Document: 24.08.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 22.10.2012   Fachinformation (deutsch)
• 24.08.2010   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

lamotrigin-biomo 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

lamotrigin-biomo 50 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

lamotrigin-biomo 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

lamotrigin-biomo 200 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

lamotrigin-biomo 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Tablette enthält 25 mg Lamotrigin.

lamotrigin-biomo 50 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Tablette enthält 50 mg Lamotrigin.

lamotrigin-biomo 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Tablette enthält 100 mg Lamotrigin.

lamotrigin-biomo 200 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Tablette enthält 200 mg Lamotrigin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

lamotrigin-biomo 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Runde, flache, weiße bis gebrochen weiße Tabletten mit der Prägung ”25”.

lamotrigin-biomo 50 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Runde, flache, weiße bis gebrochen weiße Tabletten mit der Prägung ”50”.

lamotrigin-biomo 100 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Runde, flache, weiße bis gebrochen weiße Tabletten mit der Prägung ”100”.

lamotrigin-biomo 200 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Runde, flache, weiße bis gebrochen weiße Tabletten mit der Prägung ”200”.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie:

Erwachsene und Jugendliche

Monotherapie der

• partiellen Epilepsien mit oder ohne Generalisation

• primär generalisierten Epilepsien.

Zusatzbehandlung bei

Kinder von 2 bis 12 Jahren

Zusatzbehandlung bei

Die erstmalige Anwendung dieses Arzneimittels soll nur durch einen Neurologen oder einen Kinderneurologen, der mit der Behandlung von Epilepsien vertraut ist, oder in neurologischen Abteilungen und vergleichbaren Abteilungen erfolgen.

Bipolare Störungen:

Erwachsene

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Epilepsie:

I. Monotherapie

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren (siehe auch Tabelle 1):

Im Rahmen der Monotherapie beträgt die Anfangsdosis in den ersten 2 Wochen 25 mg Lamotrigin einmal täglich. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 50 mg Lamotrigin einmal täglich eingenommen.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 50 mg bis 100 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise bei 100 mg bis 200 mg pro Tag, die entweder einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen eingenommen wird. In klinischen Untersuchungen waren bei einigen Patienten Dosen bis zu 500 mg Lamotrigin pro Tag erforderlich, um den gewünschten Therapieeffekt zu erzielen.

Die für den Behandlungsbeginn und für die anschließende Dosierungssteigerung empfohlenen Dosen sollten aufgrund des Risikos von Hautausschlägen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

II. Zusatzbehandlung

Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren (siehe auch Tabelle 1):

a) Zusatzbehandlung mit nichtValproinsäure-haltigen Arzneimitteln:

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder andere Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren.

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 50 mg Lamotrigin einmal täglich. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, täglich 100 mg Lamotrigin, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, eingenommen.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 100 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise bei 200 mg bis 400 mg pro Tag, die in zwei Einzeldosen aufgeteilt wird.

Oxcarbazepin ohne weitere Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren oder hemmen:

Bei Patienten, die gleichzeitig Oxcarbazepin jedoch keine weiteren Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren oder hemmen, einnehmen, beträgt die Anfangsdosis in den ersten 2 Wochen 25 mg einmal täglich. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 50 mg Lamotrigin einmal täglich eingenommen.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um 50 mg bis 100 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise bei 100 mg bis 200 mg pro Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen eingenommen wird.

b) Zusatzbehandlung mitValproinsäure-haltigen Arzneimitteln mit oder ohne andere Arzneimittel

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 25 mg Lamotrigin jeden zweiten Tag. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 25 mg Lamotrigin einmal täglich eingenommen.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 25 mg bis 50 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise bei 100 mg bis 200 mg pro Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen eingenommen wird.

Bei Patienten, die Antiepileptika einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind, sollte gegenwärtig die Dosierungssteigerung wie für die Begleitmedikation mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln empfohlen erfolgen (siehe unter b).

Wenn bei bestehender Lamotrigin-Zusatzbehandlung die Begleitmedikation abgesetzt wird, um Lamotrigin in der Monotherapie anzuwenden, oder wenn bei bestehender Therapie mit Lamotrigin zusätzliche Antiepileptika verabreicht werden sollen, sollte berücksichtigt werden, welche Auswirkungen dies möglicherweise auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin hat (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren

Behandlungsschema		Woche 1 + 2	Woche 3 + 4	Erhaltungs-dosis
Monotherapie		25 mg/Tag (einmal täglich)	50 mg/Tag (einmal täglich)	100 - 200 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen morgens und abends) Bis zum Erreichen der Erhaltungs-dosis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um 50–100 mg erhöht werden.
Zusatzbehandlung mit nicht Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln	Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder andere Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren	50 mg//Tag (einmal täglich)	100 mg/Tag (aufgeteilt in zwei Einzel-dosen morgens und abends)		200 - 400 mg/Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen morgens und abends) Bis zum Erreichen der Erhaltungs-dosis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 100 mg erhöht werden.
	Oxcarbazepin, ohne weitere Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren oder hemmen	25 mg/Tag (einmal täglich)	50 mg/Tag (einmal täglich)		100 - 200 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen morgens und abends) Bis zum Erreichen der Erhaltungs-dosis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um 50–100 mg erhöht werden.
Zusatzbehandlung mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln unabhängig von weiterer Zusatzmedikation		12,5 mg/Tag (25 mg jeden 2. Tag)	25 mg/Tag (einmal täglich)	100 - 200 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen morgens und abends) Bis zum Erreichen der Erhaltungs-dosis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um 25–50 mg erhöht werden.

Hinweis: Bei Patienten, die Antiepileptika einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind, sollte gegenwärtig die Dosissteigerung wie für die Begleitmedikation mit Valproinsäurehaltigen Arzneimitteln empfohlen erfolgen.

Die für den Behandlungsbeginn und für die anschließende Dosierungssteigerung empfohlenen Dosen sollten aufgrund des Risikos von Hautausschlägen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Kinder von 2 bis 11 Jahren (siehe auch Tabelle 2)

a) Zusatzbehandlung mit nichtValproinsäure-haltigen Arzneimitteln

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder andere Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren:

Die Einnahme der nachfolgend genannten Dosen erfolgt jeweils täglich aufgeteilt in zwei Einzeldosen (morgens und abends):

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 0,6 mg Lamotrigin/kg Körpergewicht (KG) pro Tag. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 1,2 mg Lamotrigin/kg KG pro Tag gegeben.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 1,2 mg Lamotrigin/kg KG pro Tag erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise bei 5 mg bis 15 mg Lamotrigin/kg KG pro Tag, die maximale Tagesdosis beträgt 400 mg pro Tag.

Oxcarbazepin ohne weitere Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren oder hemmen:

Bei Patienten, die gleichzeitig Oxcarbazepin, jedoch keine weiteren Arzneimittel, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren oder hemmen, einnehmen, beträgt die Anfangsdosis in den ersten 2 Wochen 0,3 mg/kg KG pro Tag, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 0,6 mg/kg KG pro Tag, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen, verabreicht.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 0,6 mg/kg KG erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise bei 1 mg bis 10 mg Lamotrigin/kg KG pro Tag, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen, die maximale Tagesdosis beträgt 200 mg pro Tag.

b) Zusatzbehandlung mitValproinsäure-haltigen Arzneimitteln mit oder ohne andere Arzneimittel

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 0,15 mg Lamotrigin/kg KG einmal täglich. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 0,3 mg Lamotrigin/kg KG einmal täglich gegeben.

Ab Woche 5 sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 0,3 mg Lamotrigin/kg KG pro Tag erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis liegt üblicherweise bei 1 mg bis 5 mg Lamotrigin/kg KG pro Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen eingenommen wird. Die maximale Tagesdosis beträgt 200 mg proTag.

Bei Patienten, die Antiepilieptika einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind, sollte die Dosissteigerung wie für die Begleitmedikation mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln empfohlen erfolgen ( siehe unter b).

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für Kinder von 2 bis 11 Jahren bei Zusatzbehandlung mit Lamotrigin

Zusatzbehandlung		Woche 1 + 2	Woche 3 + 4	Erhaltungs-dosis
mit nicht Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln	Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder andere Arzneimittel, die die Glucuronidie-rung von Lamotrigin induzieren	0,6 mg/kg KG/Tag (aufgeteilt in zwei Einzel-dosen)	1,2 mg/kg KG/Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	5-15 mg/kg KG (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdo-sis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um 1,2 mg/kg KG bis auf maximal 400 mg/Tag erhöht werden.
	Oxcarbazepin, ohne weitere Arzneimittel, die die Glucuroni-dierung von Lamotrigin induzieren oder hemmen	0,3 mg/kg KG/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	0,6 mg/kg KG/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	1-10 mg/kg KG (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdo-sis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um 0,6 mg/kg KG bis auf maximal 200 mg/Tag erhöht werden.
mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln (Valproinsäure-haltige Komedikation mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln unabhängig von weiterer Zusatzmedikation)		0,15 mg/kg KG** (einmal täglich)	0,3 mg/kg KG (einmal täglich)	1-5 mg/kg KG/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen morgens und abends) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdo-sis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 0,3 mg/kg KG bis auf maximal 200 mg/Tag erhöht werden.
**Wenn die berechnete tägliche Dosis 1 mg oder mehr aber weniger als 2 mg beträgt, kann eine Tablette Lamotrigin mit 2 mg jeden 2. Tag in den ersten beiden Wochen eingenommen werden. (Für diese Stärke stehen Ihnen andere Arzneimittel zur Verfügung). Wenn die berechnete Dosis weniger als 1 mg täglich beträgt, sollte Lamotrigin nicht verabreicht werden.
HINWEIS: Bei Patienten, die Antiepileptika einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind, sollte die Dosierungssteigerung wie für die Begleitmedikation mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln empfohlen erfolgen.

Die für den Behandlungsbeginn und für die anschließende Dosierungssteigerung empfohlenen Dosen sollten aufgrund des Risikos, dass Hautausschläge auftreten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Es ist davon auszugehen, dass bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren eine Erhaltungsdosis erforderlich ist, die sich im oberen Bereich der Dosierungsempfehlung bewegt.

Um eine therapeutische Dosis zu gewährleisten, muss das Gewicht des Kindes überwacht und die Dosis bei Gewichtsänderung gegebenenfalls angepasst werden.

Prävention depressiver Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen

Die für den Behandlungsbeginn und für die anschließende Dosissteigerung empfohlenen Dosen sollten aufgrund des Risikos, dass Hautausschläge auftreten, nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Das folgende Dosierungsschema sollte eingehalten werden. Das Dosierungsschema beinhaltet eine schrittweise Aufdosierung über 6 Wochen bis zu einer stabilisierenden Erhaltungsdosis (siehe Tabelle 3 und Text darunter).

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung für Erwachsene (über 18 Jahre)

Behandlungs-schema	Woche 1 bis 2	Woche 3 bis 4	Woche 5	Zieldosis ( ab Woche 6)**
Therapie mit Lamotrigin, sofern keine anderen Arzneimittel verabreicht werden, die klinisch relevante pharmakokine-tische Wechsel-wirkungen mit Lamotrigin zeigen	25 mg/Tag (einmal täglich)	50 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	100 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)	200 mg/Tag Dosisbereich 100 bis 400 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)

**Die Zieldosis hängt von der klinischen Wirksamkeit ab.

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten beiden Wochen 25 mg Lamotrigin einmal täglich. Anschließend werden über einen Zeitraum von zwei Wochen 50 mg Lamotrigin einmal täglich (oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) verabreicht. In Woche 5 sollte die Dosis auf 100 mg/Tag einmal täglich (oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) erhöht werden. Die Zieldosis zur Erreichung einer optimalen Antwort beträgt gewöhnlich 200 mg/Tag einmal täglich (oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen). In klinischen Studien wurden in Abhängigkeit von der individuellen klinischen Antwort jedoch Dosen im Bereich zwischen 100 und 400 mg eingesetzt.

Anpassung der Lamotrigin-Tagesdosis bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen (siehe Abschnitte 4.4. und 4.5):

Die Anfangsdosis für Patienten, die Lamotrigin zusammen mit Arzneimitteln einnehmen, die die Glucuronidierung von Lamotrigin hemmen, beträgt in den ersten beiden Wochen 25 mg Lamotrigin jeden zweiten Tag. Anschließend werden über einen Zeitraum von zwei Wochen 25 mg Lamotrigin einmal täglich verabreicht. In Woche 5 sollte die Dosis auf 50 mg/Tag einmal täglich (oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) erhöht werden. Die Zieldosis zur Erreichung einer optimalen Antwort beträgt gewöhnlich 100 mg/Tag einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Die Dosis kann jedoch in Abhängigkeit von der individuellen klinischen Antwort bis auf ein Maximum von 200 mg einmal täglich (oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) erhöht werden.

Diese Dosierung sollte bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon und anderen Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Anfangsdosis für Patienten, die Lamotrigin zusammen mit Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren, einnehmen, beträgt in den ersten beiden Wochen 50 mg Lamotrigin einmal täglich. Anschließend werden über einen Zeitraum von zwei Wochen 100 mg Lamotrigin, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, verabreicht. In Woche 5 sollte die Dosis auf 200 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, erhöht werden. Die Dosis kann in Woche 6 auf 300 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, erhöht werden. Jedoch beträgt die Zieldosis zur Erreichung einer optimalen Antwort gewöhnlich 400 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, welche ab Woche 7 verabreicht werden kann.

Wenn die tägliche Zielerhaltungsdosis von Lamotrigin erreicht wurde und andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen, abgesetzt werden, kann das folgende Dosierungsschema als Richtlinie dienen, wie die Dosierung von Lamotrigin entsprechend zu ändern ist (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Anpassung der Lamotrigin-Tagesdosis nach Absetzen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel mit klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Lamotrigin

Behandlungsschema	Woche 1	Woche 2	ab Woche 3*
(a) Nach Absetzen von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin hemmen, z.B. Valproinsäure	Die Zieldosis wird verdoppelt, jedoch um nicht mehr als 100 mg/Woche. Z. B. wird eine Zieldosis von 100 mg/Tag auf 200 mg/Tag in Woche 1 erhöht.	Die in Woche 1 erreichte Dosis wird beibehalten (200 mg/Tag) (aufgeteilt in zwei Einzeldosen)
(b) Nach Absetzen von Arzneimitteln, die die Glucoronidierung von Lamotrigin induzieren, in Abhängigkeit von der derzeitigen Lamotrigin-Dosis** bei gleichzeitiger Behandlung mit: Phenytoin,Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder anderen Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (siehe Abschnitt 4.5).	400 mg**	300 mg	200 mg
	300 mg**	225 mg	150 mg
	200 mg**	150 mg	100 mg
HINWEIS: Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind, sollte bei Absetzen dieser Arzneimittel das Behandlungsschema von Lamotrigin wie für die Begleitmedikation mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln empfohlen erfolgen.

* Die Dosis kann bei Bedarf auf maximal 400 mg/Tag erhöht werden.

(a) Nach Absetzen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin hemmen, z.B. Valproinsäure:

Die Lamotrigin-Dosis sollte nach Absetzen von gleichzeitig verabreichten enzymhemmenden Arzneimitteln, z. B. Valproinsäure, auf das Doppelte der ursprünglichen Zieldosis erhöht werden und anschließend in dieser Dosis weiter verabreicht werden.

(b) Nach Absetzen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren, in Abhängigkeit von der ursprünglich erreichten Lamotrigin-Zieldosis:

Die Lamotrigin-Dosis sollte nach Absetzen des enzyminduzierenden Arzneimittels stufenweise über drei Wochen reduziert werden. Dieses Dosierungsschema sollte angewendet werden bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder anderen Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Anpassung der Lamotrigin-Tagesdosis nach Hinzufügen weiterer Arzneimittel, die die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen:

Basierend auf Studien zu Wechselwirkungen können die folgenden Empfehlungen gegeben werden (siehe Tabelle 5):

Tabelle 5: Anpassung der Lamotrigin-Tagesdosis nach Hinzufügen weiterer Arzneimittel, die die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen

Behandlungs-schema	Gegenwärtige Lamotrigin-Dosis (mg/Tag)	Woche 1	Woche 2	ab Woche 3
(a) Hinzufügen von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin hemmen, z.B. Valproinsäure, in Abhängigkeit von der ursprünglichen Lamotrigindosis	200mg	100 mg	Diese Dosis wird beibehalten (100 mg/Tag)
	300 mg	150 mg	Diese Dosis wird beibehalten (150 mg/Tag)
	400 mg	200 mg	Diese Dosis wird beibehalten (200 mg/Tag)
(b) Hinzufügen von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren, in Abhängigkeit von der ursprünglichen Lamotrigindosis. Dieses Dosierungs-schema sollte angewendet werden bei gleichzeitiger Behandlung mit: Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder anderen Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (siehe Abschnitt 4.5)	200 mg	200mg	300 mg	400 mg
	150 mg	150 mg	225 mg	300 mg
	100 mg	100 mg	150 mg	200 mg
HINWEIS: Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind, sollte gegenwärtig das Behandlungsschema wie für die Begleitmedikation mit Valproinsäure-haltigen Arzneimitteln empfohlen erfolgen.

Absetzen von Lamotrigin:

In klinischen Studien trat nach abruptem Absetzen kein Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades oder der Art von Nebenwirkungen von Lamotrigin gegenüber Placebo auf. Daher können Patienten die Einnahme ohne Ausschleichen der Dosis absetzen. Jedoch wird empfohlen, dass die Patienten Lamotrigin nicht ohne vorherige Rücksprache mit ihrem Arzt absetzen.

Besondere Patientengruppen

Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen:

Obgleich es sich gezeigt hat, dass ein orales Kontrazeptivum die Clearance von Lamotrigin erhöhte (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5), sollte allein aufgrund der Anwendung von oralen Kontrazeptiva keine Anpassung des empfohlenen Aufdosierungsschemas für Lamotrigin notwendig sein. Die Aufdosierung sollte entsprechend der Empfehlung für die Monotherapie bzw. Zusatzbehandlung erfolgen und darauf basieren, ob Lamotrigin zusätzlich zu einem Hemmer der Glucuronidierung von Lamotrigin, z.B. Valproinsäure, oder zusätzlich zu einem Induktor der Glucuronidierung von Lamotrigin, z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Rifampicin, oder aber ohne Valproinsäure,, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Rifampicin verabreicht wird.

Die Erhaltungsdosis muss in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen möglicherweise bis auf das 2fache erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen möglicherweise bis auf 50% erniedrigt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Dosierung bei älteren Patienten (> 65 Jahre)

Eine Änderung der Dosierung ist nicht erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von der bei Erwachsenen, die jünger als 65 Jahre sind.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die mittlere Clearance bzw.die mittlere AUC bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung in Verbindung mit einem signifikanten Aszites (Child-Pugh Grad C) um mehr als das 2fache ab- bzw. zunahmen im Vergleich zu Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung ohne Aszites (Child Pugh Grad B).

Generell sollten die Dosierung zu Behandlungsbeginn, die Dosissteigerung zum Erreichen der Erhaltungsdosis und die Erhaltungsdosis bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad B) um ca. 50 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) um ca. 75 % erniedrigt werden.

Die Dosissteigerung und die Erhaltungsdosis sollten der klinischen Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2) angepasst werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Wenn Lamotrigin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verabreicht wird, ist Vorsicht geboten. Bei Patienten im Endstadium einer Nierenfunktionsstörung sollen die Lamotrigin-Anfangsdosen der Begleitmedikation angepasst werden; bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung kann bereits eine herabgesetzte Erhaltungsdosis wirksam sein (siehe Abschnitte 4.4). Für weitere Informationen zur Pharmakokinetik siehe Abschnitt 5.2.

Kinder

Epilepsie:

Kinder unter 2 Jahren sollten nicht mit lamotrigin-biomo behandelt werden, da ausreichende Erfahrungen fehlen.

Manisch-depressive Erkrankungen:

Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit einer manisch-depressiven Erkrankung bestimmt, da bisher keine Untersuchungen zur Anwendung bei bipolaren Störungen in dieser Altersklasse durchgeführt wurden.

Art der Anwendung

lamotrigin-biomo kann entweder gekaut, in Wasser aufgeschlämmt (zumindest soviel, dass die ganze Tablette bedeckt ist, z.B. ein halbes Glas Wasser) und in Form einer Suspension getrunken oder auch im Ganzen mit etwas Wasser geschluckt werden.

Es wird empfohlen, die Tabletten, wenn möglich immer zur gleichen Tageszeit, vor oder nach den Mahlzeiten, einzunehmen.

Wenn die berechnete Dosis (z. B. in der Anwendung bei Kindern oder bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion) nicht in ganzen Tabletten verabreicht werden kann, soll die nächst niedrigere Dosis, die in ganzen Tabletten gegeben werden kann, verabreicht werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung mit Lamotrigin richtet sich nach den klinischen Erfordernissen und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Wie bei antiepileptisch wirksamen Arzneimitteln üblich, sollte ein eventuelles Absetzen von Lamotrigin ausschleichend über einen Zeitraum von 2 Wochen erfolgen, um das Auftreten erneuter Anfälle (Rebound-Anfälle) zu vermeiden.

Wiederaufnahme der Therapie

Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob erneut schrittweise bis zur Erhaltungsdosis aufdosiert werden sollte, da das Risiko eines Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der für den Behandlungsbeginn empfohlenen schrittweisen Dosissteigerungen von Lamotrigin in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 4.4). Je länger das Absetzen von Lamotrigin zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen mehr als fünf Plasma-Eliminationshalbwertszeiten (siehe Abschnitt 5.2) beträgt, sollte generell schrittweise gemäß dem Dosierungsschema aufdosiert werden.

Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Lamotrigin bei Patienten, die eine Behandlung aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegenüber Carbamazepin oder Phenytoin (aufgrund eventuell möglicher Kreuzreaktionen).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von lamotrigin-biomo nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Hautausschläge

Es liegen Berichte über das Auftreten von Hautreaktionen vor. Diese traten im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lamotrigin auf.

Die Mehrheit der Hautausschläge ist mild und vorübergehend, jedoch wurden auch schwere Hautausschläge, die eine stationäre Behandlung und das Absetzen von Lamotrigin erforderlich machten, berichtet. Dazu gehören schwere, potentiell lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich des Stevens-Johnson-Syndrom und des Lyell-Syndroms (toxische epidermale Nekrolyse) (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Erwachsenen, die an Studien zur Anwendung bei Epilepsie unter Beachtung des derzeitigen Dosierungsschemas teilnahmen, betrug die Inzidenz schwerwiegender Hautausschläge ca. 1 zu 500 Patienten. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle wurde als Stevens-Johnson-Syndrom berichtet (1 zu 1000 Patienten). In klinischen Studien bei Patienten mit manisch-depressiver Erkrankung traten schwerwiegende Hautausschläge mit einer Inzidenz von ca. 1 in 1000 Patienten auf.

Das Risiko eines schwerwiegenden Hautausschlages ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Bisher vorliegende Daten aus klinischen Studien lassen bei Kindern auf eine Inzidenz stationär zu behandelnder Hautausschläge zwischen 1 zu 300 und 1 zu 100 schließen.

Zusätzlich scheint das Risiko eines Hautausschlages generell in hohem Maß in Zusammenhang zu stehen mit hohen Anfangsdosen Lamotrigin und einem Überschreiten der für den Behandlungsbeginn empfohlenen schrittweisen Dosissteigerungen von Lamotrigin und der gleichzeitigen Einnahme von Valproinsäure, wodurch die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um annähernd das 2fache erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sofort untersucht werden und Lamotrigin sollte sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht Arzneimittel-induziert.

Hautausschläge wurden auch als Bestandteil von Überempfindlichkeitsreaktionen mit variablen systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödeme und Veränderungen der Blut- und Leberwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die klinischen Verläufe zeigen ein weites Spektrum an Schweregraden und können in seltenen Fällen zu disseminierter intravasaler Gerinnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Fieber, Lymphadenopathie) ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Bei Auftreten der oben genannten Symptome sollte der Patient daher sofort untersucht werden.Lamotrigin sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das Auftreten dieser Symptome festgestellt wird.

Bei Kindern kann das erstmalige Auftreten eines Hautausschlages fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Besonders bei Kindern, die während der ersten acht Behandlungswochen Anzeichen eines Hautausschlages und Fieber entwickeln, sollte der Arzt die Möglichkeit einer Reaktion auf das Arzneimittel in Betracht ziehen.

Es wird empfohlen, dass Lamotrigin bei Patienten, die das Arzneimittel aufgrund eines aufgetretenen Hautausschlages nach Einnahme von Lamotrigin abgesetzt haben, nicht wieder angewendet wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt oder dass der Hautausschlag mit der Einnahme von Lamotrigin eindeutig nicht im Zusammenhang stand.

Orale Kontrazeptiva

Beeinflussung der Wirksamkeit von Lamotrigin durch orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol/Levenorgestrel (30 µg/150 µg) zusammen mit Lamotrigin erhöht die Clearance von Lamotrigin um ca. das 2fache und führt so zu einer Abnahme des Lamotriginspiegels (siehe Abschnitt 4.5). Nach der Aufdosierung können daher höhere Erhaltungsdosen (bis zum 2fachen) erforderlich sein, um eine maximale therapeutische Wirksamkeit zu erzielen. Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen und die ein orales Kontrazeptivum anwenden, bei dem pro Zyklus für eine Woche mit einem wirkstofffreien Arzneimittel behandelt oder aber die Behandlung für eine Woche ausgesetzt wird (“Pillen-freie Woche” oder “Pillen-Pause”), tritt während dieser wirkstofffreien Woche ein gradueller vorübergehender Anstieg des Lamotriginspiegels auf. Dieser Anstieg ist größer, wenn vor oder während der wirkstofffreien Woche die Lamotrigindosis erhöht wird. Für die Dosierungsanleitung siehe Abschnitt 4.2

Besondere Patientengruppen

Der behandelnde Arzt sollte Frauen, die während der Behandlung mit Lamotrigin mit der Einnahme eines oralen Kontrazeptivums beginnen oder ein orales Kontrazeptivum absetzen, sorgfältig überwachen und gegebenenfalls die Lamotrigindosis anpassen.

Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht, obgleich diese möglicherweise in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen können.

Beeinflussung der Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva durch Lamotrigin

Eine Studie zu Wechselwirkungen mit 16 gesunden Probanden hat gezeigt, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin und einem oralen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel) die Levonorgestrel-Clearance mäßig ansteigt und sich die FSH- und LH-Spiegel im Serum ändern (siehe Abschnitt 4.5). Der Einfluss dieser Änderungen auf die ovarielle Aktivität ist nicht bekannt. Jedoch kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass diese Änderungen bei einigen Patientinnen, die Hormon-Präparate einnehmen, zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit führen. Daher sollten Patientinnen angehalten werden, jede Veränderung ihrer Menstruation umgehend zu berichten, z. B. Zwischenblutungen.

Dihydrofolsäure-Reduktase

Da Lamotrigin die Dihydrofolsäure-Reduktase geringfügig hemmt, ist während der Langzeittherapie die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit dem Folatstoffwechsel nicht auszuschließen. Bei der Verabreichung von Lamotrigin über einen längeren Zeitraum bis zu 1 Jahr wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hämoglobinkonzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Folsäurekonzentration im Serum oder in Erythrozyten beobachtet; gleiches gilt für die Folsäurekonzentration in Erythrozyten nach Verabreichung von Lamotrigin über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren.

Nierenfunktionsstörung

In Studien, in denen Lamotrigin als Einmaldosis an Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung im Endstadium verabreicht wurde, waren die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin nicht signifikant verändert. Trotzdem sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung die Behandlung mit Lamotrigin mit Vorsicht erfolgen, da es zur Anreicherung der Glucuronid-Metaboliten kommen kann.

Sonstige

Bei Patienten, bei welchen in den ersten Behandlungswochen eine Kombination solcher Symptome auftritt, wie unklare Hautausschläge, Fieber, grippeähnliche Symptome, Schläfrigkeit sowie Zunahme von Anfällen, sind Laboruntersuchungen (Leber- und Nierenfunktion, Gerinnungsstatus) regelmäßig durchzuführen.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter und in der Schwangerschaft sollte angestrebt werden, Antiepileptika als Monotherapie anzuwenden, da sich das Risiko von Fehlbildungen bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.6).

Bei unklaren Blutungen aus den Schleimhäuten (Nase, Mund, Vagina) ist der Gerinnungsstatus zu untersuchen.

Eine Leberschädigung zu Beginn der Behandlung mit Lamotrigin kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sind insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Lamotrigin regelmäßige Untersuchungen zur Leberfunktion durchzuführen (siehe Abschnitt 4.8).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Patienten mit Epilepsie:

Wie bei anderen Antiepileptika kann das plötzliche Absetzen von lamotrigin-biomo zu einer Anfallszunahme (Rebound-Anfälle) führen. Daher sollte lamotrigin-biomo über einen Zeitraum von 2 Wochen stufenweise abgesetzt werden, es sei denn, dass ein plötzlicher Abbruch aus Sicherheitsgründen (z. B. Hautreaktionen) erforderlich ist.

Kinder unter 2 Jahren sollten von der Behandlung mit Lamotrigin ausgeschlossen werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorhanden sind.

Bei Patienten die zusätzlich an einer bipolaren Störung leiden ist zu prüfen ob sie bereits Lamotrigin erhalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Patienten mit

bipolaren Störungen:

Die Wirksamkeit von Lamotrigin zur Prävention von manischen Episoden bei bipolaren Patienten wurde bisher nicht belegt.

Lamotrigin wird zur Anwendung bei solchen bipolaren Patienten empfohlen, bei denen das Risiko des Auftretens einer depressiven Episode besteht. Die Therapie kann sowohl bei bipolaren Patienten, die derzeit an einer manischen, hypomanischen oder depressiven Episode leiden, als auch bei Patienten, die kürzlich eine manische, hypomanische oder depressive Phase erfahren haben, begonnen werden. Es gibt keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko des Auftretens einer manischen, hypomanischen oder gemischten Episode bei Behandlung mit Lamotrigin im Vergleich zu Placebo.

Bei bipolaren Patienten, bei denen das Risiko des Auftretens einer manischen Episode besteht, sollte eine zusätzliche Arzneimitteltherapie in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch indiziert ist. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Anwendung von Lamotrigin in Kombination mit Arzneimitteln vor, die zur Prävention einer manischen Episode bei bipolaren Patienten eingesetzt werden. Begrenzte Daten zur Sicherheit und zu Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) in Kombination mit diesen Arzneimitteln, die in klinischen Studien bei bipolaren Patienten und durch umfangreiche klinische Erfahrung mit Lamotrigin bei der Behandlung der Epilepsie gewonnen wurden, lassen den Schluss zu, dass Sicherheitsprobleme unwahrscheinlich sind. Die Dosierungsempfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen, müssen beachtet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Da Suizidversuche zum Krankheitsbild einer bipolaren Störung gehören, sollte die medikamentöse Behandlung mit einer engen Überwachung der Patienten einhergehen.

Bei Patienten die zusätzlich an einer Epilepsie leiden ist zu prüfen ob sie bereits Lamotrigin erhalten.

lamotrigin-biomo enthält eine Quelle für Phenylalanin. Es kann für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

UDP-Glucuronyltransferasen wurden als die Enzyme identifiziert, die für die Metabolisierung von Lamotrigin verantwortlich sind. Es gibt keinen Beleg, dass Lamotrigin einen klinisch signifikanten Effekt (Induzierung oder Hemmung) auf die oxidativen Enzyme in der Leber hat und es ist unwahrscheinlich, dass Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und Stoffen, die durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, auftreten. Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, aber die Wirkung ist nur mäßig ausgeprägt und klinische Folgen sind unwahrscheinlich.

Tabelle 6: Wirkung von anderen Arzneistoffen auf die Glucuronidierung von Lamotrigin

Arzneistoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant hemmen	Arzneistoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant induzieren	Arzneistoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren
Valproinsäure	Carbamazepin Phenytoin Primidon Phenobarbital Rifampicin Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombinationen*	Lithium Bupropion Olanzapin Oxcarbazepin**

* Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatz-Therapien wurden nicht untersucht, obgleich sie möglicherweise die Pharmakokinetik von Lamotrigin in ähnlicher Weise beeinflussen.

**In einer Studie mit gesunden Erwachsenen, die pro Tag 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin erhielten, zeigte sich, dass die mittleren Werte für die C_maxund die AUC (0-24) von Lamotrigin im steady state im Vergleich zur Verabreichung zusammen mit Plazebo um 2 % bzw. 8 % niedriger lagen. Das 90%-ige Konfidenzintervall zeigte, dass die Unterschiede für die AUC (0-24) zwischen -22 % und + 8 % und für C_maxzwischen -15 % und + 15 % lagen. Nebenwirkungen wurden unter Oxcarbazepin und Lamotrigin häufiger berichtet als unter Lamotrigin oder Oxcarbazepin in der Monotherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Schläfrigkeit.

Wechselwirkungen mit Antiepileptika (siehe Abschnitt 4.2)

Wenn noch andere Antiepileptika zusätzlich zu Lamotrigin gegeben werden oder wenn andere Antiepileptika zugunsten einer Lamotrigin-Monotherapie abgesetzt werden, sollte berücksichtigt werden, dass die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflusst werden kann.

Valproinsäure hemmt die Glucuronidierung von Lamotrigin und somit die Metabolisierung von Lamotrigin, wodurch die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um annähernd das 2fache erhöht wird.

Bestimmte Antiepileptika (wie Phenytoin-, Carbamazepin-, Phenobarbital- oder Primidon-haltige Arzneimittel) induzieren die Metabolisierung und die Glucuronidierung von Lamotrigin und führen so zu einem beschleunigten Abbau von Lamotrigin.

Bei einigen Patienten, bei denen zusätzlich zu Carbamazepin Lamotrigin eindosiert wurde, traten zentralnervöse Störungen, wie z. B. Kopfschmerzen, Schwindel, Koordinationsstörungen (Ataxie), Doppeltsehen, verschwommenes Sehen und Übelkeit, auf. Diese Erscheinungen besserten sich meist nach einer Verminderung der Carbamazepin-Dosis. Eine ähnliche Wirkung wurde während einer Studie mit Lamotrigin und Oxcarbazepin mit gesunden Erwachsenen beobachtet, der Effekt einer Dosisreduktion wurde hierbei nicht untersucht.

Obgleich Änderungen der Konzentrationen anderer Antiepileptika im Plasma durch Lamotrigin beschrieben wurden, konnte in klinischen Studien kein Einfluss von Lamotrigin auf die Plasmakonzentration anderer Antiepileptika festgestellt werden. Ergebnisse entsprechender In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängt und somit deren freie, pharmakologisch wirkende Anteile nicht erhöht werden.

In einer Studie mit gesunden Erwachsenen, die 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin anwendeten, veränderte Oxcarbazepin nicht den Metabolismus von Lamotrigin und umgekehrt veränderte Lamotrigin nicht den Metabolismus von Oxcarbazepin.

Wechselwirkungen mit dem Folsäurestoffwechsel (siehe Abschnitt 4.8)

Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva

Einfluss von oralen Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin

In einer Studie mit 16 weiblichen Probanden führte die Gabe eines Kombinationspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel zu einem ca. 2fachen Anstieg der Clearance von Lamotrigin nach oraler Gabe, wodurch AUC und C_maxvon Lamotrigin um durchschnittlich 52 % bzw. 39 % sanken. Die Serumkonzentrationen von Lamotrigin stiegen während der wirkstofffreien Woche eines Zyklus (“Pillen-freie Woche” oder “Pillen-Pause”) graduell an, wobei die Lamotrigin-Konzentrationen am Ende der Woche ohne Wirkstoff-Einnahme durchschnittlich um ca. 2fach höher lagen als während der gemeinsamen Einnahme von Lamotrigin mit dem Kontrazeptivum.

Einfluss von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva

In einer Studie mit 16 weiblichen Probanden hatte eine steady-state-Dosierung von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Komponente eines oralen Kombinations-Kontrazeptivums. Es wurde ein mäßiger Anstieg der Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, wodurch AUC bzw. C_maxvon Levonorgestrel um durchschnittlich 19 % bzw. 12 % sanken. Die Messungen von FSH, LH und Estradiol im Serum während der Studie zeigten bei einigen Frauen einen teilweisen Verlust der Unterdrückung der hormonellen Aktivität des Eierstocks, wobei die Messung des Serum-Progesterons jedoch zeigte, dass es bei keiner der 16 Frauen zu einem Eisprung kam. Der Einfluss des mäßigen Anstiegs der Clearance von Levonorgestrel und die Änderungen der Serumkonzentrationen von FSH und LH auf die Aktivität des Eierstocks ist unklar (siehe Abschnitt 4.4). Andere Dosen als 300 mg Lamotrigin pro Tag wurden nicht untersucht und es wurden keine Studien mit anderen Hormonpräparaten für Frauen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit psychoaktiven Arzneimitteln

Bei 20 gesunden Probanden, die 6 Tage lang einmal täglich 100 mg Lamotrigin und zweimal täglich 2 g Lithiumgluconat (wasserfrei) erhielten, zeigte sich keine Veränderung der Pharmakokinetik von Lithium.

Die orale Verabreichung mehrerer Dosen Bupropion an 12 Probanden zeigte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Lamotrigin und führte lediglich zu einem leichten Anstieg der AUC von Lamotriginglucuronid.

In einer Studie mit gesunden Erwachsenen reduzierten 15 mg Olanzapin AUC bzw. C_maxvon Lamotrigin um durchschnittlich 24 % bzw. 20 %. Ein Effekt dieser Größe wird allgemein als nicht klinisch relevant erachtet. 200 mg Lamotrigin veränderte nicht die Pharmakokinetik von Olanzapin.

In-vitro-Untersuchungen zur Enzymhemmung zeigten, dass die Bildung des Hauptmetaboliten von Lamotrigin, des 2-N-Glucuronids, durch die gleichzeitige Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Fluoxetin, Haloperidol oder Lorazepam nur minimal beeinflusst wird. Daten zur Bufuralol-Metabolisierung von humanen Lebermikrosomen legen nahe, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die hauptsächlich über das Enzym CYP2D6 metabolisiert werden, nicht herabsetzt. Die Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen lassen ebenfalls darauf schließen, dass die Clearance von Lamotrigin durch Clozapin, Phenelzin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon wahrscheinlich nicht beeinflusst wird.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

In einer Studie mit 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin die Clearance von Lamotrigin und senkte die Halbwertszeit durch Induktion der Leberenzyme, die für die Glucuronidierung zuständig sind. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin behandelt werden, sollte die Dosierungsempfehlung wie für Lamotrigin bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung induzieren, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Paracetamol kann die Verweildauer von Lamotrigin im Körper verringern und die Ausscheidung über die Nieren erhöhen. Jedoch wird diese Wirkung auf die Lamotrigin-Konzentration nicht als klinisch relevant angesehen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine Beratung durch den Facharzt erfolgen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, sollte die Notwendigkeit einer antiepileptischen Therapie überdacht werden. Ein plötzliches Absetzen einer antiepileptischen Therapie kann zu Durchbruchsanfällen mit schwerwiegenden Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen und sollte möglichst vermieden werden.

Das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen ist bei Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung von ungefähr 3 % um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte.

Eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Deshalb sollte wenn möglich eine Monotherapie durchgeführt werden.

Risiko im Zusammenhang mit Lamotrigin

Anhand von Daten aus epidemiologischen Studien mit insgesamt ca. 2000 Frauen, die Lamotrigin als Monotherapie während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen nicht ausgeschlossen werden. Ein Register berichtete eine erhöhte Inzidenz von Lippen-Gaumen-Spalten. Andere Daten haben diese Beobachtungen nicht bestätigt. Tierexperimentelle Studien haben Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine Lamotrigin-Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, wird die niedrigstmögliche therapeutische Dosis empfohlen.

Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolsäure-Reduktase und könnte somit durch Senkung der Folatspiegel zu einem erhöhten Risiko für eine embryo-fetale Schädigung führen. Die Einnahme von Folsäure bei einer geplanten Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft sollte in Betracht gezogen werden.

Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Lamotriginspiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es liegen Berichte über erniedrigte Lamotriginspiegel während der Schwangerschaft vor. Schwangere Frauen sollten während der Behandlung mit Lamotrigin sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Lamotrigin tritt in die Muttermilch über und kann im gestillten Säugling Serumkonzentrationen erreichen, die im Bereich therapieüblicher Konzentrationen der Mutter liegen. Deshalb sollte nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung für den Säugling gestillt werden. Wenn gestillt wird, sollte der Säugling auf mögliche Effekte bzw. Nebenwirkungen hin beobachtet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zwei Studien an Probanden haben gezeigt, dass die Wirkung von Lamotrigin auf die okuläre Feinmotorik und Koordination der Augen, die Augenbewegungen, die posturographisch bei aufrechtem Stand gemessenen Körperschwankungen und in Hinsicht auf subjektive sedative Effekte sich nicht von Placebo unterscheidet.

In klinischen Studien mit Lamotrigin wurde aber über neurologische Nebenwirkungen wie Schwindel und Doppeltsehen berichtet, daher sollten die Patienten abwarten, wie Lamotrigin auf sie wirkt, bevor sie ein Kraftfahrzeug fahren oder Maschinen bedienen, und ihren Arzt konsultieren, da Patienten individuell unterschiedlich auf eine antiepileptische Therapie ansprechen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Epilepsie:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Monotherapie auftraten:

Sehr häufig: Hautausschlag.

Weitere Nebenwirkungen, die während der Anwendung auftraten:

Sehr häufig: Hautausschlag

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Sehr selten: Lyell- Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse).

In doppel-blinden klinischen Studien zur Anwendung bei Epilepsie, in denen Lamotrigin zusätzlich zu anderen Antiepileptika verabreicht wurde, traten bei bis zu 10 % der Patienten Hautausschläge auf. In der Vergleichsgruppe ohne Lamotrigin (mit wirkstofffreiem Scheinmedikament) betrug die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen 5 %. Die Hautausschläge führten bei 2 % der mit Lamotrigin behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie.

Diese meist fleck- und knötchenförmigen Hautausschläge wurden in der Regel innerhalb der ersten acht Behandlungswochen beobachtet und bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Selten wurde vom Auftreten schwerwiegender, lebensbedrohlicher allergischer Haut- und Schleimhautreaktionen, die sich durch blasse Schwellung der Haut, vor allem im Gesichtsbereich (Quincke-Ödem), evtl. unter Mitbeteiligung der Schleimhäute in Mund, Rachen, Kehlkopf und Magen-Darm-Trakt, Hautabschälung und Fieber (Stevens-Johnson-Syndrom) sowie dem Syndrom der verbrühten Haut (toxische epidermale Nekrolyse) äußerten, berichtet. Auch wenn diese Symptome bei den meisten Patienten nach Absetzen von lamotrigin-biomo zurückgehen, bleiben bei einigen Patienten Vernarbungen zurück. Fälle mit tödlichem Ausgang traten selten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt scheint das Risiko eines Hautausschlages in hohem Maß in Zusammenhang zu stehen mit:

hohen Anfangsdosen lamotrigin-biomo und einem Überschreiten der für den Behandlungsbeginn empfohlenen schrittweisen Dosissteigerung von Lamotrigin und

der gleichzeitigen Einnahme von Valproinsäure, wodurch die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um annähernd das 2fache erhöht wird.

(Siehe Abschnitt 4.4.)

Als Überempfindlichkeitsreaktion können Hautausschläge mit verschiedenen systemischen Symptomen auftreten (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Blutbildveränderungen einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Agranulozytose, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastischer Anämie.

Bei Langzeitbehandlung sind deshalb Kontrolluntersuchungen erforderlich.

Blutbildveränderungen können sowohl in Verbindung mit einem Überempfindlichkeitssyndrom als auch allein auftreten (siehe Erkrankungen des Immunsystems).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich verschiedener systemischer Symptome wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut- und Leberwerte, disseminierter intravasaler Gerinnung, Multiorganversagen).

Hautausschläge wurden auch als Teil von Überempfindlichkeitsreaktionen mit verschiedenen systemischen Symptomen wie Fieber, Erkrankungen im Bereich der Lymphknoten (Lymphadenopathie), Gesichtsödeme und Veränderungen der Blut- und Leberwerte beobachtet. Die klinischen Verläufe zeigen ein weites Spektrum und können in seltenen Fällen zu einer schweren Blutgerinnungsstörung und Multiorganversagen führen. Frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Fieber, Lymphadenopathie) können auch ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten. Bei Auftreten der oben genannten Symptome sollte der Patient daher sofort untersucht werden. lamotrigin-biomo sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das Auftreten dieser Symptome festgestellt wird.

Überempfindlichkeitsreaktionen wie auch die selten auftretende toxische epidermale Nekrolyse (siehe oben) können tödlich verlaufen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Reizbarkeit.

Gelegentlich: Aggressivität.

Sehr selten: Tics, Halluzinationen, Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Monotherapie auftraten:

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Tremor.

Selten: Ataxie.

Weitere Nebenwirkungen, die während der Anwendung auftraten:

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.

Häufig: Nystagmus, Tremor, Ataxie, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.

Sehr Selten: Agitiertheit, Standunsicherheit, Bewegungsstörungen, Verschlimmerung eines vorbestehenden Parkinson-Syndroms, extrapyramidale Störungen, z.B. Choreoathetose, Anfallszunahme.

Es liegen Berichte vor, dass Lamotrigin das Parkinson-Syndrom bei Patienten mit vorbestehender Parkinson-Erkrankung verschlimmern kann sowie in Einzelfällen auch bei Patienten ohne diese Grunderkrankung zu extrapyramidalen Störungen, z.B. Choreoathetose führen kann.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Doppeltsehen, verschwommenes Sehen.

Selten: Augenbindehautentzündung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur Monotherapie auftraten:

Häufig:Übelkeit.

Weitere Nebenwirkungen, die während der Anwendung auftraten:

Häufig: Gastrointestinale Beschwerden (einschließlich Erbrechen und Durchfall).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Erhöhung der Leberwerte, Leberfunktionsstörungen, Leberversagen.

Leberfunktionsstörungen treten für gewöhnlich in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf, aber in Einzelfällen wurde auch über Fälle ohne Anzeichen von Überempfindlichkeit berichtet.

Eine Leberschädigung zu Beginn der Behandlung mit lamotrigin-biomo kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sind insbesondere zu Beginn der Behandlung mit lamotrigin-biomo regelmäßige Untersuchungen zur Leberfunktion durchzuführen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Erkrankung des Gefäßbindegewebes (Lupus-ähnliche Arzneimittelreaktionen).

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit.

Außerdem wurde in klinischen Studien, in denen Lamotrigin im Rahmen der Monotherapie der Epilepsie zur Anwendung kam, von Schwächegefühl, Haarausfall, Juckreiz und Appetitlosigkeit berichtet.

Da Lamotrigin die Funktion eines bestimmten Enzyms (der Dihydrofolsäure-Reduktase) geringfügig hemmt, ist während der Langzeittherapie die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und dem Folsäurestoffwechsel nicht auszuschließen. Bei der Verabreichung von Lamotrigin über einen Zeitraum bis zu 1 Jahr wurden jedoch keine klinisch bedeutsamen Änderungen bestimmter Blutwerte (der Konzentration des roten Blutfarbstoffes Hämoglobin, der mittleren Größe der roten Blutkörperchen [Erythrozyten] sowie der Folsäurekonzentration im Serum) beobachtet. Gleiches gilt für die Folsäurekonzentration in den roten Blutkörperchen nach Verabreichung von Lamotrigin über einen Zeitraum bis zu 5 Jahren.

Bei der Grunderkrankung Epilepsie können schwere Krampfanfälle, einschließlich des Status epilepticus, zu Lähmungen von Muskeln (durch den Abbau von Muskelfasern [Rhabdomyolyse]), Versagen der Funktion verschiedener Organe sowie schweren Störungen der Blutgerinnung führen, manchmal mit tödlichem Ausgang. Ähnliche Fälle traten bei der Anwendung von Lamotrigin auf.

In klinischen Studien, in denen Patienten Lamotrigin zusätzlich zu anderen Antiepileptika verabreicht wurde, traten Todesfälle mit einer Häufigkeit von 1 in 381 Patientenjahren auf. Bei Patienten, die Placebo (wirkstofffreies Medikament) zusätzlich zu anderen Antiepileptika erhielten, lag die Häufigkeit bei 1 in 103 Patientenjahren, somit war die Häufigkeit unter Lamotrigin um mehr als das 3fache geringer als unter Placebo.

Manisch-depressive Erkrankung

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen sollten zusammen mit Nebenwirkungen, die bei Behandlung der Epilepsie beobachtet wurden, bewertet werden, um einen Gesamtüberblick über das Sicherheitsprofil von lamotrigin-biomo zu erhalten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu bipolaren Störungen auftraten:

Sehr häufig: Hautausschlag.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Unter Berücksichtigung aller (kontrollierter und unkontrollierter) Studien zur Anwendung von Lamotrigin bei bipolaren Störungen traten Hautausschläge mit einer Häufigkeit von 14 % bei den Patienten, die Lamotrigin erhielten, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit bipolaren Störungen traten Hautausschläge bei 9 % der Patienten, die Lamotrigin einnahmen, und 8 % der Patienten, die ein wirkstofffreies Arzneimittel erhielten, auf.

Erkrankungen des Nervensystems

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu bipolaren Störungen auftraten:

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Bewegungsdrang und innere Unruhe (Agitiertheit), Schläfrigkeit, Schwindel.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu bipolaren Störungen auftraten:

Häufig: Gelenkschmerzen.

Allgemeine Störungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zu bipolaren Störungen auftraten:

Häufig: Schmerzen, Rückenschmerzen.

4.9 Überdosierung

Fälle von akuter Überdosierung mit 10- bis 20facher Überschreitung der Tageshöchstdosis wurden berichtet. Überdosierung führte zu Symptomen wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinsstörungen und Koma.

Ein erwachsener Patient wurde nach Einnahme von etwa 4 bis 5 g Lamotrigin im Koma in ein Krankenhaus eingeliefert. Das Koma dauerte zwischen 8 und 12 Stunden an; nach 2 bis 3 Tagen war der Patient beschwerdefrei. In einem anderen Fall wurde ein erwachsener Patient nach Einnahme von 5,6 g Lamotrigin bewusstlos aufgefunden. Der Patient war nach Behandlung mit Aktivkohle und einem anschließenden 16stündigen Schlaf beschwerdefrei.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient jedoch einer stationären Überwachung mit allgemein unterstützenden Maßnahmen zugeführt werden. Eine Magenspülung sollte durchgeführt werden, wenn diese angezeigt ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika

ATC-Code: N03AX09

Die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen lassen vermuten, dass Lamotrigin die spannungsabhängigen Natrium-Kanäle der neuronalen Membranen hemmt. Dadurch werden die pathologische Freisetzung von Glutamat, einer Aminosäure, der eine Schlüsselstellung bei der Auslösung von epileptischen Anfällen zukommt, und die dadurch hervorgerufenen repetitiven Aktionspotentiale gehemmt.

Bei pharmakodynamischen Untersuchungen an Probanden unter Anwendung von psychomotorischen Leistungstests wurde nach Einzelgaben von Lamotrigin (Dosierungen zu 120 mg und 240 mg) kein Unterschied zwischen Verum- und Placebo-Gruppe beobachtet. Dagegen führten im gleichen Untersuchungsmodell - im Vergleich zu Placebo - Einzelgaben von Phenytoin (1000 mg), Diazepam (10 mg) und Carbamazepin (400 mg und 600 mg) zu Leistungseinbußen.

Nach Mehrfachdosierung (120 mg über 6 Tage) rief Lamotrigin im Vergleich zu Placebo signifikante Veränderungen in den meisten Parametern einer visuellen Analogskala hervor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lamotrigin wird schnell und vollständig aus dem Darm mit einem vernachlässigbaren first-pass-Effekt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel treten ca. 2,5 Stunden nach oraler Verabreichung auf. Nach Mahlzeiten wird der maximale Plasmaspiegel geringfügig später erreicht, das Ausmaß der Resorption bleibt jedoch unverändert. Die Pharmakokinetik verläuft bis zu Dosen von 450 mg, das ist die höchste untersuchte Dosis, linear. Die interindividuellen Spitzenkonzentrationen im steady state schwanken beträchtlich, hingegen schwankt die individuelle steady state Konzentration nur selten.

Verteilung

55 % des Wirkstoffs sind an Plasmaproteine gebunden. Es ist somit sehr unwahrscheinlich, dass eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung zu toxikologisch bedeutsamen Reaktionen führen kann. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,92 bis 1,22 l/kg.

Metabolismus

Als für den Metabolismus von Lamotrigin zuständige Enzyme wurden die UDP-Glucuronyl-Transferasen identifiziert.

Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus dosisabhängig induzieren, aber die Wirkung ist nur mäßig ausgeprägt. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Lamotrigin die Pharmakokinetik von Antiepileptika beeinflusst und die Daten lassen darauf schließen, dass Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und Arzneimitteln, die über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich sind.

Elimination

Bei gesunden Erwachsenen beträgt die mittlere Clearance im steady state 39 plus/minus 14 ml/min. Lamotrigin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt mit anschließender Elimination der Glucuronid-Metaboliten in den Urin. Weniger als 10 % wird unverändert in den Urin ausgeschieden. Nur 2 % des ausgeschiedenen Lamotrigins bzw. seiner Metaboliten werden in den Faeces wiedergefunden. Clearance und Eliminationshalbwertszeit sind unabhängig von der Dosis. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden Erwachsenen 24 bis 35 Stunden. In einer Studie mit Patienten mit Gilbert Syndrom war die mittlere scheinbare Clearance im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe um 32 % reduziert, jedoch lagen die Werte immer noch in dem Bereich, der für die Allgemeinbevölkerung ermittelt wurde.

Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin wird nachhaltig von der Begleitmedikation beeinflusst.

Bei Komedikation mit Induktoren der Glucuronidierung, wie Carbamazepin und Phenytoin, sinkt die mittlere Eliminationshalbwertszeit auf etwa 14 Stunden, wohingegen bei alleiniger Komedikation mit Valproinsäure ein Anstieg der mittleren Eliminationshalbwertszeit auf ca. 70 Stunden zu verzeichnen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder

Zur Pharmakokinetik bei Kindern liegen nur begrenzte Daten vor. Es wurden zwei Studien mit 25 Kindern zwischen 10 Monaten und 5 Jahren bzw. 19 Kindern zwischen 5 und 11 Jahren, die Lamotrigin als Zusatzbehandlung erhielten, zur Pharmakokinetik durchgeführt. Außerdem wurden pharmakokinetische Daten aus drei Studien mit 204 Patienten im Alter zwischen 1,5 und 18 Jahren erhoben.

Maximale Plasmaspiegel wurden abhängig vom Alter und der Begleitmedikation nach 1,5 bis 5 Stunden gemessen.

Die Clearance bezogen auf das Körpergewicht ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen, wobei Kinder unter 5 Jahre die höchsten Werte haben.

Für die jeweiligen Flächen unter den Konzentration/Zeit-Kurven (AUC_o-) und für die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) wurden folgende Werte in Abhängigkeit von der Begleitmedikation und dem Alter der Kinder ermittelt:

Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin bei Kindern war abhängig von der Einnahme gleichzeitig verabreichter Antiepileptika und betrug bei Begleitmedikation mit Valproinsäure 45 bis 55 Stunden, bei Begleitmedikation mit Enzyminduktoren wie Phenytoin und/oder Carbamazepin 7 bis 7,7 Stunden und bei balancierter Begleitmedikation 19 Stunden.

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von jungen und älteren Epilepsie-Patienten, die in den selben klinischen Studien eingeschlossen waren, zeigte, dass sich die Clearance von Lamotrigin nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß veränderte. Nach Einzeldosen nahm die scheinbare Clearance bei Patienten im Alter von 20 Jahren und 70 Jahren um 12 % [von 35 ml/min (20-jährige) auf 31 ml/min (70‑jährige)] ab. Nach 48 Behandlungswochen betrug der Unterschied zwischen der jüngeren und älteren Patientengruppe 10 % (Abnahme von 41 auf 37 ml/min). Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 gesunden älteren Probanden mit Einzeldosen von 150 mg untersucht. Die mittlere Clearance liegt bei den Älteren (0,39 ml/min/kg) im Bereich der mittleren Clearance bei jüngeren Patienten (0,31 bis 0,65 ml/min/kg), die Einzeldosen von 30 bis 450 mg erhielten (Ergebnisse aus neun Studien).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wurden 12 Probanden mit chronischer Nierenfunktionsstörung und 6 dialysepflichtige Probanden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Lamotrigin untersucht. Die mittlere Clearance betrug bei den Probanden mit chronischer Nierenfunktionsstörung 0,42 ml/min/kg und bei den dialysepflichtigen Probanden 0,33 ml/min/kg zwischen den Hämodialysen bzw. 1,57 ml/min/kg während der Hämodialyse. Im Vergleich dazu beträgt der bei Gesunden ermittelte Referenzwert 0,58 ml/min/kg. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug bei den Probanden mit chronischer Nierenfunktionsstörung 42,9 Stunden und bei den dialysepflichtigen Probanden 57,4 Stunden zwischen den Hämodialysen bzw. 13,0 Stunden während der Hämodialyse. Im Vergleich dazu beträgt der bei Gesunden ermittelte Referenzwert 26,2 Stunden. Im Durchschnitt wurden ca. 20 % (Bereich = 5,6 bis 35,1) der Lamotriginmenge im Körper während einer 4-stündigen Hämodialyse eliminiert. In dieser Patientenpopulation sollen die Anfangsdosen Lamotrigin der Begleitmedikation angepasst werden, eine herabgesetzte Erhaltungsdosis kann bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung wirksam sein.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurde eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie mit 24 Personen mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfunktionsstörung und 12 gesunden Personen als Kontrollgruppe durchgeführt. Die mediane scheinbare Clearance von Lamotrigin betrug 0,31, 0,24 bzw. 0,10 ml/min/kg bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung von Grad A, B bzw. C (Child-Pugh-Klassifizierung) im Vergleich zu 0,34 ml/min/kg in der gesunden Kontrollgruppe. Generell sollten die Dosierung zu Behandlungsbeginn, die Dosissteigerung zum Erreichen der Erhaltungsdosis und die Erhaltungsdosis bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad B) um ca. 50 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) um ca. 75 % erniedrigt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosissteigerung und die Erhaltungsdosis sollten der klinischen Wirksamkeit angepasst werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Nagern und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen, aber ein vermindertes Körpergewicht der Feten und eine verzögerte skelettale Ossifikation bei einer Exposition beobachtet, die unterhalb oder nahe bei der zu erwartenden klinischen Exposition lag. Da aufgrund der Maternaltoxizität keine höheren Dosen an Tieren getestet werden konnten, wurde das teratogene Potential von Lamotrigin oberhalb der klinischen Exposition nicht beschrieben.

Bei Ratten wurde eine erhöhte fetale und postnatale Mortalität beobachtet, wenn Lamotrigin zu einem späteren Zeitpunkt der Gestation (Tag 15-20) verabreicht wurde. Diese Effekte wurden bei der zu erwartenden klinischen Exposition beobachtet.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin. Lamotrigin senkte bei Ratten die fetalen Folatspiegel. Folatmangel wird beim Tier wie beim Menschen mit einem erhöhten Risiko kongenitaler Fehlbildungen in Zusammenhang gebracht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Schweres, basisches Magnesiumcarbonat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K29/32

Hyprolose

Saccharin-Natrium

Crospovidon

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Guar (E 412)

Schwarze-Johannisbeere-Aroma, Silarom 1218203128, Silesia

(bestehend aus Maltodextrin, Arabischem Gummi, Triacetin, Milchsäure,
3-Hydroxy-2-methylpyran-4-on, Ethanol, Essigsäure und weiteren Stoffen)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVDC/Aluminium).

Packungsgrößen:

lamotrigin-biomo 25 mg: 50 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

lamotrigin-biomo 50 mg: 50, 100 und 200 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

lamotrigin-biomo 100 mg: 50, 100 und 200 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

lamotrigin-biomo 200 mg: 100 und 200 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Unverkäufliches Muster mit 10 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

D-53773 Hennef

Deutschland

8. Zulassungsnummern

25 mg: 61977.02.00

50 mg: 61977.03.00

100 mg: 61977.04.00

200 mg: 61977.05.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

17.05.2005

10. Stand der Information

07/2010

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig