FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87606.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lamivudin Hetero 150 mg Filmtabletten

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 150 mg Lamivudin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Isomalt (Ph. Eur.)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße,kapselförmige, beidseitig gewölbte Filmtabletten mit einer Größe von 15,00 x 6,50 mm sowie der Prägung 'J' auf der einer Seite und '16' auf der anderen Seite sowie mit einer Bruchrille auf eine Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Lamivudin Hetero ist als Teil einer antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Kindern angezeigt.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, begonnen werden.

Art der Anwendung

Lamivudin Hetero kann sowohl mit den Mahlzeiten als auch unabhängig davon eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, steht Lamivudin als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Alternativ können die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei die gesamte Einnahme unmittelbar danach erfolgen soll (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre:

Die empfohlene Dosis für Lamivudin Hetero beträgt 300 mg pro Tag. Diese kann entweder als zweimal tägliche Gabe von 150 mg oder als einmal tägliche Gabe von 300 mg verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Die 300 mg Tablette ist nur für die einmal tägliche Dosierung geeignet.

Patienten, deren Dosierung von zweimal täglich auf einmal täglich umgestellt wird, sollten am Tag vor der Umstellung zweimal täglich 150 mg einnehmen und am nächsten Morgen auf die Einnahme von 300 mg einmal täglich umstellen. Wenn die abendliche einmal tägliche Einnahme bevorzugt wird, sollten am Tag der Umstellung morgens 150 mg und abends 300 mg eingenommen werden. Wenn von der einmal täglichen Dosierung wieder zurück auf die zweimal tägliche Dosierung umgestellt werden soll, sollten die Patienten die einmal tägliche Dosierung an einem Tag abschließen und am nächsten Morgen mit 150 mg zweimal täglich beginnen.

Kinder (unter 12 Jahren):

Da eine genaue Dosierung mit dieser Formulierung nicht erreicht werden kann, wird für Lamivudin Hetero Tabletten eine Dosierung nach Gewichtsbereichen empfohlen. Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14 - 30 kg basiert hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen Studien gestützt.

Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg:

Die Erwachsenendosis von 150 mg zweimal täglich sollte eingenommen werden

Kinder mit einem Körpergewicht zwischen 21 und 30 kg:

Die empfohlene Dosis für Lamivudin Hetero (150 mg) zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette am Morgen und eine ganze Tablette am Abend.

Kinder mit einem Körpergewicht von 14 bis 21 kg:

Die empfohlene Dosis für Lamivudin Hetero (150 mg) zum Einnehmen beträgt eine halbe Tablette zweimal täglich.

Lamivudin Hetero steht auch als Lösung zum Einnehmen für Kinder über 3 Monate und einem Gewicht von weniger als 14 kg oder für Patienten, die die Tabletten nicht schlucken können, zur Verfügung.

Unter 3 Monaten:

Die vorliegenden begrenzten Daten reichen nicht aus, um eine spezifische Dosierung zu empfehlen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Lamivudinkonzentrationen sind bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht. Daher sollte die Dosierung entsprechend angepasst werden. Bei Patienten mit einem Abfall der Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte Lamivudin Hetero Lösung zum Einnehmen angewendet werden (siehe Tabellen).

Dosierungsempfehlung für Erwachsene und Jugendliche mit einem Gewicht von mindestens 30 kg:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Erste Dosis	Erhaltungsdosis
≥ 50	150 mg	150 mg zweimal täglich
30 bis 50	150 mg	150 mg einmal täglich
< 30	Da Dosen unter 150 mg benötigt werden, wird die Anwendung der Lösung zum Einnehmen empfohlen

Daten zur Anwendung von Lamivudin Hetero bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nicht vor. Basierend auf der Annahme, dass die Kreatinin- und Lamivudin-Clearance bei Erwachsenen und Kindern in ähnlicher Weise korrelieren, wird empfohlen, dass die Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion gemäß ihrer Kreatinin-Clearance und im gleichen Verhältnis wie bei Erwachsenen reduziert wird.

Dosierungsempfehlung für Kinder, die mindestens 3 Monate alt sind und von weniger als 30 kg wiegen:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Erste Dosis	Erhaltungsdosis
≥ 50	4 mg/kg	4 mg/kg zweimal täglich
30 bis <50	4 mg/kg	4 mg/kg einmal täglich
15 bis <30	4 mg/kg	2,6 mg/kg einmal täglich
5 bis <15	4 mg/kg	1,3 mg/kg einmal täglich
<5	1,3 mg/kg	0,7 mg/kg einmal täglich

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Daten von Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Lamivudin Hetero wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit mäßiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Daher sollte die Dosierung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dreifache Nukleosidtherapie:

Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über die frühzeitige Entwicklung von Resistenzen berichtet, wenn Lamivudin mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Abacavir, sowie mit Tenofovir Disoproxilfumarat und Didanosin in einer einmal täglichen Therapie kombiniert wurden.

Opportunistische Infektionen:

Patienten, die Lamivudin Hetero oder eine andere antiretrovirale Therapie rhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Begleiterkrankungen besitzen, bleiben.

Übertragung von HIV:

Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeit zur Verfügung stehenden antiretroviralen Therapien einschließlich der Behandlung mit Lamivudin Hetero das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzen. Angemessene Vorsichtsmaßnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden.

Pankreatitis:

Fälle von Pankreatitis traten selten auf. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob diese Fälle auf die antiretrovirale Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen waren. Die Behandlung mit Lamivudin Hetero sollte sofort unterbrochen werden, wenn klinische Anzeichn, Symptome oder abnorme Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Laktatazidose:

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte beim Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.

Mitochondriale Funktionsstörung:

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipodystrophie:

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z.B. höherem Alter, und mit Arzneimittel-abhängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Lebererkrankungen:

Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Lamivudin Hetero 100 mg zur Verfügung.

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn Lamivudin Hetero bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Lamivudin Hetero 100 mg).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis haben eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Lamivudin Hetero soll nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin- oder Emtricitabin-enthaltenden Arzneimittel eingenommen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Fructose-Intoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen Nieren-Clearance gering.

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim; der Bestandteil Sulfamethoxazol verursachte keine Wechselwirkungen. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol. Wenn die gleichzeitige Anwendung gerechtfertigt ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung von Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PCP) und Toxoplasmose sollte vermieden werden.

Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sollte bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive Nierensekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden werden, wie z. B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z. B. Didanosin) wie Zidovudin, werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.

Wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin angewendet wurde, wurde ein mäßiger Anstieg (28%) der maximalen Serumkonzentration (C_max) von Zidovudin beobachtet, der AUC-Wert insgesamt wurde jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2).

Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die über dieses System metabolisiert werden (z. B. Proteasehemmern) sind unwahrscheinlich.

Cladribin: In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinischen Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine große Anzahl von schwangeren Frauen (mehr als 1000 exponierte Geburten) lassen weder auf Missbildungen noch auf fetale/neonatale Toxizitäten schließen. Sofern klinisch indiziert, kann Lamivudin Hetero während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bei mit Hepatitis koinfizierten Patientinnen, die unter der Behandlung mit Lamivudin schwanger werden, sollte die Möglichkeit eines Hepatitis-Rückfalls nach Absetzen von Lamivudin in Betracht gezogen werden.

Mitochondriale Funktionsstörung:

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung geht Lamivudin in einer ähnlichen Konzentration wie im Blut in die Muttermilch über. Da sowohl Lamivudin als auch das Virus in die Muttermilch übergehen, wird empfohlen, dass Mütter, die mitLamivudin Hetero behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen unter keinen Umständen ihre Kinder stillen sollen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Lamivudin Hetero berichtet.

Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung stehend eingestuft werden, sind weiter unten nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie

Sehr selten: Erythroblastopenie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit

Sehr selten: Periphere Neuropathie (oder Parästhesie)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, nasale Symptome

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall

Selten: Pankreatitis,. Erhöhungen der Serumamylase

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme (AST [GOT], ALTAST [GPT])

Selten: Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Alopezie

Selten: Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden

Selten: Rhabdomyolyse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber.

Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervicaler Fettansammlung (Stiernacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

FO 4.9 Überdosierung

Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Tierstudien zur akuten Toxizität zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter Überdosierung beim Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und die Patienten erholten sich. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge einer solchen Überdosierung festgestellt werden.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und, wenn erforderlich, die üblichen Maßnahmen ergriffen werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase

ATC-Code: J05AF05

Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon, das Aktivität gegen das humane Immundefizienz-Virus (HIV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV) aufweist. Es wird intrazellulär zum aktiven Metaboliten Lamivudin- 5'-Triphosphat metabolisiert. Der Hauptwirkmechanismus beruht auf einem Kettenabbruch bei der reversen Transkription des Virus. Das Triphosphat ist in vitro ein selektiver Inhibitor der HIV-1- und HIV-2-Replikation; es ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische HIV-Isolate aktiv. Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zeigt in Zellkultur eine synergistische Wirkung gegen klinische HIVIsolate.

Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase (RT). Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden. M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Empfindlichkeit gegen Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale Replikationsfähigkeit. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Zidovudin-resistente Virusisolate wieder empfindlich gegen Zidovudin werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch noch nicht gut charakterisiert.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einem antiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Daten sehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitung einer Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden.

Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin und Stavudin behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin-resistente HIV-1-Viren. Abacavir behält seine antiretrovirale Aktivität gegen die Lamivudin-resistenten HIV-1-Viren, die nur die M184V-Mutation in sich tragen. Die M184V-RT-Mutante zeigt eine mehr als 4fache Abnahme in der Empfindlichkeit gegen Didanosin; die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.

Die In-vitro- Testung auf Empfindlichkeit ist nicht standardisiert, daher können die Ergebnisse infolge von methodischen Faktoren variieren.

Lamivudin weist in vitro eine geringe Zytotoxizität gegen Lymphozyten des peripheren Blutes, etablierte Lymphozyten- und Monozyten-Makrophagen-Zelllinien sowie eine Vielzahl von Knochenmarksvorläuferzellen auf.

Klinische Erfahrung

In klinischen Studien zeigte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin eine Reduktion der Viruslast an HIV-1 und eine Erhöhung der CD4-Zellzahl. Daten zu klinischen Endpunkten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer signifikanten Verringerung des Risikos einer Progression der Krankheit und der Mortalität führt.

Ergebnisse klinischer Studien belegen, dass Lamivudin zusammen mit Zidovudin das Auftreten Zidovudin-resistenter Isolate bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten verzögert.

Lamivudin wird als Bestandteil einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Substanzen der gleichen Klasse (nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer) oder anderen Klassen (Proteasehemmer, nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase Hemmer) breit angewendet.

Die antiretrovirale Behandlung mit Lamivudin-enthaltenden Mehrfach-Kombinationen zeigt eine Wirksamkeit sowohl bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit der M184V-Mutante.

Die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen Lamivudin und dem klinischen Ansprechen auf Lamivudin enthaltende Behandlungsschemata wird weiter untersucht.

Die Wirksamkeit von Lamivudin in Dosierungen von 100 mg einmal täglich zur Behandlung von Patienten mit chronischer HBV-Infektion wurde ebenfalls gezeigt (weitere Einzelheiten zu klinischen Studien siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Lamivudin Hetero 100 mg). Für die Behandlung einer HIV-Infektion ist jedoch nur die Wirksamkeit einer täglichen Gabe von 300 mg Lamivudin (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) belegt.

Die Wirksamkeit von Lamivudin bei zusätzlich mit HBV infizierten HIV-Patienten wurde nicht speziell untersucht.

Einmal tägliche Dosierung (300 mg einmal täglich): Eine klinische Studie hat gezeigt, dass die einmal tägliche Gabe von Lamivudin Hetero dem zweimal täglichen Dosierungsschema nicht unterlegen ist. Diese Ergebnisse stammen von antiretroviral nicht vorbehandelten und überwiegend asymptomatischen HIV-Patienten (CDC-Stadium A).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85%. Nach oraler Administration beträgt die mittlere Zeit (t_max) bis zur maximalen Serumkonzentration (C_max) ca. 1 Stunde. Basierend auf Daten aus einer Studie mit gesunden Probanden, denen therapeutischer Dosen von 150 mg zweimal täglich verabreicht wurden, betrugen die mittleren C_max– und C_min–Werte (Variationskoeffizient) fürLamivudin im Steady-State 1,2 μg/ml (24%) und 0,09 μg/ml (27%). Der mittlere AUC-Wert (Variationskoeffizient), über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrug 4,7 μg.h/ml (18%). Nach Verabreichung einer therapeutischen Dosis von 300 mg einmal täglich betrugen die mittleren C_max–, C_min– und AUC_24h-Werte (Variationskoeffizient) im Steady-State 2,0 μg/ml (26%), 0,04 μg/ml (34%) und 8.9 μg.h/ml (21 %).

Die 150 mg Tablette ist hinsichtlich der AUC_∞, C_max und t_max bioäquivalent mit und Dosis-proportional zu den 300 mg Tabletten.

Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von t_max und einer Verringerung von C_max (um 47%). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Daten unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.

Bei gemeinsamer Gabe von Zidovudin und Lamivudin erhöht sich die Verfügbarkeit von Zidovudin um 13 %. Der Peak-Plasma-Level steigt um 28%. Dieses wird nicht für klinisch bedeutsam gehalten und Dosierungsänderungen sind daher nicht notwendig.

Verteilung

Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, ist bekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt. Die beobachtete Eliminationshalbwertzeit beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion stark überwiegt (>70%).

Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung an das Hauptplasmaprotein Albumin (<16% bis 36% an Serumalbumin in In-vitro-Studien).

Begrenzte Daten zeigen, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem einzudringen vermag und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zu Serum-Lamivudin-Konzentration 2 - 4 Stunden nach der oralen Verabreichung betrug ca. 0,12. Die exakte Menge Substanz in der Cerebrospinalflüssigkeit oder ihre Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit ist nicht bekannt.

Metabolisierung

Der aktive Metabolit, das intrazelluläre Lamivudintriphosphat, hat eine verlängerte Halbwertszeit in der Zelle (16 bis 19 Stunden) im Vergleich zur Halbwertszeit von Lamivudin im Plasma (5 bis 7 Stunden). In einer Studie mit 60 gesunden Probanden zeigte sich, dass Lamivudin 300 mg einmal täglich in Bezug auf die intrazelluläre AUC₂₄ und C_max des Triphosphates im "Steady-State" pharmakokinetisch äquivalent zu Lamivudin 150 mg zweimal täglich ist.

Lamivudin wird in unveränderter Form vor allem renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen von Lamivudin mit anderen Arzneimitteln ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10%) und niedriger Plasmaproteinbindung gering.

Elimination

Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Empfehlung für die Dosierung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird im Abschnitt "Dosierung" gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Wechselwirkung mit Trimethoprim, einem Bestandteil von Co-trimoxazol, führt bei therapeutischer Dosierung zu einem um 40% erhöhten Plasmaspiegel von Lamivudin. Eine Dosierungsanpassung ist aber nicht notwendig, solange der Patient nicht an einer Niereninsuffizienz leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.2). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine gemeinsame Gabe von Co-trimoxazol und Lamivudin sorgfältig abgewogen werden.

Pharmakokinetik bei Kindern

Generell ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich der bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55 bis 65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch reduziert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosis von Lamivudin für Kinder (mindestens 3 Monate alt und mit einem Gewicht von weniger als 30 kg) 4 mg/kg zweimal täglich. Diese Dosis führt zu einer durchschnittlichen AUC_0-12 im Bereich von ca. 3800 bis 5300ng.h/ml). Jüngste Erkenntnisse weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern < 6 Jahren um ungefähr 30% im Vergleich zu anderen Altersgruppen reduziert sein kann. Weitere Daten zu diesem Punkt werden derzeit erwartet. Die derzeit verfügbaren Daten deuten nicht auf eine geringere Wirksamkeit von Lamivudin in dieser Altersgruppe hin.

Für Kinder unter 3 Monaten liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor. Bei Neugeborenen im Alter von 1 Woche ist die orale Clearance von Lamivudin im Vergleich zu älteren Kindern wahrscheinlich als Folge der noch nicht vollständig entwickelten Nierenfunktion und der unterschiedlichen Resorption herabgesetzt. Daher wird für Neugeborene eine Dosis von 4 mg/kg/Tag empfohlen, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und Kindern zu erreichen. Nach Schätzung der glomerulären Filtration könnte die empfohlene Dosierung für Kinder im Alter von sechs Wochen und älter 8 mg/kg/Tag betragen, um eine ähnliche Exposition wie bei Erwachsenen und Kindern zu erreichen.

Pharmakokinetik während der Schwangerschaft

Nach oraler Anwendung war die Pharmakokinetik bei Frauen im späten Stadium der Schwangerschaft ähnlich der bei nicht-schwangeren Frauen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die Verabreichung von Lamivudin in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwer wiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des Lebergewichts. Beobachtete klinisch relevante Parameter waren Anämie und Neutropenie.

Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität im In-vitro-Zytogenitätsstest und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus-Lymphom-Test). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, nicht genotoxisch. Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin bei In-vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, dass Lamivudin keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt.

In einer Studie zur transplazentaren Genotoxizität an Affen wurde Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierung beim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombination ausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger auftraten als bei allein Zidovudin ausgesetzten Feten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen zeigte sich kein für den Menschen relevantes karzinogenes Potential.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Isomalt (Ph. Eur.)

Crospovidon Typ A

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Polysorbat 80

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

Haltbarkeit nach Anbruch der HDPE-Flasche:

Nach dem ersten Öffnen: 3 Monate

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu/PVC-Alu-OPA – Blisterpackungen: 60 Filmtabletten

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss: 60 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Hetero Europe S.L.

Viladecans Business Park – Edificio Brasil

Catalunya 83-85

08840 Viladecans, Barcelona

Spanien

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

87606.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig