Document: 04.06.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 07.03.2013   Fachinformation (deutsch)
• 04.06.2015   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Lamo TAD® 25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Tabletten

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lamo TAD® 25 mg Tabletten Lamo TAD® 50 mg Tabletten Lamo TAD® 100 mg Tabletten Lamo TAD^® 200 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Lamo TAD 25 mg Tablette enthält 25 mg Lamotrigin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 46,3 mg Lactose.

Jede Lamo TAD 50 mg Tablette enthält 50 mg Lamotrigin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 92,6 mg Lactose.

Jede Lamo TAD 100 mg Tablette enthält 100 mg Lamotrigin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 185,3 mg Lactose.

Jede Lamo TAD 200 mg Tablette enthält 200 mg Lamotrigin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 370,5 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Hellgelbe, runde, flache Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren

-    Zusatz- oder Monotherapie partieller und generalisierter Anfälle einschließlich tonisch-klonischer Anfälle

-    Anfälle in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom. Lamo TAD wird als Zusatztherapie gegeben, kann aber auch als initiales Antiepileptikum angewendet werden, um damit die Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zu beginnen.

Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren

-    Zusatztherapie bei partiellen und generalisierten Anfällen einschließlich tonisch-klonischer Anfälle sowie bei Anfällen in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom.

-    Monotherapie typischer Absencen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Lamo TAD Tabletten sollten als ganze oder halbe Tablette im Ganzen geschluckt und nicht gekaut werden.

Wenn die berechnete Dosis von Lamotrigin (z. B. für die Behandlung von Kindern mit Epilepsie oder von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion) nicht in ganzen bzw. halben Tabletten verabreicht werden kann, soll die nächst niedrigere Dosis, die in ganzen bzw. halben Tabletten gegeben werden kann, verabreicht werden.

Wiederaufnahme der Therapie Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamo TAD aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko eines schweren Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von Lamotrigin in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 4.4). Je länger das Absetzen von Lamotrigin zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von La-motrigin mehr als fünf Halbwertszeiten (siehe Abschnitt 5.2) beträgt, soll Lamo TAD generell gemäß dem entsprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden.

Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamo TAD bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt.

Die empfohlene Dosissteigerung und die Erhaltungsdosen für Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren (Tabelle 1) sowie für Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren (Tabelle 2) sind im Folgenden angegeben. Die für den Behandlungsbeginn und für die anschließende Dosissteigerung empfohlenen Dosen sollten wegen des Risikos von Hautausschlägen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Begleitmedikation mit Antiepileptika abgesetzt wird oder andere An-tiepileptika/Arzneimittel den Lamotrigin-haltigen Behandlungsschemata hinzugefügt werden, sollte berücksichtigt werden, welche Auswirkungen dies möglicherweise auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin hat (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Einnahme von Atazana-vir/Ritonavir

Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von Lamotrigin notwenig sein, wenn Lamotrigin zu einer bestehenden Behandlung mit Atazana-vir/Ritonavir hinzugefügt wird.Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von La-motrigin und keine Induktoren der Glu-coronidierung einnehmen, muss die La-motrigin-Dosis möglicherweise erhöht werden, wenn Atazanavir/Ritonavir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Atazanavir/Ritonavir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von Lamotri-gin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Atazanavir/Ritonavir bestimmt werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der Lamotrigin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Einnahme von Lopina-vir/Ritonavir

Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von Lamotrigin notwenig sein, wenn Lamotrigin zu einer bestehenden Behandlung mit Lopina-vir/Ritonavir hinzugefügt wird.

Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von Lamotrigin und keine Induktoren der Glucoronidierung einnehmen, muss die Lamotrigin-Dosis möglicherweise erhöht werden, wenn Lopinavir/Ritonavir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Lopinavir/Ritonavir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von Lamotri-gin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Lopinavir/Ritonavir bestimmt werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der Lamotrigin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Um die Aufrechterhaltung einer therapeutischen Dosis zu gewährleisten, muss das Gewicht des Kindes überwacht und die Dosis bei einer Gewichtsänderung gegebenenfalls angepasst werden. Es ist davon auszugehen, dass bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren eine Erhaltungsdosis erforderlich ist, die sich am oberen Ende des Dosisbereichs befindet.

Wenn mit der Zusatztherapie die Epilepsie unter Kontrolle gebracht wurde, können die gleichzeitig verabreichten Antiepileptika möglicherweise abgesetzt und die Patienten mit der Lamo TAD-Monotherapie weiterbehandelt werden.

Die Tabletten sind nicht für die Anwendung bei Säuglingen und Kindern unter 6 Jahren geeignet.

25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Tabletten

Tabelle 2: Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren - empfohlenes Behandlungsschema bei Epilepsie (Gesamtdosis in mg/kg Kör-pergewicht/Tag)

Behandlung sschema	Woche 1 + 2	Woche 3 + 4	Übliche Erhaltungsdosis
Monotherapie typischer Absencen:	0,3 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	0,6 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	1 -15 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 0,6 mg/kg/Tag erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist, mit einer maximalen Erhaltungsdosis von 200 mg/Tag.
Zusatztherapie MIT Valproat (Hemmer der Glucuronidierung von Lamotrigin - siehe Abschnitt 4.5):
Dieses Dosierschema sollte mit Valproat unabhängig von weiterer Begleitmedikation angewendet werden.	0,15 mg/kg/Tag* (einmal täglich)	0,3 mg/kg/Tag* (einmal täglich)	1-5 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 0,3 mg/kg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist, wobei die maximale Erhaltungsdosis 200 mg/Tag beträgt.
Zusatztherapie OHNE Valproat und MIT Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.5):
Dieses Dosierschema sollte ohne Valproat angewendet werden, aber mit: Phenytoin Carbamazepin Phenobarbital Primidon Rifampicin Lopinavir/Ritonavir	0,6 mg/kg/Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	1,2 mg/kg/Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	5-15 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 1,2 mg/kg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist, wobei die maximale Erhaltungsdosis 400 mg/Tag beträgt.
Zusatztherapie OHNE Valproat und OHNE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.5):
Dieses Dosierschema sollte mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Glucuronidierung von La-motrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren.	0,3 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	0,6 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	1-10 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 0,6 mg/kg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist, wobei die maximale Erhaltungsdosis 200 mg/Tag beträgt.
Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte das Behandlungsschema angewendet werden, das für die gleichzeitige Therapie mit Valproat empfohlen wird.

Kinder unter 2 Jahren Zur Wirksamkeit und Sicherheit von La-motrigin als Zusatztherapie partieller Anfälle bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4). Für Kinder im Alter bis zu 1 Monat liegen keine Daten vor.

Deshalb wird Lamo TAD für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen. Falls trotzdem, basierend auf einer klinischen Notwendigkeit, eine Entscheidung für eine Behandlung getroffen wird, sind die Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2 zu beachten.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Lamo TAD bei speziellen Patientengruppen

Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen:

Die gleichzeitige Anwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol/ Levonorge-

25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Tabletten

strel (30 pg/150 pg) mit Lamotrigin erhöht die Clearance von Lamotrigin um ca. das Zweifache, was zu einer Abnahme der La-motriginspiegel führt. Nach der Aufdosierung können daher höhere Erhaltungsdosen (bis zum Zweifachen) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Während der pillenfreien Woche wurde eine zweifache Zunahme der Lamotrigin-spiegel beobachtet. Dosisabhängige Nebenwirkungen können nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nicht-hormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beginn der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamo TAD und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von La-motrigin einnehmen Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen bis auf das Zweifache erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kontrazeptivums die Lamotrigin-Dosis jede Woche je nach dem individuellen klinischen Ansprechen um 50 bis 100 mg/Tag zu erhöhen. Die Dosissteigerungen sollten dieses Maß nicht übersteigen, es sei denn, das klinische Ansprechen verlangt größere Steigerungen. Messungen der Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor und nach Beginn der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva können als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskonzentration von Lamotrigin in Betracht gezogen werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden. Bei Frauen, die ein hormonelles Kontrazeptivum nehmen, bei dem eine Woche aus einer inaktiven Behandlung besteht ("pillenfreie Woche"), sollte die Überwachung der Serumspiegel von Lamotrigin in Woche 3 der aktiven Behandlung, d.h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus’ erfolgen. Deshalb sollte die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nicht-hormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamo TAD und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen um bis zu 50 % reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, die tägliche Dosis von Lamotrigin schrittweise jede Woche um 50-100 mg (wobei pro Woche 25 % der gesamten Tagesdosis nicht überschritten werden sollten) über einen Zeitraum von 3 Wochen zu reduzieren, sofern das klinische Ansprechen nichts anderes erfordert. Messungen der Serumkonzentrationen von La-motrigin vor und nach Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva können als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskonzentration von Lamotrigin in Betracht gezogen werden. Bei Frauen, die die Anwendung eines hormonellen Kontrazeptivums beenden möchten, bei dem eine Woche des Zyklus’ aus einer inaktiven Behandlung besteht ("pillenfreie Woche"), sollte die Überwachung der Serumspiegel von Lamotrigin in Woche 3 der aktiven Behandlung, d.h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus’ erfolgen. Blutproben zur Beurteilung der Lamotri-ginspiegel nach dauerhafter Beendigung der Anwendung des hormonellen Kontrazeptivums sollten nicht in der ersten Woche nach Absetzen der Pille entnommen werden.

Beginn der Behandlung mit Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonelle Kontrazeptiva anwenden

Die Dosissteigerung sollte entsprechend den in den Tabellen angegebenen üblichen Dosierungsempfehlungen erfolgen.

Beginn und Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von La-motrigin MIT Induktoren der Glucuronidie-rung von Lamotrigin einnehmen Eine Anpassung der empfohlenen Erhaltungsdosis von Lamotrigin ist möglicherweise nicht erforderlich.

Gleichzeitige Einnahme von Atazanavir/ Ritonavir

Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von Lamotrigin notwendig sein, wenn Lamotrigin zu einer bestehenden Behandlung mit Atazana-vir/Ritonavir hinzugefugt wird.

Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von Lamotrigin und keine Induktoren der Glucuronidierung einnehmen, muss die Lamotrigin-Dosis moglicherweise erhöht werden, wenn Atazanavir/Ritonavir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Atazanavir/Ritonavir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von Lamotri-gin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Atazanavir/Ritonavir durchgeführt werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der Lamotrigin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/ Ritonavir

Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von Lamotrigin notwendig sein, wenn Lamotrigin zu einer bestehenden Behandlung mit Lopina-vir/Ritonavir hinzugefugt wird.

Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von Lamotrigin und keine Induktoren der Glucuronidierung einnehmen, muss die Lamotrigin-Dosis möglicherweise erhoht werden, wenn Lopinavir/Ritonavir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Lopinavir/Ritonavir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von Lamotri-gin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Lopinavir/Ritonavir durchgeführt werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der Lamotrigin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von der einer Population jüngerer Erwachsener (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Verabreichung von Lamo TAD an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten die Anfangsdosen von Lamotrigin auf den gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln basieren. Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion kann bereits eine reduzierte Erhaltungsdosis wirksam sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Generell sollten die Initial-, Steigerungsund Erhaltungsdosen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad B) um ca. 50 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) um ca. 75 % reduziert werden. Die Steigerungs- und die Erhaltungsdosen sollten dem klinischen Ansprechen angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hautausschläge

Es liegen Berichte über unerwünschte Hautreaktionen vor, die im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lamo TAD auf-

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traten. Die Mehrzahl der Hautausschläge ist leicht und selbstlimitierend, jedoch wurden auch schwere Hautausschlage berichtet, die eine stationäre Behandlung und das Absetzen von Lamotrigin erforderlich machten. Dazu gehörten potenziell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie das Stevens-JohnsonSyndrom (SJS), die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und das Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS); auch bekannt als Hypersensitivitätssyndrom (HSS) (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Erwachsenen, die an Studien teilnahmen, in denen die derzeitigen Dosierungsempfehlungen für Lamotrigin befolgt wurden, betrug die Inzidenz schwerer Hautausschläge etwa 1 von 500 Patienten mit Epilepsie. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle wurde als Stevens-Johnson-Syndrom berichtet (1 von 1000 Patienten). In klinischen Studien mit Patienten mit bipolarer Störung lag die Inzidenz schwerer Hautausschläge bei etwa 1 von 1000.

Das Risiko schwerer Hautausschläge ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Bisher vorliegende Daten aus einer Reihe von Studien lassen bei epileptischen Kindern auf eine Inzidenz stationär zu behandelnder Hautausschläge von 1 von 300 bis 1 von 100 schließen.

Bei Kindern kann das erstmalige Auftreten eines Hautausschlages fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Es sollte bei Kindern, die während der ersten acht Behandlungswochen Anzeichen eines Hautausschlages und Fieber entwickeln, die Möglichkeit einer Reaktion auf die Therapie mit Lamotrigin in Betracht gezogen werden.

Außerdem scheint das Risiko eines Hautausschlages generell in engem Zusammenhang zu stehen mit:

-    hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen schrittweisen Dosissteigerung (siehe Abschnitt 4.2)

-    der gleichzeitigen Anwendung von Valproat (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist auch bei der Behandlung von Patienten geboten, die in ihrer Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Hautausschlägen unter der Behandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne eine solche Anamnese.

Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten umgehend untersucht und Lamotrigin sollte sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Hautausschlag steht eindeutig nicht mit der Lamotrigintherapie in Zusammenhang. Es wird empfohlen, die Therapie mit Lamo TAD bei Patienten, die Lamotrigin aufgrund eines in Zusammenhang mit der vorangegangenen Behandlung aufgetretenen Hautausschlages abgesetzt haben, nicht erneut zu beginnen, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko. Nach Auftreten eines Stevens-JohnsonSyndroms (SJS), einer ToxischEpidermalen Nekrolyse (TEN) oder eines Arzneimittelexanthems mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) in Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Lamotrigin behandelt werden.

Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet, wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödemen, abnormen Blut- und Leberwerten und aseptischer Meningitis (siehe Abschnitt 4.8). Das Syndrom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminier-ter intravaskulärer Gerinnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Fieber, Lymphadenopathie) ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Bei Auftreten derartiger Symptome sollte der Patient daher umgehend untersucht und Lamotrigin sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann.

Die aseptische Meningitis war nach Beendigung der Lamotrigin-Einnahme in den meisten Fällen reversibel, trat aber in mehreren Fällen bei erneuter Anwendung von Lamotrigin wieder auf. Bei erneuter Anwendung kam es zu schnellem Wiederauftreten der Symptome, die häufig schwerwiegender waren. Patienten, die aufgrund der Anwendung von Lamotrigin an einer aseptischen Meningitis erkrankt waren, sollten das Arzneimittel nicht wieder einnehmen.

Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Lamotrigin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Bei Patienten, die eine klinische Verschlechterung (einschließlich des Auftretens neuer Symptome) und/oder das Aufkommen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten zeigen, sollte ein Wechsel des Therapieregimes einschließlich der Möglichkeit eines Abbruchs der medikamentösen Behandlung in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn es sich um schwerwiegende, plötzlich auftretende oder bisher bei dem Patienten noch nicht vorhandene Symptome handelt.

Hormonelle Kontrazeptiva Beeinflussung der Wirksamkeit von La-motrigin durch hormonelle Kontrazeptiva Die gleichzeitige Anwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol/ Levonorge-strel (30 gg/150 gg)mit Lamotrigin erhöht die Clearance von Lamotrigin um ca. das Zweifache, was zu einer Abnahme der La-motriginspiegel führt (siehe Abschnitt 4.5). Eine Abnahme der Lamotriginspiegel wurde mit dem Verlust der Anfallskontrolle in Zusammenhang gebracht. Nach der Aufdosierung werden daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen (bis zum Zweifachen) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Wenn die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva beendet wird, kann sich die Clearance von Lamotrigin um die Hälfte reduzieren. Anstiege der Lamotriginkon-zentrationen können mit dosisabhängigen Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb sollten die Patientinnen diesbezüglich überwacht werden.

Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen und ein orales Kontrazeptivum anwenden, bei dem eine Woche des Zyklus’ aus einer inaktiven Behandlung besteht (zum Beispiel "pillenfreie Woche"), kommt es während dieser Woche der inaktiven Behandlung zu graduellen vorübergehenden Anstiegen der Lamotriginspiegel. Diese Anstiege sind größer, wenn in den Tagen vor oder während der Woche der inaktiven Behandlung die Lamotrigindosis erhöht

wird. Schwankungen der Lamotriginspiegel in dieser Größenordnung können mit Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb sollte die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nicht-hormonelle Methoden).

Die Wechselwirkungen zwischen anderen oralen Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapien und Lamotrigin wurden nicht untersucht, obgleich diese möglicherweise die pharmakokinetischen Parameter von La-motrigin in ähnlicher Weise beeinflussen.

Beeinflussuns der Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva durch Lamotrisin Eine Wechselwirkungsstudie mit 16 gesunden Probandinnen hat gezeigt, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotri-gin und einem hormonellen kontrazeptiven Kombinationspräparat (Ethinylestradi-ol/Levonorgestrel) die Levonorgestrel-Clearance mäßig ansteigt und sich die FSH-und LH-Spiegel im Serum ändern (siehe Abschnitt 4.5). Der Einfluss dieser Änderungen auf die Ovulationsaktivität in den Ovarien ist nicht bekannt. Jedoch kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass diese Änderungen bei einigen Patientinnen, die Hormonpräparate zusammen mit Lamotrigin einnehmen, zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit führen. Daher sollen Patientinnen angehalten werden, jede Veränderung ihrer Menstruation wie z.B. Zwischenblutungen umgehend zu berichten.

Dihydrofolatreduktase Da Lamotrigin die Dihydrofolsäure-Reduk-tase geringfügig hemmt, besteht während der Langzeittherapie die Möglichkeit einer Beeinflussung des Folsäurestoffwechsels (siehe Abschnitt 4.6). Bei der langfristigen Gabe bis zu 1 Jahr induzierte Lamotrigin jedoch keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hämoglobinkonzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Folsäurekonzentration im Serum oder in den Erythrozyten; gleiches gilt für die Folsäurekonzentration in den Erythrozyten nach Verabreichung von Lamotrigin über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren.

Niereninsuffizienz

In Einzeldosisstudien mit Probanden mit Niereninsuffizienz waren die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin nicht signifikant verändert. Trotzdem sollte die Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht erfolgen, da eine Anreicherung des Glucuronidmetaboliten erwartet wird.

Patienten, die andere Lamotrigin-haltige Präparate einnehmen

Lamo TAD sollte von Patienten, die bereits mit einem anderen Lamotrigin-haltigen Präparat behandelt werden, nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden.

Entwicklung von Kindern Über die Wirkung von Lamotrigin auf Wachstum, sexuelle Reifung sowie kognitive, emotionale und verhaltensbezogene Entwicklung bei Kindern liegen keine Daten vor.

Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit Epilepsie

Wie bei anderen Antiepileptika kann das plötzliche Absetzen von Lamo TAD Rebound-Anfälle hervorrufen. Daher sollte die Dosis von Lamo TAD schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen reduziert werden, es sei denn, dass Sicherheitserwägungen (z. B. Hautausschlag) einen plötzlichen Abbruch erforderlich machen.

Es gibt Berichte in der Literatur, wonach schwere Krampfanfälle einschließlich eines Status epilepticus zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und disseminierter intravaskulärer Gerinnung mit gelegentlich tödlichem Ausgang führen können. Ähnliche Fälle sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin aufgetreten.

Möglicherweise kann es zu einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Anfallsfrequenz statt zu einer Besserung kommen.

Bei Patienten mit mehr als einer Anfallsart ist der beobachtete Nutzen der Kontrolle einer Anfallsart gegen jede beobachtete Verschlechterung einer anderen Anfallsart abzuwägen.

Myoklonische Anfälle können durch La-motrigin verstärkt werden.

Die vorliegenden Daten liefern Hinweise darauf, dass das Ansprechen in Kombination mit Enzyminduktoren geringer ist als in Kombination mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika. Der Grund ist unklar.

Bei Kindern, die Lamotrigin zur Behandlung typischer Absencen einnehmen, lässt sich die Wirksamkeit möglicherweise nicht bei allen Patienten aufrechterhalten.

Sonstiger Bestandteil der Lamo TAD Tabletten

Lamo TAD Tabletten enthalten LactoseMonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt. UDP-Glucuronyltransferasen wurden als die Enzyme identifiziert, die für die Meta-bolisierung von Lamotrigin verantwortlich sind. Es gibt keinen Beleg, dass Lamotrigin eine klinisch signifikante Induktion oder Hemmung der oxidativen, arzneimittelme-tabolisierenden Enzyme in der Leber verursacht, und es ist unwahrscheinlich, dass Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, auftreten. Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, aber die Wirkung ist mäßig ausgeprägt und relevante klinische Folgen sind unwahrscheinlich.

Tabelle 6: Wirkunsen anderer Arzneimittel auf die Glucuronidieruns von Lamotrisin

Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant hemmen	Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant induzieren	Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren
Valproat	Phenytoin	Oxcarbazepin
	Carbamazepin	Felbamat
	Phenobarbital	Gabapentin
	Primidon	Levetiracetam
	Rifampicin	Pregabalin
	Lopinavir/Ritonavir	Topiramat
	Ethinylestradiol/Levonorgestrel- Kombinationen*	Zonisamid

* Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht, obgleich sie möglicherweise die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin in ähnlicher Weise beeinflussen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

** Für Hinweise zur Dosierung (siehe Abschnitt 4.2)

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika

Valproat, das die Glucuronidierung von Lamotrigin hemmt, vermindert die Metabo-lisierung von Lamotrigin und erhöht die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um annähernd das Zweifache. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Valproat behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bestimmte Antiepileptika (wie zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin, Phenobar-bital und Primidon) induzieren die arznei-mittelmetabolisierenden Leberenzyme und die Glucuronidierung von Lamotrigin und beschleunigen so den Abbau von Lamotri-gin. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Primidon behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nach der Einleitung der Lamotrigintherapie zusätzlich Carbamazepin einnahmen, wurde über zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, Verschwommensehen und Übelkeit berichtet. Diese Ereignisse gehen im Allgemeinen nach Reduktion der CarbamazepinDosis wieder zurück. Eine ähnliche Wirkung wurde während einer Studie mit La-motrigin und Oxcarbazepin bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet, aber der Effekt einer Dosisreduktion wurde nicht untersucht.

Es gibt in der Literatur Berichte über einen erniedrigten Lamotrigin-Spiegel, wenn Lamotrigin zusammen mit Oxcarbazepin angewendet wurde. Allerdings veränderte Oxcarbazepin in einer prospektiven Studie mit gesunden erwachsenen Probanden, die 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin anwendeten, nicht den Metabolismus von Lamotrigin und umgekehrt veränderte Lamotrigin nicht den Metabolismus von Oxcarbazepin. Deshalb sollte bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit Oxcarba-zepin erhalten, das Behandlungsschema wie für eine Lamotrigin Zusatztherapie ohne Valproat und ohne Induktoren der Glucuro-nidierung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden schien Felbamat (1200 mg zweimal täglich) bei gleichzeitiger Gabe mit Lamotrigin (100 mg zweimal täglich für 10 Tage) keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Metabolismus von Lamotrigin auszuüben.

Auf Basis einer retrospektiven Analyse der Plasmaspiegel von Patienten, die Lamotri-gin mit und ohne Gabapentin erhielten, scheint Gabapentin die apparente Clearance von Lamotrigin nicht zu verändern.

Potenzielle Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam und Lamotrigin wurden durch Beurteilung der Serumkonzentrationen beider Substanzen in placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Daten weisen darauf hin, dass Lamotrigin nicht die Pharmakokinetik von Levetirace-tam und Levetiracetam nicht die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflusst.

Die Steady-state-Talspiegel von Lamotrigin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Pregabalin (200 mg dreimal täglich) nicht beeinflusst. Zwischen Lamotrigin und Pre-gabalin bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Topiramat änderte die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin nicht. Die Verabreichung von Lamotrigin führte zu einem Anstieg der Topiramatkonzentrationen von 15 %.

In einer Studie mit Epilepsiepatienten hatte die gleichzeitige Gabe von Zonisamid (200 bis 400 mg/Tag) und Lamotrigin (150 bis 500 mg/Tag) für 35 Tage keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.

Obgleich Änderungen der Plasmakonzentrationen anderer Antiepileptika durch La-motrigin beschrieben wurden, konnte in kontrollierten Studien kein Einfluss von Lamotrigin auf die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika festgestellt werden. Ergebnisse entsprechender In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Proteinbindungsstellen verdrängt.

Wechselwirkungen mit anderen psychoak-tiven Arzneimitteln

Bei 20 gesunden Probanden, die 6 Tage lang 100 mg/Tag Lamotrigin und zweimal täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat erhielten, zeigte sich keine Veränderung der Pharmakokinetik von Lithium.

Multiple orale Dosen von Bupropion hatten bei 12 Probanden keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Lamotrigin und führten lediglich zu einem leichten Anstieg der AUC von Lamotriginglucuronid.

In einer Studie mit gesunden Erwachsenen reduzierten 15 mg Olanzepin die AUC und Cmax von Lamotrigin um durchschnittlich 24 % bzw. 20 %. Eine Veränderung dieser Größenordnung wird allgemein als nicht klinisch relevant erachtet. 200 mg Lamotri-gin veränderten nicht die Pharmakokinetik von Olanzepin.

Multiple orale Dosen von 400 mg Lamotri-gin pro Tag hatten bei 14 gesunden erwachsenen Probanden keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 2 mg Risperidon. Nach der gleichzeitigen Gabe von 2 mg Risperidon und Lamotrigin berichteten 12 der 14 Probanden Somnolenz im Vergleich zu 1 von 20 Probanden, wenn Risperidon allein verabreicht wurde, und zu keinem, wenn Lamotrigin allein verabreicht wurde.

In einer Studie mit 18 erwachsenen Patienten mit einer anderen klinischen Anwendung, die ein gängiges Dosierungsschema von Lamotrigin anwendeten (100 - 400 mg/Tag), wurden die Dosierungen von Ari-piprazol von 10 mg/Tag auf eine Zieldosis von 30 mg/Tag in einem Zeitraum von 7 Tagen gesteigert. Die Einnahme wurde mit einmal täglicher Dosierung fur weitere 7 Tage fortgeführt. Es wurde eine durchschnittliche Reduktion von etwa 10 % der C_max und der AUC von Lamotrigin festgestellt. Es wird nicht erwartet, dass eine Wirkung in dieser Größenordnung von klinischer Relevanz ist.

/«-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Bildung des Hauptmetaboliten von Lamotrigin, des 2-N-Glucuronids, durch die gleichzeitige Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam minimal gehemmt wird. Diese Untersuchungen lassen außerdem da-

25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Tabletten

rauf schließen, dass der Metabolismus von Lamotrigin vermutlich nicht durch Clozapin, Fluoxetin, Phenelzin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon beeinflusst wird. Darüber hinaus deutet eine Untersuchung des Metabolismus von Bufuralol, bei der humane Lebermikrosomenpräparate verwendet wurden, darauf hin, dass Lamotri-gin die Clearance von Arzneimitteln, die hauptsächlich über das Enzym CYP2D6 metabolisiert werden, nicht vermindert.

Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva

Einfluss hormoneller Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik von Lamotrisin In einer Studie mit 16 Probandinnen führte die Gabe eines oralen kontrazeptiven Kombinationspräparates aus 30 pg Ethinylestra-diol/150 pg Levonorgestrel zu einem ca. zweifachen Anstieg der oralen Clearance von Lamotrigin, wodurch die AUC und die Cmax von Lamotrigin um durchschnittlich 52 % bzw. 39 % sanken. Die Serumkonzentrationen von Lamotrigin stiegen während der wirkstofffreien Behandlungswoche eines Zyklus (einschließlich der "pillenfreien Woche") wieder an und waren am Ende dieser Behandlungswoche durchschnittlich etwa zweifach höher als während der gemeinsamen Einnahme von La-motrigin mit dem Kontrazeptivum (siehe Abschnitt 4.4). Allein auf Basis der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva dürften Anpassungen der in den Dosierungsrichtlinien für die Dosissteigerung empfohlenen Dosen nicht erforderlich sein, aber die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen erhöht oder verringert werden, wenn die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva begonnen bzw. beendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Lamotrisin auf die Pharmakokinetik hormoneller Kontrazeptiva In einer Studie mit 16 Probandinnen hatte eine Steady-state-Dosis von 300 mg La-motrigin keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Komponente eines oralen Kombinationspräparates. Es wurde ein mäßiger Anstieg der oralen Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, wodurch die AUC und die Cmax von Levonorgestrel um durchschnittlich 19 % bzw. 12 % sanken. Die Messungen von FSH, LH und Estradiol im Serum während der Studie zeigten bei einigen Frauen einen teilweisen Verlust der Suppression der ovariellen Hormonaktivität, obwohl die Messung des Progesterons im Serum zeigte, dass es bei keiner der 16 Frauen zu einer hormonell bestätigten Ovulation kam. Der Einfluss des mäßigen Anstiegs der Clearance von Levonorgestrel und die Änderungen der Serumkonzentrationen von FSH und LH auf die ovulatorische Aktivität der Ovarien ist ungeklärt (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkungen anderer Dosen außer 300 mg Lamotrigin pro Tag wurden nicht untersucht, und es wurden keine Studien mit anderen Präparaten mit weiblichen Geschlechtshormonen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

In einer Studie mit 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin die Clearance von Lamotrigin und verringerte die Halbwertszeit von Lamotrigin durch Induktion der Leberenzyme, die für die Glucuronidierung verantwortlich sind. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie mit gesunden Probanden senkte Lopinavir/Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin um etwa die Hälfte, was wahrscheinlich auf die Induktion der Glucuronidierung zurückzuführen ist. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Lo-pinavir/Ritonavir behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie an gesunden erwachsenen Freiwilligen reduzierte Atazana-vir/Ritonavir (300 mg/100 mg), das für 9 Tage verabreicht wurde, die Plasma-AUC und C_max von Lamotrigin (100 mg Einzeldosis) durchschnittlich um 32 % bzw. 6 %. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir erhalten, sollte das geeignete Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Daten aus /n-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Lamotrigin, jedoch nicht der 2-NGlucuronid-Metabolit, bei potenziell klinisch relevanten Konzentrationen ein Inhibitor des organischen Transporters 2 (OCT 2) ist. Diese Daten zeigen, dass Lamotrigin (IC50 = 53,8 pM) ein starkerer /n-vitro-Inhibitor von OCT 2 ist als Cimetidin (IC50 = 186 pM). Die gleichzeitige Einnahme von Lamotrigin mit Arzneimitteln, die renal ausgeschieden werden und Substrate von OCT 2 sind (z. B. Metformin, Gabapentin und Vareniclin) kann zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen.

Die klinische Signifikanz hiervon ist noch nicht eindeutig geklärt. Bei Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, ist jedoch Vorsicht geboten.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine Beratung durch den Facharzt erfolgen. Wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, sollte die Notwendigkeit einer antiepileptischen Therapie überdacht werden. Bei Frauen, die wegen ihrer Epilepsie behandelt werden, ist ein plötzliches Absetzen der antiepileptischen Therapie zu vermeiden, da dies zu Durchbruchsanfällen mit schwerwiegenden Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen kann.

Das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen ist bei Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung von ungefähr 3 % um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine Therapie mit mehreren Antiepileptika ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Deshalb sollte wann immer möglich eine Monotherapie durchgeführt werden.

Risiko im Zusammenhang mit Lamotrigin Schwangerschaft

Daten nach der Markteinführung aus mehreren prospektiven Schwangerschaftsregistern haben bei über 2000 Frauen, die während des ersten Schwangerschaftsdrittels eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben, Schwangerschaftsausgänge dokumentiert. Insgesamt legen diese Daten keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für große kongenitale Fehlbildungen nahe. Die Daten sind jedoch immer noch zu begrenzt, um einen moderaten Anstieg des Risikos von oralen Spaltbildungen auszuschließen. Tierexperimentelle Studien haben Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine Lamotrigin-Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, wird die niedrigstmögliche therapeutische Dosis empfohlen.

Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihyd-rofolsäure-Reduktase und könnte daher theoretisch durch Senkung der Folsäurespiegel zu einem erhöhten Risiko einer embryofetalen Schädigung führen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Planung einer Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft kann die Einnahme von Folsäure in Betracht gezogen werden.

Die physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die La-motrigin-Spiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es gab Berichte über erniedrigte Lamotriginspiegel während der Schwangerschaft mit einem poten-

ziellen Risiko des Verlusts der Anfallskontrolle. Nach der Entbindung können die Lamotriginspiegel rasch ansteigen mit dem Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen. Deshalb sollten die Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor, während und nach der Schwangerschaft sowie kurz nach der Entbindung überwacht werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden, um die Serumkonzentration von Lamotrigin auf der gleichen Höhe wie vor der Schwangerschaft zu halten, oder sie muss dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Darüber hinaus ist auf dosisabhängige Nebenwirkungen nach der Entbindung zu achten.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Lamotrigin in sehr unterschiedlichen Konzentrationen in die Muttermilch übergeht, was zu Gesamtspiegeln von Lamotrigin bei Kleinkindern führt, die bei bis zu 50 % des Spiegels der Mutter liegen. Daher können die Serumkonzentrationen von Lamotrigin bei einigen gestillten Säuglingen Werte erreichen, bei denen pharmakologische Wirkungen auftreten. In einer begrenzten Gruppe von Säuglingen, die Lamotrigin ausgesetzt waren, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Der potenzielle Nutzen des Stillens sollte gegen das potenzielle Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Sollte sich eine Frau während der Therapie mit Lamotrigin für das Stillen entscheiden, muss der Säugling auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch La-motrigin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Patienten auf alle antiepileptischen Therapien individuell unterschiedlich ansprechen, sollten sich Patienten, die zur Behandlung der Epilepsie Lamo TAD einnehmen, von ihrem Arzt zu dem spezifischen Thema der Verkehrstüchtigkeit und Epilepsie beraten lassen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Zwei Studien an Probanden haben gezeigt, dass sich Lamotrigin hinsichtlich der Wirkung auf die visuomotori-sche Koordination/ Feinmotorik, die Augenbewegungen, die Körperschwankungen und auf subjektive sedierende Wirkungen nicht von Placebo unterscheidet. In klinischen Studien mit Lamotrigin wurden Nebenwirkungen neurologischen Charakters wie Schwindel und Diplopie berichtet. Deshalb sollten Patienten darauf achten, wie die Lamo TAD-Therapie auf sie wirkt, bevor sie ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen für die Indikationen Epilepsie und anderer klinischer Anwendung basieren auf den verfügbaren Daten aus kontrollierten klinischen Studien sowie weiteren klinischen Erfahrungen und sind in der Tabelle unten aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien ergeben sich aus kontrollierten klinischen Studien (Monotherapie der Epilepsie (gekennzeichnet mit einem Kreuz f) und aus anderer klinischer Anwendung (gekennzeichnet mit einem Paragrafen §)). Unterscheiden sich die Häufigkeitskategorien zwischen den klinischen Studiendaten zu Epilepsie und anderer klinischer Anwendung, ist die konservativste Häufigkeit angegeben. Wo jedoch keine kontrollierten Daten aus klinischen Studien vorhanden sind, wurden die Häufigkeitskategorien aus weiteren klinischen Erfahrungen gebildet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10) bis häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

¹    Blutbildveränderungen und Lympha-denopathie können sowohl in Verbindung mit einem Überempfindlichkeitssyndrom als auch allein auftreten (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

²    Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet, wie Fieber, Lym-phadenopathie, Gesichtsödem und abnormen Blut- und Leberwerten. Das Syndrom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Gerinnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass fruhe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Fieber, Lympha-denopathie) auch ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Bei Auftreten derartiger Symptome sollte der Patient daher umgehend untersucht und Lamotrigin sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann.

³    Diese Effekte sind während weiterer klinischer Erfahrung berichtet worden. Es liegen Berichte vor, dass Lamotrigin die Parkinson-Symptome bei Patienten mit vorbestehender Parkinson-Krankheit verschlimmern sowie in Einzelfällen auch bei Patienten ohne diese Grunderkrankung zu extrapyramidalen Wirkungen und Choreoathetose führen kann.

⁴    Leberfunktionsstörungen treten im Allgemeinen in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf, es wurden aber auch Einzelfälle ohne offenkundige Zeichen von Überempfindlichkeit berichtet.

⁵    In klinischen Studien mit Erwachsenen traten Hautausschläge bei bis zu 8 - 12 % der Patienten, die Lamotrigin einnahmen, und bei 5 - 6 % der Patienten unter Placebo auf. Die Hautausschläge führten bei 2 % der mit Lamotrigin behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie. Die meist makulopapulären Hauterscheinungen treten in der Regel innerhalb der ersten acht Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen von Lamotrigin wieder ab (siehe Abschnitt 4.4).

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Blutbildveränderungen1 einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose. Lymphadenopathie1	Sehr selten Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitssyndrom2 (einschließlich Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, abnormen Blut- und Leberwerten, disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Multiorganversagen).	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Aggressivität, Reizbarkeit Verwirrtheit, Halluzinationen, Tics	Häufig Sehr selten
Erkrankungen des Nervensys-	KopfschmerzenT§	Sehr häufig
tems	SomnolenzT§, SchwindelT§, TremorT, InsomnieT, Agitiertheit§	Häufig

Lamo TAD® 25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Tabletten

	AtaxieT NystagmusT Standunsicherheit, Bewegungsstörungen, Verschlimmerung der Parkinson-Krankheit3, extrapyramidale Nebenwirkungen, Choreoatheto-seT, Zunahme der Anfallsfrequenz Aseptische Meningitis (siehe Abschnitt 4.4)	Gelegentlich Selten Sehr selten Selten
Augenerkrankungen	DiplopieT, VerschwommensehenT Konjunktivitis	Gelegentlich Selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	ÜbelkeitT, ErbrechenT, DiarrhöT, Mundtrockenheit§	Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen	Leberversagen, Leberfunktionsstörungen4, erhöhte Leberfunktionswerte	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hautausschlag5T§ Stevens-Johnson-Syndrom§ (siehe Abschnitt 4.4) Toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4) Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr häufig Selten Sehr selten Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie§ Lupus-ähnliche Reaktionen	Häufig Sehr selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	MüdigkeitT, Schmerzen§, Rückenschmerzen§	Häufig

Es wurden schwere, potenziell lebensbedrohliche Hautausschläge einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet. Auch wenn sich die Mehrzahl nach Absetzen der Lamotrigintherapie zurückbildet, bleiben bei einigen Patienten irreversible Narben zurück. Selten traten dabei Falle mit tödlichem Ausgang auf (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt scheint das Risiko eines Hautausschlages in engem Zusammenhang zu stehen mit:

-    hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung (siehe Abschnitt 4.2)

-    der gleichzeitigen Anwendung von Valproat (siehe Abschnitt 4.2).

Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie und Osteoporose und pathologische Frakturen bei Patienten, die Lamotrigin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Lamotrigin den KnochenMetabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen Es wurde die akute Einnahme von Dosen, die mehr als das 10- bis 20fache der maximalen therapeutischen Dosis betrugen, berichtet; darunter waren auch Todesfälle. Die Überdosierung führte zu Symptomen wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinsstörungen und Koma. Eine Verbreiterung des QRS-Komplexes (intraventrikuläre Reizleitungsverzögerung) wurde auch bei Patienten mit Überdosis beobachtet. Verlängerungen der QRS Dauer auf über 100 Millisekunden (ms) können mit einer schwereren Toxizität in Verbindung gebracht werden.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einer stationären Überwachung mit allgemein unterstützenden Maßnahmen zugeführt werden. Falls indiziert, sollte eine Behandlung zur Verringerung der Resorption (Aktivkohle) durchgeführt werden. Die weitere Behandlung sollte den klinischen Erfordernissen entsprechend erfolgen. Zur Hämodialyse als Therapiemaßnahme bei Überdosierung liegen keine Erfahrungen vor. Bei 6 Probanden mit Niereninsuffizienz wurden 20 % des Lamotrigins während einer 4-stündigen Hämodialyse aus dem Körper entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

5. PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere

Antiepileptika ATC-Code: N03AX09.

Wirkmechanismus:

Die Ergebnisse pharmakologischer Studien deuten darauf hin, dass Lamotrigin ein aktions- und spannungsabhängiger Blocker der spannungsgesteuerten Natriumkanäle ist. Es hemmt die anhaltenden repetitiven Entladungen der Neurone und die Freisetzung von Glutamat (der Neurotransmitter, der bei der Erzeugung epileptischer Anfälle eine Schlüsselrolle spielt). Diese Wirkungen tragen wahrscheinlich zu den antikonvulsiven Eigenschaften von Lamotrigin bei.

Pharmakodynamische Wirkungen In Studien zur Bewertung von Arzneimittelwirkungen auf das zentrale Nervensystem unterschieden sich die bei gesunden Probanden nach Gabe von 240 mg La-motrigin erzielten Ergebnisse nicht von denen nach Verabreichung von Placebo, während 1000 mg Phenytoin und 10 mg Diazepam die visuomotorische Koordinati-on/Feinmotorik und die Augenbewegungen signifikant beeinträchtigten, die Körperschwankungen verstärkten und zu subjektiven sedierenden Wirkungen führten.

In einer anderen Studie zeigten orale Einzeldosen von 600 mg Carbamazepin eine signifikante Beeinträchtigung der visuomo-torischen Koordination/ Feinmotorik und der Augenbewegungen sowie eine Zunahme von Körperschwankungen und der Herzfrequenz, während sich die Ergebnisse mit Lamotrigin in Dosen von 150 mg und 300 mg nicht von Placebo unterschieden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei

Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten

Lamo TAD® 25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Tabletten

Wirksamkeit und Sicherheit der Zusatztherapie partieller Anfälle bei Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten wurden in einer kleinen doppelblinden placebokontrollierten Entzugsstudie beurteilt. Die Therapie wurde bei 177 Probanden mit einem Dosistitrationsschema eingeleitet, das dem von Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren ähnlich war. Da Lamotrigin 2 mg Tabletten die geringste verfügbare Wirkstärke sind, wurde das Standarddosierschema in einigen Fällen während der Titrationsphase angepasst (z.B. durch Gabe einer 2 mg Tablette jeden zweiten Tag, wenn die errechnete Dosis weniger als 2 mg betrug). Die Serumspiegel wurden am Ende der Woche 2 der Titrationsphase gemessen und die nachfolgende Dosis entweder reduziert oder nicht erhöht, wenn die Konzentration mehr als 0,41 pg/ml betrug, was der erwarteten Konzentration bei Erwachsenen zu diesem Zeitpunkt entspricht. Am Ende von Woche 2 waren bei einigen Patienten Dosisreduktionen von bis zu 90 % erforderlich. 38 Responder (> 40 % Abnahme der Anfallsfrequenz) wurden rand-omisiert der Behandlung mit Placebo oder der weiteren Behandlung mit Lamotrigin zugeordnet. Der Anteil der Probanden mit Therapieversagen betrug in dem Placeboarm 84 % (16/19 Probanden) und in dem Lamotriginarm 58 % (11/19 Probanden). Der Unterschied war nicht statistisch signifikant: 26,3 %, KI 95% - 2,6 % <> 50,2 %, p = 0,07.

Insgesamt erhielten 256 Probanden im Alter von 1 bis 24 Monaten Lamotrigin in einem Dosisbereich von 1 bis 15 mg/kg/Tag für bis zu 72 Wochen. Das Sicherheitsprofil von Lamotrigin bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren war jenem bei älteren Kindern ähnlich, außer dass eine klinisch signifikante Verschlechterung der Anfälle (> 50 %) häufiger bei Kindern unter 2 Jahren (26 %) als bei älteren Kindern (14 %) berichtet wurde.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit beim Lennox-Gastaut-Syndrom Es liegen keine Daten zur Monotherapie von Anfällen in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom vor.

Studie zur Wirkung von Lamotrigin auf die kardiale Reizleitung

In einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden wurde die Wirkung wiederholter Dosen von Lamotrigin (bis zu 400 mg/Tag) auf die kardiale Reizleitung mit Hilfe von 12-Kanal-EKGs beurteilt. Im Vergleich mit Placebo ergab sich keine klinisch signifikante Wirkung von Lamotrigin auf das QTIntervall.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lamotrigin wird schnell und vollständig aus dem Darm ohne signifikanten Firstpass-Effekt resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen treten ca. 2,5 Stunden nach Einnahme von Lamotrigin auf. Nach Mahlzeiten wird die maximale Plasmakonzentration geringfügig später erreicht, das Ausmaß der Resorption bleibt jedoch unverändert. Die maximalen Steady-state-Konzentrationen schwanken interindividuell beträchtlich, intraindividuell jedoch nur selten.

Verteilung

55 % des Lamotrigins sind an Plasmaproteine gebunden. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung zu Toxizität führt.

Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,9 bis 1,2 l/kg.

Biotransformation

UDP-Glucuronyltransferasen wurden als die für den Metabolismus von Lamotrigin verantwortlichen Enzyme identifiziert. Lamotrigin kann bis zu einem gewissen Ausmaß seinen eigenen Metabolismus dosisabhängig induzieren. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Lamotrigin die Pharmakokinetik von anderen Antiepileptika beeinflusst, und die Daten lassen darauf schließen, dass Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und Arzneimitteln, die über Cytochrom-P450-Enzyme metaboli-siert werden, unwahrscheinlich sind.

Elimination

Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden beträgt etwa 30 ml/min. Die Clearance von Lamotrigin erfolgt hauptsächlich metabolisch mit anschließender Ausscheidung der glucuronidierten Metaboliten im Urin. Weniger als 10 % werden unverändert mit dem Urin und nur 2 % von Lamotrigin und seinen Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden. Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von der Dosis. Die scheinbare Plasmahalbwertszeit wird bei gesunden Erwachsenen auf ungefähr 33 Stunden (Bereich 14 bis 103 Stunden) geschätzt. In einer Studie mit Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom war die mittlere, scheinbare Clearance im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 32 % reduziert, jedoch lagen die Werte in dem Bereich, der für die Allgemeinbevölkerung ermittelt wurde.

Die Halbwertszeit von Lamotrigin wird durch eine Begleitmedikation erheblich beeinflusst. Bei Komedikation mit Induktoren der Glucuronidierung wie Carbamazepin und Phenytoin sinkt die mittlere Halbwertszeit auf etwa 14 Stunden und bei Komedi-kation mit Valproat steigt sie auf im Mittel ca. 70 Stunden an (siehe Abschnitt 4.2).

Linearität

Die Pharmakokinetik verläuft bis zu 450 mg, der höchsten untersuchten Einzeldosis, linear.

Spezielle Patientengruppen Kinder

Die Clearance bezogen auf das Körpergewicht ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen, wobei Kinder unter 5 Jahren die höchsten Werte haben. Die Halbwertszeit von Lamotrigin ist generell bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen und beträgt im Mittel etwa 7 Stunden, wenn Lamotrigin gleichzeitig mit enzyminduzierenden Arzneimitteln wie Carbamazepin und Phenytoin verabreicht wird. Bei alleiniger Komedi-kation mit Valproat steigt sie auf mittlere Werte von 45 bis 50 Stunden an (siehe Abschnitt 4.2).

Kleinkinder im Alter von 2 bis 26 Monaten Bei 143 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 26 Monaten und einem Körpergewicht von 3 bis 16 kg, die ähnliche orale Dosen pro kg Körpergewicht erhielten wie Kinder über 2 Jahre, war die Clearance im Vergleich zu älteren Kindern mit dem gleichen Körpergewicht vermindert. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei Kleinkindern unter 26 Monaten unter enzyminduzierender Therapie auf 23 Stunden geschätzt, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproat auf 136 Stunden und bei Probanden, die ohne Enzyminduktoren/Enzymhemmer behandelt wurden, auf 38 Stunden. Die interindividuelle Schwankung der oralen Clearance war in der Gruppe der pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 26 Monaten hoch (47 %). Die erwarteten Serumkonzentrationen bei Kleinkindern im Alter von 2 bis 26 Monaten lagen im Allgemeinen in demselben Bereich wie jene bei älteren Kindern, obwohl wahrscheinlich bei einigen Kindern mit einem Körpergewicht unter 10 kg höhere Cmax-Spiegel zu beobachten sind.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von jungen und älteren Epilepsie-Patienten, die in denselben klinischen Studien eingeschlossen waren, zeigte, dass sich die Clearance von Lamotrigin nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß veränderte. Nach Einzeldosen nahm die scheinbare Clearance um 12 % von 35 ml/min bei den 20-Jährigen auf 31 ml/min bei den 70Jährigen ab. Nach 48 Behandlungswochen betrug die Abnahme 10 %, d.h., sie nahm von 41 ml/min bei der jüngeren Patientengruppe auf 37 ml/min bei der älteren Patientengruppe ab. Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 gesunden älteren Probanden nach einer Ein-

Lamo TAD® 25 mg/- 50 mg/- 100 mg/- 200 mg Tabletten

zeldosis von 150 mg untersucht. Die mittlere Clearance liegt bei den Älteren (0,39 ml/min/kg) im Bereich der mittleren Clearance-Werte (0,31 bis 0,65 ml/min/kg), die in neun Studien bei jüngeren Patienten nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg erzielt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden 12 Probanden mit chronischen Nierenversagen und 6 dialysepflichtige Probanden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Lamotrigin untersucht. Die mittleren Clearance-Werte betrugen 0,42 ml/min/kg (chronisches Nierenversagen), 0,33 ml/min/kg (zwischen den Hämodialysen) und 1,57 ml/min/kg (während der Hämodialyse) im Vergleich zu 0,58 ml/min/kg bei gesunden Probanden. Die mittleren Plasmahalbwertszeiten lagen bei 42,9 Stunden (chronisches Nierenversagen), 57,4 Stunden (zwischen den Hämodialysen) und. 13,0 Stunden (während der Hämodialyse) im Vergleich zu 26,2 Stunden bei gesunden Probanden. Im Durchschnitt wurden ca. 20 % (Bereich = 5,6 bis 35,1) des im Körper vorhandenen Lamotri-gins während einer 4-stündigen Hämodialyse eliminiert. Bei dieser Patientenpopulation sollten die Anfangsdosen von Lamotri-gin auf den gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln basieren. Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion kann bereits eine reduzierte Erhaltungsdosis wirksam sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörunsen Bei 24 Personen mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfunktionsstörung und 12 gesunden Probanden als Kontrollen wurde eine pharmakokinetische EinzeldosisStudie durchgeführt. Die mediane scheinbare Clearance von Lamotrigin betrug 0,31, 0,24 bzw. 0,10 ml/min/kg bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung Grad A, B oder C (Child-Pugh-Klassifizierung) im Vergleich zu 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Kontrollen. Die Anfangsdosis, die Dosen für die Dosissteigerung und die Erhaltungsdosis sollten bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung generell reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Nagern und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen, aber ein vermindertes Körpergewicht der Feten und eine verzögerte skelettale Ossifikation bei Expositionen beobachtet, die unterhalb oder nahe bei der zu erwartenden klinischen Exposition lagen. Da aufgrund der Schwere der maternalen Toxizität keine höheren Dosen an Tieren getestet werden konnten, wurde das teratogene Potenzial von Lamotrigin oberhalb der klinischen Exposition nicht bestimmt.

Bei Ratten wurde eine erhöhte fetale und postnatale Mortalität beobachtet, wenn La-motrigin in der späten Phase der Gestation und der frühen postnatalen Phase verabreicht wurde. Diese Effekte wurden bei der zu erwartenden klinischen Exposition beobachtet.

Bei juvenilen Ratten wurden bei Expositionen, die etwa zweimal so hoch waren wie die therapeutischen Expositionen bei erwachsenen Menschen, ein Einfluss auf das Lernverhalten im Biel-Maze-Test, eine leichte Verzögerung der balano-präputialen Separation und der vaginalen Durchgängigkeit sowie eine verminderte postnatale Körpergewichtszunahme bei F1-Tieren beobachtet.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin. Lamotrigin senkte bei Ratten die fetalen Folatspiegel. Es wird angenommen, dass Folatmangel bei Tieren und Menschen mit einem erhöhten Risiko kongenitaler Fehlbildungen verbunden ist.

Lamotrigin führte in humanen embryonalen Nierenzellen zu einer dosisabhängigen Hemmung    des    hERG-Kanal-

Schweifstroms. Die IC50 betrug etwa das Neunfache der maximalen freien therapeutischen Konzentration. Bei Tieren verursachte Lamotrigin bei Expositionen, die ungefähr das Zweifache der maximalen freien therapeutischen Konzentration betrugen, keine QT-Verlängerung. In einer klinischen Studie hatte Lamotrigin bei gesunden erwachsenen Probanden keine klinisch signifikante Wirkung auf das QT-Intervall (siehe Abschnitt 5.1).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose (E460)

Povidon K30 (E1201) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172) Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b) Talkum (E553b)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Lamo TAD 25 mg Tabletten:

10, 30, 50, 90 und 100 Tabletten in Alumi-nium/PVC-Blisterpackungen.

Lamo TAD 50 mg Tabletten:

10, 50, 90, 100 und 200 Tabletten in Alu-minium/PVC-Blisterpackungen.

Lamo TAD- 100 mg Tabletten:

10, 50, 90, 100, 198 und 200 Tabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

Lamo TAD 200 mg Tabletten:

10, 50, 90, 98, 100 und 200 Tabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Fax.: (04721) 606-333 E-Mail: info@tad.de

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Lamo TAD 25 mg Tabletten: 61460.00.00 Lamo TAD 50 mg Tabletten: 61460.01.00 Lamo TAD 100 mg Tabletten: 61460.02.00 Lamo TAD 200 mg Tabletten: 61460.03.00

9.    DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 21. April 2005 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. März 2011

10.    STAND DER INFORMATION

03.2015

11.    VERSCHREIBUNGSSTATUS / APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

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