abgeklärt werden.

Lamisil kann in sehr seltenen Fällen bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung Leberversagen auslösen, das zur Lebertransplantation oder zum Tod führen kann (Hepatotoxizität). Deshalb wird empfohlen, vor Therapiebeginn mit Lamisil die Werte der Serum-Transaminasen zu bestimmen, die Hinweise auf eine akute bzw. vorbestehende Lebererkrankung geben können (siehe auch Abschnitte 4.3 “Gegenanzeigen” und 4.8 “Nebenwirkungen”).

Studien zur Pharmakokinetik mit Einzeldosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung der Metabolismus von Lamisil um etwa 50 % reduziert sein kann. Darüber hinaus wurde die therapeutische Anwendung von Lamisil bei Patienten mit chronischer oder aktiver Lebererkrankung nicht in prospektiven klinischen Studien untersucht. Aus diesen Gründen kann eine Empfehlung zur Anwendung von Lamisil nicht gegeben werden (siehe auch Abschnitte 4.3. “Gegenanzeigen” und 4.8. “Nebenwirkungen”).

Erfolgt nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko dennoch eine Therapie, sollte die Dosis halbiert und sorgfältige Kontrolluntersuchungen vor und während der Therapie durchgeführt werden.

Patienten, denen Lamisil (Terbinafinhydrochlorid) verschrieben wurde, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie unverzüglich ihren Arzt informieren sollten, wenn sie Symptome wie unerklärliche länger anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen im oberen GI-Trakt, Ikterus, dunklen Urin oder blassen Stuhl feststellen. Lamisil sollte abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten; die Leberfunktionen des betreffenden Patienten sollten sofort untersucht werden, um zu überprüfen, ob eine Leberfunktionsstörung oder -erkrankung vorliegt.

Falls unter der Therapie mit Lamisil schwere Blutbildveränderungen oder Geschmacksstörungen oder -verlust auftreten oder sich verschlimmernde Hautreaktionen auftreten, muss die Einnahme sofort beendet werden.

Bei Patienten mit bekannter oder Verdacht auf Immunschwäche, die Lamisil länger als 6 Wochen einnehmen, sollte die Untersuchung des großen Blutbildes in Erwägung gezogen werden.

In-vitro-Befunde geben Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen mit einem Isoenzym des Cytochrom-P-450-Systems (siehe Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Nebenwirkungen”).

Anwendung bei Kindern

Da mit Lamisil bei Kindern nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, kann die Anwendung nicht empfohlen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die den Metabolismus fördern, wie z. B. Rifampicin, kann die Plasmaclearance von Terbinafin beschleunigt werden.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die Cytochrom-P-450 hemmen (z. B. Cimetidin), kann die Plasmaclearance von Terbinafin gehemmt werden. Wenn die gleichzeitige Einnahme dieser Medikamente notwendig ist, sollte die Dosis von Lamisil entsprechend angepasst werden.

In-vitro-Studien und Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Terbinafin nur ein geringfügiges Potenzial hat, die Clearance von Arzneimitteln, die über das Cytochrom-P-450-System metabolisiert werden (z. B. Terfenadin, Triazolam, Tolbutamid, Ethinylestradiol [z. B. in oralen Kontrazeptiva]) zu hemmen oder zu fördern.

Terbinafin reduziert die Clearance von Coffein um 19 %; es erhöht die Clearance von Ciclosporin um 15 %.

Aus In-vitro-Studien mit Lebermikrosomen-Präparationen geht jedoch hervor, dass Terbinafin den durch das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Dieser In-vitro-Befund könnte von klinischer Relevanz für solche Substanzen sein, die überwiegend durch dieses Enzym verstoffwechselt werden und gleichzeitig ein enges therapeutisches Fenster haben, wie trizyklische Antidepressiva (TCA), selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI), Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-I) vom Typ B und ß-Rezeptorenblocker.

Es wurde in Spontanmeldungen über eine Erhöhung oder Senkung der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Terbinafin und Warfarin einnahmen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von Lamisil und den beobachteten Veränderungen ist jedoch nicht gesichert.

Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben, wurden Menstruationsstörungen (z. B. unregelmäßige Menstruation, Durchbruchsblutungen, Zwischenblutungen und Ausbleiben der Menstruation) beobachtet. Diese Störungen traten jedoch nicht häufiger auf als bei Frau­en, die nur orale Kontrazeptiva einnahmen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Terbinafin wirkt am Versuchstier weder embryotoxisch noch teratogen. Es beeinträchtigt auch nicht die Fertilität. Die klinische Erfahrung bei schwangeren Frauen ist jedoch sehr begrenzt.

Terbinafin geht in die Muttermilch über. Stillende Mütter sollten daher nicht mit Lamisil behandelt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Behandlung mit Lamisil beobachtet:

Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig: 10 %;

Häufig: 1 % bis < 10 %;

Gelegentlich: 0,1 % bis < 1 %;

Selten: 0,01 % bis < 0,1 %;

Sehr selten (einschließlich Einzelfälle): 0,01 %

Störungen des Blut- oder lymphatischen Systems:

Sehr selten:

Es wurde über vereinzelte Fälle einer starken Verminderung der weißen Blutkörperchen (Agranulozytose [< 500 neutrophile Granulozyten/Mikroliter] und Lymphopenie) und der Blutplättchen (Thromozytopenie) berichtet.

Störungen des Nervensystems:

Gelegentlich:

Kopfschmerzen; Geschmacksstörungen oder Geschmacksverlust - in der Regel innerhalb von 15 Wochen nach Absetzen von Lamisil reversibel.

Sehr selten:

In Einzelfällen können Geschmacksstörungen oder -verlust auch länger (bis zu zwei Jahren) dauern. In sehr seltenen Fällen führten die Geschmacksstörungen zu Appetitlosigkeit, die durch verminderte Nahrungsaufnahme einen ungewollten Gewichtsverlust verursachten.

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig:

Gastrointestinale Beschwerden (Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Verdauungsstörungen, Übelkeit, leichte Bauchschmerzen, Durchfall)

Funktionsstörungen der Leber:

Selten:

Klinisch relevante Störungen der Leberfunktion (primär cholestatischer Natur)

Sehr selten:

Leberversagen, mit nachfolgender Lebertransplantation oder Todesfolge. In der Mehrzahl dieser Fälle hatten die Patienten schwerwiegende Grunderkrankungen.

Funktionsstörungen der Haut oder des Unterhautgewebes:

Sehr häufig:

Allergische Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria)

Sehr selten:

Haarausfall; ein kausaler Zusammenhang konnte nicht bestätigt werden.

In Einzelfällen wurden schwere Hautveränderungen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) beobachtet.

Muskulatur und Skelettsystem:

Sehr häufig:

Reaktionen des Muskel- und Skelettsystems (Myalgien, Arthralgien).

Allgemeine Störungen und Reaktionen am Anwendungsort:

Sehr selten:

In Einzelfällen wurden anaphylaktische Reaktionen (einschließlich Angioödeme) beobachtet.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g Terbinafin) sind bekannt geworden, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel geführt haben.

b) Therapie von Intoxikationen

Zunächst sollte Aktivkohle zur Elimination des Wirkstoffs gegeben werden. Falls erforder­lich, wird eine symptomatische Behandlung durchgeführt. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Orales Antimykotikum (ATC Code: D01 BA02)

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum bei Pilzinfektionen der Haut und der Nägel, verursacht durch Dermatophyten wie Trichophyton (z. B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (z. B. M. canis) und Epidermophyton floccosum.

Bereits in niedriger Konzentration wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Terbinafin, je nach der Spezies, fungizide (z. B. bei Pityrosporum orbiculare oder Malassezia furfur) oder fungistatische Wirkung.

Nach oraler Gabe wirkt Terbinafin nicht gegen Hefen, dies gilt auch für Pityrosporon-Arten. Erste klinische Hinweise deuten auf ein Ansprechen (bis 80 %) auf Candida parapsilosis bei distal-subungualen Onychomykosen bei einer Therapiedauer von 48 Wochen mit einer Rezidivquote von 13 % hin.

Terbinafin greift in einer frühen Stufe hochspezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterolmangel und einer intrazellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzelle. Terbinafin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung des Enzyms Squalenepoxidase in der Zellmembran des Pilzes. Die Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P-450-Enzymsystem. Terbinafin beeinflusst daher den Metabolismus von Hormonen oder anderen Arzneistoffen kaum (siehe Abschnitt 4.5 “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”).

Bei oraler Gabe reichert sich Terbinafin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Konzentrationen an.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Einnahme von 250 mg werden maximale Plasmaspiegel von 0,97 Mikrogramm/ml nach 2 Stunden erreicht. Die Resorptionshalbwertszeit beträgt 0,8 Stunden und die Verteilungshalbwertszeit 4,6 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird nur mäßig durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst. Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich. Terbinafin ist stark plasmaproteingebunden (99 %). Es diffundiert rasch durch die Dermis und konzentriert sich im lipophilen Stratum corneum. Terbinafin wird auch im Sebum sezerniert, was zu hohen Konzentrationen in den Haarfollikeln, Haaren und talgreicher Haut führt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt. Terbinafin wird in vitro schnell und extensiv durch mindestens sieben Isoenzyme des Cytochrom-P-450-Systems metabolisiert, unter hauptsächlicher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 17 Stunden. Es gibt keine Hinweise auf eine Kumulation. Es wurden keine altersbedingten Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet, aber bei Nieren- und Leberinsuffizienz kann die Eliminationsgeschwindigkeit herabgesetzt sein, was zu höheren Blutspiegeln von Terbinafin führt.

Pharmakokinetik-Studien mit Einzeldosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung der Metabolismus von Terbinafin um etwa 50 % reduziert sein kann.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die Hauptsymptome einer akuten Überdosierung bestehen in gastrointestinalen Beschwerden, wie z. B. Übelkeit oder Erbrechen.

b) Chronische und subchronische Toxizität

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) bei Ratten und Hunden wurden in keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Niere als potenzielle Zielorgane identifiziert.

Hingegen zeigten sich Erhöhungen der Lebergewichte und der aktivierten Plasmathrombinzeit (aPTT) bei Hunden und Affen. Diese Effekte traten bei den Tieren unter solchen Dosen auf, die zu einer Gleichgewichtskonzentration (steady state) von Terbinafin im Plasma führten. Diese Plasmaspiegel waren 2-3fach höher als die Plasmaspiegel, die beim Menschen nach der Minimaldosis zu Effekten führten. Höhere Dosierungen wurden nicht untersucht.

Während der Studien an Affen, denen hohe orale Terbinafindosen verabreicht wurden, konnten refraktile Irregularitäten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Irregularitäten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafinmetaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht assoziiert mit histologischen Veränderungen.

c) Reproduktionstoxizität

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionsparameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

d) Mutagenität

Aus der durchgeführten Standardbatterie von in vitro und in vivo Genotoxizitätsprüfungen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial des Arzneimittels.

e) Kanzerogenität

In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Mäusen wurden keine neoplastischen oder andere abnorme Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein können, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen noch in anderen Studien an Mäusen. Hunden und Affen beobachtet wurden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Hochdisperses Siliciumdioxid (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose (Ph.Eur.), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Mikrokristalline Cellulose (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses:

Alu/PVC- bzw. Alu/PP-Blisterpackung

Packungsgrößen:

Kalenderpackung zu 14 Tabletten (N1)

Kalenderpackung zu 28 Tabletten (N1)

Kalenderpackung zu 42 Tabletten (N2)

6.6 Hinweise zur Handhabung

Keine speziellen Anforderungen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

ACA Müller ADAG Pharma AG

Gewerbestr. 10

78244 Gottmadingen

Tel.: (07731) 917034

Fax: (07731) 917035

8. Zulassungsnummer

28025.01.00

10. Stand der Information

Januar 2004

11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig