Lamotrigin Heumann 50mg Tabletten

Document: 01.06.2011 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation/SmPC
64000/083/05/11
Lamotrigin Heumann 25, 50, 100, 200 mg Tabletten

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F a c h i n f o r m a t i o n

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Lamotrigin Heumann 25 mg Tabletten

Lamotrigin Heumann 50 mg Tabletten

Lamotrigin Heumann 100 mg Tabletten

Lamotrigin Heumann 200 mg Tabletten

Wirkstoff: Lamotrigin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Lamotrigin Heumann 25 mg Tabletten

1 Tablette enthält 25 mg Lamotrigin.

Sonstige Bestandteile:

1 Tablette enthält 48.75 mg Lactose-Monohydrat.

Lamotrigin Heumann 50 mg Tabletten

1 Tablette enthält 50 mg Lamotrigin.

Sonstige Bestandteile:

1 Tablette enthält 97.5 mg Lactose-Monohydrat.

Lamotrigin Heumann 100 mg Tabletten

1 Tablette enthält 100 mg Lamotrigin.

Sonstige Bestandteile:

1 Tablette enthält 195 mg Lactose-Monohydrat.

Lamotrigin Heumann 200 mg Tabletten

1 Tablette enthält 200 mg Lamotrigin.

Sonstige Bestandteile:

1 Tablette enthält 390 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Es handelt sich bei Lamotrigin Heumann Tabletten um hellgelbe, runde Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren

Zusatz- oder Monotherapie partieller und generalisierter Anfälle, einschließlich tonisch-klonischer Anfälle
Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom. Lamotrigin Heumann wird als Zusatztherapie gegeben, kann aber auch als initiales Antiepileptikum angewendet werden, um damit die Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms zu beginnen.

Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren

Zusatztherapie bei partiellen und generalisierten Anfällen einschließlich tonisch-klonischer Anfälle, sowie bei Anfällen im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom
Monotherapie typischer Absences.

Bipolare Störung

Erwachsene ab 18 Jahren

Prävention depressiver Episoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störung und überwiegend depressiven Episoden (siehe Abschnitt 5.1).

Lamotrigin Heumann ist nicht für die Akuttherapie manischer oder depressiver Episoden indiziert.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Lamotrigin Heumann Tabletten sollten im Ganzen geschluckt, und weder gekaut noch zerkleinert werden.

Wiederaufnahme der Therapie

Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin Heumann aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko eines schweren Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von Lamotrigin in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 4.4). Je länger das Absetzen von Lamotrigin zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von Lamotrigin mehr als fünf Halbwertszeiten (siehe Abschnitt 5.2) beträgt, soll Lamotrigin Heumann generell gemäß dem entsprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden.

Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Heumann bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt.

Epilepsie

Die empfohlene Dosissteigerung und die Erhaltungsdosen für Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren (Tabelle 1) sowie für Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren (Tabelle 2) sind im Folgenden angegeben. Die für den Behandlungsbeginn und für die anschließende Dosissteigerung empfohlenen Dosen sollten wegen des Risikos von Hautausschlägen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4)

Wenn eine Begleitmedikation mit Antiepileptika abgesetzt wird oder andere Antiepileptika/Arzneimittel den Lamotrigin-haltigen Behandlungsschemata hinzugefügt werden, sollte berücksichtigt werden, welche Auswirkungen dies möglicherweise auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin hat (siehe Abschnitt 4.5).

abelle 1: Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren – empfohlenes Behandlungsschema bei Epilepsie

Behandlungsschema	Wochen 1 + 2	Wochen 3 + 4	Übliche Erhaltungsdosis
Monotherapie:	25 mg/Tag (einmal täglich)	50 mg/Tag (einmal täglich)	100-200 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen). Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 50-100 mg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist. Bei einigen Patienten waren 500 mg/Tag erforderlich, um das gewünschte Ansprechen zu erreichen.
Zusatztherapie MIT Valproat (Hemmer der Glucuronidierung von Lamotrigin – siehe Abschnitt 4.5):
Dieses Dosierschema sollte mit Valproat unabhängig von weiterer Begleitmedikation angewendet werden.	12,5 mg/Tag (25 mg jeden 2. Tag)	25 mg/Tag (einmal täglich)	100-200 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 25-50 mg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist.
Zusatztherapie OHNE Valproat und MIT Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin
(siehe Abschnitt 4.5):
Dieses Dosierschema	50 mg/Tag	100 mg/Tag	200-400 mg/Tag
sollte ohne Valproat	(einmal täglich)	(aufgeteilt in	(aufgeteilt in zwei Einzeldosen)
angewendet werden,		zwei
aber mit:		Einzeldosen)	Zum Erreichen der
			Erhaltungsdosis können die
Phenytoin			Dosen alle ein bis zwei Wochen
Carbamazepin			um maximal 100 mg erhöht
Phenobarbital			werden, bis ein optimales
Primidon Rifampicin			Ansprechen erzielt ist
Lopinavir/Ritonavir			Bei einigen Patienten waren 700 mg/Tag erforderlich, um das gewünschte Ansprechen zu erreichen.

Zusatztherapie OHNE Valproat und OHNE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.5):

Dieses Dosierschema sollte mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren.

25 mg/Tag

(einmal täglich)

50 mg/Tag

(einmal täglich)

100-200 mg/Tag

(einmal täglich oder aufgeteilt in

zwei Einzeldosen)

Zum Erreichen der

Erhaltungsdosis können die

Dosen alle ein bis zwei Wochen

um maximal 50-100 mg erhöht werden, bis ein optimales

Ansprechen erzielt ist.

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit

Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte das Behandlungsschema

angewendet werden, das für die gleichzeitige Therapie mit Valproat empfohlen wird.

Tabelle 2: Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren – empfohlenes Behandlungsschema bei Epilepsie (Gesamtdosis in mg/kg Körpergewicht/Tag)

Behandlungsschema

Wochen 1 + 2

Wochen 3 + 4

Übliche Erhaltungsdosis

Monotherapie

typischer Absencen:

0,3 mg/kg/Tag

(einmal täglich

oder aufgeteilt

in zwei

Einzeldosen)

0,6 mg/kg/Tag

(einmal täglich

oder aufgeteilt

in zwei

Einzeldosen)

1-10 mg/kg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen), obwohl bei einigen Patienten höhere Dosen (bis zu 15 mg/kg/Tag) erforderlich waren, um das gewünschte Ansprechen zu erreichen.

Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 0,6 mg/kg/Tag erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist.

Zusatztherapie MIT Valproat (Hemmer der Glucuronidierung von Lamotrigin – siehe

Abschnitt 4.5):

Dieses Dosierschema sollte mit Valproat unabhängig von weiterer Begleitmedikation angewendet werden.

0,15 mg/kg/Tag

(einmal täglich)

0,3 mg/kg/Tag

(einmal täglich)

1-5 mg/kg/Tag

(einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen)

Zum Errreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 0,3 mg/kg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist, wobei die maximale Erhaltungsdosis 200 mg/Tag beträgt.

Zusatztherapie OHNE Valproat und MIT Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin

(siehe Abschnitt 4.5):

Dieses Dosierschema

sollte ohne Valproat

angewendet werden,

aber mit:

0,6 mg/kg/Tag

(aufgeteilt in

zwei

Einzeldosen)

1,2 mg/kg/Tag

(aufgeteilt in

zwei

Einzeldosen)

5-15 mg/kg/Tag

(einmal täglich oder aufgeteilt in

zwei Einzeldosen)

Phenytoin

Carbamazepin

Phenobarbital

Primidon

Rifampicin

Lopinavir/Ritonavir

Zum Erreichen der Erhaltungsdosis können die Dosen alle ein bis zwei Wochen um maximal 1,2 mg/kg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist, wobei die maximale Erhaltungsdosis 400 mg/Tag beträgt.

Zusatztherapie OHNE Valproat und OHNE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin

(siehe Abschnitt 4.5):

Dieses Dosierschema sollte mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren.

0,3 mg/kg/Tag

(einmal täglich

oder aufgeteilt

in zwei Einzeldosen)

0,6 mg/kg/Tag

(einmal täglich

oder aufgeteilt

in zwei Einzeldosen)

1-10 mg/kg/Tag

(einmal täglich oder aufgeteilt in

zwei Einzeldosen)

Zum Erreichen der

Erhaltungsdosis können die

Dosen alle ein bis zwei Wochen

um maximal 0,6 mg/kg erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erzielt ist, wobei die maximale Erhaltungsdosis

200 mg/Tag beträgt.

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte das Behandlungsschema angewendet werden, das für die gleichzeitige Therapie mit Valproat empfohlen wird.

Um die Aufrechterhaltung einer therapeutischen Dosis zu gewährleisten, muss das Gewicht des Kindes überwacht und die Dosis bei einer Gewichtsänderung gegebenenfalls angepasst werden. Es ist davon auszugehen, dass bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren eine Erhaltungsdosis erforderlich ist, die sich am oberen Ende des empfohlenen Dosisbereichs befindet.

Wenn mit der Zusatztherapie die Epilepsie unter Kontrolle gebracht wurde, können die gleichzeitig verabreichten Antiepileptika möglicherweise abgesetzt, und die Patienten mit der Lamotrigin Heumann-Monotherapie weiterbehandelt werden.

Kinder unter 2 Jahren

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lamotrigin als Zusatztherapie partieller Anfälle bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4). Für Kinder im Alter bis zu 1 Monat liegen keine Daten vor. Deshalb wird Lamotrigin Heumann für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen. Falls trotzdem, basierend auf einer klinischen Notwendigkeit, eine Entscheidung für eine Behandlung getroffen wird, sind die Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2 zu beachten.

Bipolare Störung

Die empfohlene Dosissteigerung sowie die Erhaltungsdosen für Erwachsene ab 18 Jahren sind in den folgenden Tabellen angegeben. Das Übergangsbehandlungsschema umfasst die Steigerung der Dosis von Lamotrigin bis zu einer stabilisierenden Erhaltungsdosis über sechs Wochen (Tabelle 3). Danach können, falls dies klinisch indiziert ist, andere psychotrope Arzneimittel und/oder Antiepileptika abgesetzt werden (Tabelle 4). Die Dosisanpassungen nach Zugabe anderer psychotroper Arzneimittel und/oder von Antiepileptika sind ebenfalls im Folgenden angeführt (Tabelle 5). Die für den Behandlungsbeginn und für die anschließende Dosissteigerung empfohlenen Dosen sollten wegen des Risikos von Hautausschlägen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

abelle 3: Erwachsene ab 18 Jahren – empfohlene Dosissteigerung bis zur stabilisierenden Gesamterhaltungsdosis pro Tag bei der Behandlung der bipolaren Störung

Behandlungsschema

Wochen 1 + 2

Wochen 3 + 4

Woche 5

Stabilisierende

Zieldosis

(Woche 6)*

Monotherapie mit Lamotrigin ODER Zusatztherapie OHNE Valproat und OHNE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.5):

der Glucuronidierung von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.5):

Dieses Dosierschema sollte mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren.

25 mg/Tag

(einmal täglich)

50 mg/Tag

(einmal täglich

oder aufgeteilt

in zwei

Einzeldosen)

100 mg/Tag

(einmal

täglich oder

aufgeteilt in

zwei

Einzeldosen)

200 mg/Tag –

übliche Zieldosis

für ein optimales

Ansprechen

(einmal täglich

oder aufgeteilt in

zwei Einzeldosen).

In klinischen

Studien wurden

Dosen im Bereich

von 100-400 mg/Tag

angewendet.

Zusatztherapie MIT Valproat (Hemmer der Glucuronidierung von Lamotrigin – siehe

Abschnitt 4.5):

Dieses Dosierschema

sollte mit Valproat

unabhängig von weiterer

Begleitmedikation

angewendet werden.

12,5 mg/Tag

(25 mg jeden

zweiten Tag)

25 mg/Tag

(einmal

täglich)

50 mg/Tag

(einmal

täglich oder

aufgeteilt in

zwei

Einzeldosen)

100 mg/Tag – übliche Zieldosis für ein optimales Ansprechen (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen).

In Abhängigkeit vom

klinischen

Ansprechen kann

eine Maximaldosis

von 200 mg/Tag

angewendet werden.

usatztherapie OHNE Valproat und MIT Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin

(siehe Abschnitt 4.5):

Dieses Dosierschema

sollte ohne Valproat

angewendet werden,

aber mit:

Phenytoin

Carbamazepin

Phenobarbital

Primidon

Rifampicin

Lopinavir/Ritonavir

50 mg/Tag

(einmal täglich)

100 mg/Tag

(aufgeteilt in

zwei

Einzeldosen)

200 mg/Tag

(aufgeteilt in

zwei

Einzeldosen)

300 mg/Tag in Woche 6, die, falls erforderlich, in Woche 7 auf die übliche Zieldosis von 400 mg/Tag erhöht werden kann, um ein optimales Ansprechen zu erreichen (aufgeteilt in zwei Einzeldosen).

Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit

Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte das Behandlungsschema

angewendet werden, das für die gleichzeitige Therapie mit Valproat empfohlen wird.

* Die stabilisierende Zieldosis ist abhängig vom klinischen Ansprechen.

abelle 4: Erwachsene ab 18 Jahren – stabilisierende Gesamterhaltungsdosis pro Tag nach Absetzen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel bei der Behandlung der bipolaren Störung

Sobald die tägliche stabilisierende Zielerhaltungsdosis erreicht wurde, können andere Arzneimittel wie folgt abgesetzt werden:

Behandlungsschema	Gegenwärtige stabilisierende Lamotrigin-Dosis (vor dem Absetzen)		Woche 1 (beginnend mit dem Absetzen)		Woche 2		Ab Woche 3 *
Absetzen von Valproat (Hemmer der Glucuronidierung von Lamotrigin – siehe Abschnitt 4.5), in Abhängigkeit von der ursprünglichen Lamotrigin-Dosis:
Bei Absetzen von Valproat wird die stabilisierende Dosis verdoppelt, jedoch um nicht mehr als 100 mg/Woche.	100 mg/Tag		200 mg/Tag		Erhaltung dieser Dosis (200 mg/Tag) (aufgeteilt in zwei Einzeldosen)
	200 mg/Tag		300 mg/Tag		400 mg/Tag		Erhaltung dieser Dosis (400 mg/Tag)
Absetzen von Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.5), in Abhängigkeit von der ursprünglichen Lamotrigin-Dosis:
Dieses Dosierschema sollte angewendet werden, wenn die folgenden Arzneimittel abgesetzt werden: Phenytoin Carbamazepin Phenobarbital Primidon Rifampicin Lopinavir/Ritonavir		400 mg/Tag		400 mg/Tag		300 mg/Tag		200 mg/Tag
		300 mg/Tag		300 mg/Tag		225 mg/Tag		150 mg/Tag
		200 mg/Tag		200 mg/Tag		150 mg/Tag		100 mg/Tag
Absetzen von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin NICHT signifikant hemmen oder induzieren (siehe Abschnitt 4.5):
Dieses Dosierschema sollte angewendet werden, wenn andere Arzneimittel abgesetzt werden, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren.	Erhaltung der bei der Dosissteigerung erreichten Zieldosis (200 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen) (Dosisbereich 100-400 mg/Tag)
Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit
Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind (siehe Abschnitt 4.5), ist zu Beginn
zu Beginn die derzeit angewendete Dosis beizubehalten und die Behandlung mit Lamotrigin auf Grundlage des klinischen Ansprechens anzupassen.

* Die Dosis kann bei Bedarf auf 400 mg/Tag erhöht werden.

abelle 5: Erwachsene ab 18 Jahren – Anpassung der täglichen Lamotrigin-Dosis nach Zugabe anderer Arzneimittel bei der Behandlung der bipolaren Störung

Zur Anpassung der täglichen Lamotrigin-Dosis nach Zugabe anderer Arzneimittel liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Basierend auf Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln können jedoch die folgenden Empfehlungen gegeben werden:

Behandlungsschema	Gegenwärtige stabilisierende Lamotrigin-Dosis (vor der Zugabe)	Woche 1 (beginnend mit der Zugabe)	Woche 2		Ab Woche 3
Zugabe von Valproat (Hemmer der Glucuronidierung von Lamotrigin – siehe Abschnitt 4.5), in Abhängigkeit von der ursprünglichen Lamotrigin-Dosis:
Dieses Dosierschema sollte angewendet werden, wenn Valproat unabhängig von weiterer Begleitmedikation hinzugefügt wird.	200 mg/Tag	100 mg/Tag		Erhaltung dieser Dosis (100 mg/Tag)
	300 mg/Tag	150 mg/Tag		Erhaltung dieser Dosis (150 mg/Tag)
	400 mg/Tag	200 mg/Tag		Erhaltung dieser Dosis (200 mg/Tag)
Zugabe von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren, bei Patienten, die NICHT Valproat einnehmen (siehe Abschnitt 4.5), in Abhängigkeit von der ursprünglichen Lamotrigin-Dosis:
Dieses Dosierschema sollte angewendet werden, wenn die folgenden Arzneimittel ohne Valproat hinzugefügt werden: Phenytoin Carbamazepin Phenobarbital Primidon Rifampicin Lopinavir/Ritonavir	200 mg/Tag	200 mg/Tag	300 mg/Tag		400 mg/Tag
	150 mg/Tag	150 mg/Tag	225 mg/Tag		300 mg/Tag
	100 mg/Tag	100 mg/Tag	150 mg/Tag		200 mg/Tag
Zugabe von Arzneimitteln, die die Glucuronidierung von Lamotrigin NICHT signifikant hemmen oder induzieren (siehe Abschnitt 4.5):
Dieses Dosierschema sollte angewendet werden, wenn andere Arzneimittel hinzugefügt werden, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren.	Erhaltung der bei der Dosissteigerung erreichten Zieldosis (200 mg/Tag; Dosisbereich 100-400 mg/Tag)
Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit
Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte das Behandlungsschema
angewendet werden, das für die gleichzeitige Therapie mit Valproat empfohlen wird.

Absetzen von Lamotrigin Heumann bei Patienten mit bipolarer Störung

In klinischen Studien trat nach abruptem Absetzen kein Anstieg der Häufigkeit, des Schweregrades oder der Art der Nebenwirkungen von Lamotrigin gegenüber Placebo auf. Daher können Patienten Lamotrigin Heumann ohne schrittweise Reduktion der Dosis absetzen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Lamotrigin Heumann wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Lamotrigin Heumann bei speziellen Patientengruppen

Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen

Die gleichzeitige Anwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol/Levonorgestrel (30 μg/150 μg)mit Lamotrigin erhöht die Clearance von Lamotrigin um ca. das Zweifache, was zu einer Abnahme der Lamotriginspiegel führt. Nach der Aufdosierung können daher höhere Erhaltungsdosen (bis zum Zweifachen) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Während der pillenfreien Woche wurde eine zweifache Zunahme der Lamotriginspiegel beobachtet. Dosisabhängige Nebenwirkungen können nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nicht-hormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beginn der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin Heumann und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen bis auf das Zweifache erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kontrazeptivums die Lamotrigin-Dosis jede Woche je nach dem individuellen klinischen Ansprechen um 50 bis 100 mg/Tag zu erhöhen. Die Dosissteigerungen sollten dieses Maß nicht übersteigen, es sei denn, das klinische Ansprechen verlangt größere Steigerungen. Messungen der Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor und nach Beginn der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva können als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskonzentration von Lamotrigin in Betracht gezogen werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden. Bei Frauen, die ein hormonelles Kontrazeptivum nehmen, bei dem eine Woche aus einer inaktiven Behandlung besteht ("pillenfreie Woche"), sollte die Überwachung der Serumspiegel von Lamotrigin in Woche 3 der aktiven Behandlung, d. h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus’ erfolgen. Deshalb sollte die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nicht-hormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin Heumann und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen um bis zu 50 % reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, die tägliche Dosis von Lamotrigin schrittweise jede Woche um 50–100 mg (wobei pro Woche 25 % der gesamten Tagesdosis nicht überschritten werden sollten) über einen Zeitraum von 3 Wochen zu reduzieren, sofern das klinische Ansprechen nichts anderes erfordert. Messungen der Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor und nach Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva können als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskonzentration von Lamotrigin in Betracht gezogen werden. Bei Frauen, die die Anwendung eines hormonellen Kontrazeptivums beenden möchten, bei dem eine Woche des Zyklus’ aus einer inaktiven Behandlung besteht ("pillenfreie Woche"), sollte die Überwachung der Serumspiegel von Lamotrigin in Woche 3 der aktiven Behandlung, d. h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus’ erfolgen. Blutproben zur Beurteilung der Lamotriginspiegel nach dauerhafter Beendigung der Anwendung des hormonellen Kontrazeptivums sollten nicht in der ersten Woche nach Absetzen der Pille entnommen werden.

Beginn der Behandlung mit Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonelle Kontrazeptiva anwenden

Die Dosissteigerung sollte entsprechend den in den Tabellen angegebenen üblichen Dosierungsempfehlungen erfolgen.

Beginn und Beendigung der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin MIT Induktoren der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen

Eine Anpassung der empfohlenen Erhaltungsdosis von Lamotrigin ist möglicherweise nicht erforderlich.

Gleichzeitige Einnahme von Atazanavir/Ritonavir

Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von Lamotrigin notwendig sein, wenn Lamotrigin zu einer bestehenden Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir hinzugefügt wird.

Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von Lamotrigin und keine Induktoren der Glucuronidierung einnehmen, muss die Lamotrigin-Dosis möglicherwiese erhöht werden, wenn Atazanavir/Ritonavir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Atazanavir/Ritonavir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von Lamotrigin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Atazanavir/Ritonavir durchgeführt werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der Lamotrigin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Einnahme von Lopinavir/Ritonavir

Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von Lamotrigin notwendig sein, wenn Lamotrigin zu einer bestehenden Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir hinzugefügt wird.

Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von Lamotrigin und keine Induktoren der Glucuronidierung einnehmen, muss die Lamotrigin-Dosis möglicherwiese erhöht werden, wenn Lopinavir/Ritonavir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Lopinavir/Ritonavir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von Lamotrigin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Lopinavir/Ritonavir durchgeführt werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der Lamotrigin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von der einer Population jüngerer Erwachsener (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Verabreichung von Lamotrigin Heumann an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollten die Anfangsdosen von Lamotrigin auf den gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln basieren. Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion kann bereits eine reduzierte Erhaltungsdosis wirksam sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Generell sollten die Initial-, Steigerungs- und Erhaltungsdosen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad B) um ca. 50 %, und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) um ca. 75 % reduziert werden. Die Steigerungs- und die Erhaltungsdosen sollten dem klinischen Ansprechen angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hautausschläge

Es liegen Berichte über unerwünschte Hautreaktionen vor, die im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lamotrigin auftraten. Die Mehrzahl der Hautausschläge ist leicht und selbstlimitierend, jedoch wurden auch schwere Hautausschläge berichtet, die eine stationäre Behandlung und das Absetzen von Lamotrigin erforderlich machten. Dazu gehörten potentiell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Erwachsenen, die an Studien teilnahmen, in denen die derzeitigen Dosierungsempfehlungen für Lamotrigin befolgt wurden, betrug die Inzidenz schwerer Hautausschläge etwa 1 von 500 Patienten mit Epilepsie. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle wurde als Stevens-Johnson-Syndrom berichtet (1 von 1.000 Patienten). In klinischen Studien mit Patienten mit bipolarer Störung lag die Inzidenz schwerer Hautausschläge bei etwa 1 von 1.000.

Das Risiko schwerer Hautausschläge ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Bisher vorliegende Daten aus einer Reihe von Studien lassen bei epileptischen Kindern auf eine Inzidenz stationär zu behandelnder Hautausschläge von 1 von 300 bis 1 von 100 schließen.

Bei Kindern kann das erstmalige Auftreten eines Hautausschlages fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Es sollte bei Kindern, die während der ersten acht Behandlungswochen Anzeichen eines Hautausschlages und Fieber entwickeln, die Möglichkeit einer Reaktion auf die Therapie mit Lamotrigin in Betracht gezogen werden.

Außerdem scheint das Risiko eines Hautausschlages generell in engem Zusammenhang zu stehen mit:

- hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen schrittweisen Dosissteigerung (siehe Abschnitt 4.2)

- der gleichzeitigen Anwendung von Valproat (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist auch bei der Behandlung von Patienten geboten, die in ihrer Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Hautausschlägen unter der Behandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne eine solche Anamnese.

Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten umgehend untersucht, und Lamotrigin sollte sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Hautausschlag steht eindeutig nicht mit der Lamotrigintherapie in Zusammenhang. Es wird empfohlen, die Therapie mit Lamotrigin Heumann bei Patienten, die Lamotrigin aufgrund eines in Zusammenhang mit der vorangegangenen Behandlung aufgetretenen Hautausschlages abgesetzt haben, nicht erneut zu beginnen, es sei denn, der potentielle Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko.

Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet, wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödemen und abnormen Blut- und Leberwerten (siehe Abschnitt 4.8). Das Syndrom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Gerinnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Fieber, Lymphadenopathie) ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Bei Auftreten derartiger Symptome sollte der Patient daher umgehend untersucht und Lamotrigin sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann.

Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko

Es gibt Berichte über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten (Suizidalität) bei Patienten, die mit antiepileptischen Arzneimitteln in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, einschließlich Epilepsie und bipolare Störung.

Eine Meta-Analyse von placebokontrollierten klinischen Prüfungen mit antiepileptischen Arzneimitteln (einschließlich Lamotrigin) zeigte ein erhöhtes Risiko suizidalen Verhaltens. Zu antiepileptischen Arzneimitteln, bei denen diese Daten nicht vorliegen, kann eine ähnliche Assoziation mit suizid-bezogenen Ereignissen nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollten Patienten während der Behandlung mit Lamotrigin Heumann auf Anzeichen von Suizidalität überwacht werden. Patienten (und deren Betreuer) sollten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn Anzeichen einer Suizidalität auftreten.

Patienten mit einer bipolaren Störung können eine Verschlechterung ihrer depressiven Symptome und/oder das Aufkommen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten (Suizidalität) erfahren, unabhängig davon, ob sie Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung einschließlich Lamotrigin Heumann einnehmen oder nicht. Deshalb sollten Patienten, die Lamotrigin Heumann zur Behandlung einer bipolaren Störung erhalten, insbesondere zu Beginn einer Behandlung oder bei Dosisanpassungen, engmaschig auf eine klinische Verschlechterung (einschließlich der Entwicklung neuer Symptome) und auf Suizidalität überwacht werden. Bei bestimmten Patienten, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese, jungen Erwachsenen und jenen, die vor Therapiebeginn in erheblichem Umfang Suizidgedanken (Suizidalität) gezeigt haben, kann das Risiko von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht sein. Sie sollten daher während der Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die eine klinische Verschlechterung (einschließlich des Auftretens neuer Symptome) und/oder das Aufkommen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten zeigen, sollte ein Wechsel des Therapieregimes, einschließlich der Möglichkeit eines Abbruchs der medikamentösen Behandlung, in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn es sich um schwerwiegende, plötzlich auftretende oder bisher bei dem Patienten noch nicht vorhandene Symptome handelt.

Hormonelle Kontrazeptiva

Beeinflussung der Wirksamkeit von Lamotrigin durch hormonelle Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung einer Kombination aus Ethinylestradiol/Levonorgestrel (30 μg/150 μg) mit Lamotrigin erhöht die Clearance von Lamotrigin um ca. das Zweifache, was zu einer Abnahme der Lamotriginspiegel führt (siehe Abschnitt 4.5). Eine Abnahme der Lamotriginspiegel wurde mit dem Verlust der Anfallskontrolle in Zusammenhang gebracht. Nach der Aufdosierung werden daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen (bis zum Zweifachen) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Wenn die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva beendet wird, kann sich die Clearance von Lamotrigin um die Hälfte reduzieren. Anstiege der Lamotriginkonzentrationen können mit dosisabhängigen Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb sollten die Patientinnen diesbezüglich überwacht werden.

Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Glucuronidierung von Lamotrigin einnehmen und ein orales Kontrazeptivum anwenden, bei dem eine Woche des Zyklus’ aus einer inaktiven Behandlung besteht (zum Beispiel "pillenfreie Woche"), kommt es während dieser Woche der inaktiven Behandlung zu graduellen vorübergehenden Anstiegen der Lamotriginspiegel. Diese Anstiege sind größer, wenn in den Tagen vor oder während der Woche der inaktiven Behandlung die Lamotrigindosis erhöht wird. Schwankungen der Lamotriginspiegel in dieser Größenordnung können mit Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb sollte die Anwendung einer Kontrazeption ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kontrazeptiva oder nicht-hormonelle Methoden).

Limitierte veröffentlichte Daten zeigen eine Abnahme des Serumlamotrigin-Spiegels bei postmenopausalen Frauen, die gleichzeitig eine Hormonersatztherapie, bestehend aus konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat erhalten.

Beeinflussung der Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva durch Lamotrigin

Eine Wechselwirkungsstudie mit 16 gesunden Probandinnen hat gezeigt, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin und einem hormonellen kontrazeptiven Kombinationspräparat (Ethinylestradiol/Levonorgestrel) die Levonorgestrel-Clearance mäßig ansteigt und sich die FSH- und LH-Spiegel im Serum ändern (siehe Abschnitt 4.5). Der Einfluss dieser Änderungen auf die Ovulationsaktivität in den Ovarien ist nicht bekannt. Jedoch kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass diese Änderungen bei einigen Patientinnen, die Hormonpräparate zusammen mit Lamotrigin einnehmen, zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit führen. Daher sollen Patientinnen angehalten werden, jede Veränderung ihrer Menstruation wie z. B. Zwischenblutungen umgehend zu berichten.

Dihydrofolatreduktase

Da Lamotrigin die Dihydrofolatreduktase geringfügig hemmt, besteht während der Langzeittherapie die Möglichkeit einer Beeinflussung des Folsäurestoffwechsels (siehe Abschnitt 4.6). Bei der langfristigen Gabe bis zu 1 Jahr induzierte Lamotrigin jedoch keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hämoglobinkonzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Folsäurekonzentration im Serum oder in den Erythrozyten; Gleiches gilt für die Folsäurekonzentration in den Erythrozyten nach Verabreichung von Lamotrigin über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren.

Niereninsuffizienz

In Einzeldosisstudien mit Probanden mit Niereninsuffizienz waren die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin nicht signifikant verändert. Trotzdem sollte die Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht erfolgen, da eine Anreicherung des Glucuronidmetaboliten erwartet wird.

Patienten, die andere Lamotrigin-haltige Präparate einnehmen

Lamotrigin Heumann sollte von Patienten, die bereits mit einem anderen Lamotrigin-haltigen Präparat behandelt werden, nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden.

Sonstiger Bestandteil der Lamotrigin Tabletten

Lamotrigin Heumann Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Entwicklung von Kindern

Über die Wirkung von Lamotrigin auf Wachstum, sexuelle Reifung sowie kognitive, emotionale und verhaltensbezogene Entwicklung bei Kindern liegen keine Daten vor.

Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit Epilepsie

Wie bei anderen Antiepileptika kann das plötzliche Absetzen von Lamotrigin Heumann Rebound-Anfälle hervorrufen. Daher sollte die Dosis von Lamotrigin Heumann schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen reduziert werden, es sei denn, dass Sicherheitserwägungen (z. B. Hautausschlag) einen plötzlichen Abbruch erforderlich machen.

Es gibt Berichte in der Literatur, wonach schwere Krampfanfälle einschließlich eines Status epilepticus zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und disseminierter intravaskulärer Gerinnung mit gelegentlich tödlichem Ausgang führen können. Ähnliche Fälle sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin aufgetreten.

Möglicherweise kann es zu einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Anfallsfrequenz statt zu einer Besserung kommen. Bei Patienten mit mehr als einer Anfallsart ist der beobachtete Nutzen der Kontrolle einer Anfallsart gegen jede beobachtete Verschlechterung einer anderen Anfallsart abzuwägen.

Myoklonische Anfälle können durch Lamotrigin verstärkt werden.

Die vorliegenden Daten liefern Hinweise darauf, dass das Ansprechen in Kombination mit Enzyminduktoren geringer ist als in Kombination mit nicht enzyminduzierenden Antiepileptika. Der Grund ist unklar.

Bei Kindern, die Lamotrigin zur Behandlung typischer Absencen einnehmen, lässt sich die Wirksamkeit möglicherweise nicht bei allen Patienten aufrechterhalten.

Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit bipolarer Störung

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Eine Behandlung mit Antidepressiva ist bei Kindern und Jugendlichen mit einer depressiven Störung (Major Depression) und anderen psychiatrischen Erkrankungen mit einem erhöhten Risiko suizidaler Gedanken und suizidalen Verhaltens verbunden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

UDP-Glucuronyltransferasen wurden als die Enzyme identifiziert, die für die Metabolisierung von Lamotrigin verantwortlich sind. Es gibt keinen Beleg, dass Lamotrigin eine klinisch signifikante Induktion oder Hemmung der oxidativen, arzneimittelmetabolisierenden Enzyme in der Leber verursacht und es ist unwahrscheinlich, dass Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und Arzneimitteln, die durch Cytochrom- P450-Enzyme metabolisiert werden, auftreten. Lamotrigin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, aber die Wirkung ist nur mäßig ausgeprägt und relevante klinische Folgen sind unwahrscheinlich.

Tabelle 6: Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Glucuronidierung von Lamotrigin

Arzneistoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant hemmen

Arzneistoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant induzieren

Arzneistoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren

Valproat

Carbamazepin

Phenytoin

Primidon

Phenobarbital

Rifampicin

Lopinavir/Ritonavir**

Ethinylestradiol/ Levonorgestrel-Kombinationen*

Atazanavir/Ritonavir**

Oxcarbazepin

Felbamat

Gabapentin

Levetiracetam

Pregabalin

Topiramat

Zonisamid

Lithium

Bupropion

Olanzapin

*Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht, obgleich sie möglicherweise die Pharmakokinetik von Lamotrigin in ähnlicher Weise beeinflussen. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

** Für Hinweise zur Dosierung (siehe Abschnitt 4.2)

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika

Valproat, das die Glucuronidierung von Lamotrigin hemmt, vermindert die Metabolisierung von Lamotrigin und erhöht die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um annähernd das Zweifache. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Valproat behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bestimmte Antiepileptika (wie zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon) induzieren die arzneimittelmetabolisierenden Leberenzyme und die Glucuronidierung von Lamotrigin, und beschleunigen so den Abbau von Lamotrigin. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Primidon behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nach der Einleitung der Lamotrigintherapie zusätzlich Carbamazepin einnahmen, wurde über zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, Verschwommensehen und Übelkeit berichtet. Diese Ereignisse gehen im Allgemeinen nach Reduktion der Carbamazepin-Dosis wieder zurück. Eine ähnliche Wirkung wurde während einer Studie mit Lamotrigin und Oxcarbazepin bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet, aber der Effekt einer Dosisreduktion wurde nicht untersucht.

Es gibt in der Literatur Berichte über einen erniedrigten Lamotrigin-Spiegel, wenn Lamotrigin zusammen mit Oxcarbazepin angewendet wurde. Allerdings veränderte Oxcarbazepin in einer prospektiven Studie mit gesunden erwachsenen Probanden, die 200 mg Lamotrigin und 1.200 mg Oxcarbazepin anwendeten, nicht den Metabolismus von Lamotrigin, und umgekehrt veränderte Lamotrigin nicht den Metabolismus von Oxcarbazepin. Deshalb sollte bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit Oxcarbazepin erhalten, das Behandlungsschema wie für eine Lamotrigin-Zusatztherapie ohne Valproat und ohne Induktoren der Glucuronidierung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden schien Felbamat (1.200 mg zweimal täglich) bei gleichzeitiger Gabe mit Lamotrigin (100 mg zweimal täglich für 10 Tage) keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Metabolismus von Lamotrigin auszuüben.

Auf Basis einer retrospektiven Analyse der Plasmaspiegel von Patienten, die Lamotrigin mit und ohne Gabapentin erhielten, scheint Gabapentin die apparente Clearance von Lamotrigin nicht zu verändern.

Potentielle Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam und Lamotrigin wurden durch Beurteilung der Serumkonzentrationen beider Substanzen in placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Daten weisen darauf hin, dass Lamotrigin nicht die Pharmakokinetik von Levetiracetam, und Levetiracetam nicht die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflusst.

Die Steady-state-Talspiegel von Lamotrigin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Pregabalin (200 mg dreimal täglich) nicht beeinflusst. Zwischen Lamotrigin und Pregabalin bestehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Topiramat änderte die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin nicht. Die Verabreichung von Lamotrigin führte zu einem Anstieg der Topiramatkonzentrationen von 15 %.

In einer Studie mit Epilepsiepatienten hatte die gleichzeitige Gabe von Zonisamid (200 bis 400 mg/Tag) und Lamotrigin (150 bis 500 mg/Tag) für 35 Tage keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin.

Obgleich Änderungen der Plasmakonzentrationen anderer Antiepileptika durch Lamotrigin beschrieben wurden, konnte in kontrollierten Studien kein Einfluss von Lamotrigin auf die Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika festgestellt werden. Ergebnisse entsprechender In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Proteinbindungsstellen verdrängt.

Wechselwirkungen mit anderen psychoaktiven Arzneimitteln

Bei 20 gesunden Probanden, die 6 Tage lang 100 mg/Tag Lamotrigin, und zweimal täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat erhielten, zeigte sich keine Veränderung der Pharmakokinetik von Lithium.

Multiple orale Dosen von Bupropion hatten bei 12 Probanden keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Lamotrigin, und führten lediglich zu einem leichten Anstieg der AUC von Lamotriginglucuronid.

In einer Studie mit gesunden Erwachsenen reduzierten 15 mg Olanzapin die AUC und C_maxvon Lamotrigin um durchschnittlich 24 % bzw. 20 %. Eine Veränderung dieser Größenordnung wird allgemein als nicht klinisch relevant erachtet. 200 mg Lamotrigin veränderten nicht die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Multiple orale Dosen von 400 mg Lamotrigin pro Tag hatten bei 14 gesunden erwachsenen Probanden keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 2 mg Risperidon. Nach der gleichzeitigen Gabe von 2 mg Risperidon und Lamotrigin berichteten 12 der 14 Probanden Somnolenz im Vergleich zu 1 von 20 Probanden, wenn Risperidon allein verabreicht wurde, und zu keinem, wenn Lamotrigin allein verabreicht wurde.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Bildung des Hauptmetaboliten von Lamotrigin, des 2-N-Glucuronids, durch die gleichzeitige Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam minimal gehemmt wird. Diese Untersuchungen lassen außerdem darauf schließen, dass der Metabolismus von Lamotrigin vermutlich nicht durch Clozapin, Fluoxetin, Phenelzin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon beeinflusst wird. Darüber hinaus deutet eine Untersuchung des Metabolismus von Bufuralol, bei der humane Lebermikrosomenpräparate verwendet wurden, darauf hin, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die hauptsächlich über das Enzym CYP2D6 metabolisiert werden, nicht vermindert.

Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva

Einfluss hormoneller Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin

In einer Studie mit 16 Probandinnen führte die Gabe eines oralen kontrazeptiven Kombinationspräparates aus 30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel zu einem ca. zweifachenAnstieg der oralen Clearance von Lamotrigin, wodurch die AUC und die C_maxvon Lamotrigin um durchschnittlich 52 % bzw. 39 % sanken. Die Serumkonzentrationen von Lamotrigin stiegen während der wirkstofffreien Behandlungswoche eines Zyklus (einschließlich der "pillenfreien Woche") wieder an, und waren am Ende dieser Behandlungswoche durchschnittlich etwa zweifach höher als während der gemeinsamen Einnahme von Lamotrigin mit dem Kontrazeptivum (siehe Abschnitt 4.4). Allein auf Basis der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva dürften Anpassungen der in den Dosierungsrichtlinien für die Dosissteigerung empfohlenen Dosen nicht erforderlich sein, aber die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen erhöht oder verringert werden, wenn die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva begonnen bzw. beendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik hormoneller Kontrazeptiva

In einer Studie mit 16 Probandinnen hatte eine Steady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Ethinylestradiol-Komponente eines oralen Kombinationspräparates. Es wurde ein mäßiger Anstieg der oralen Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, wodurch die AUC und die C_maxvon Levonorgestrel um durchschnittlich 19 % bzw. 12 % sanken. Die Messungen von FSH, LH und Estradiol im Serum während der Studie zeigten bei einigen Frauen einen teilweisen Verlust der Suppression der ovariellen Hormonaktivität, obwohl die Messung des Progesterons im Serum zeigte, dass es bei keiner der 16 Frauen zu einer hormonell bestätigten Ovulation kam. Der Einfluss des mäßigen Anstiegs der Clearance von Levonorgestrel und die Änderungen der Serumkonzentrationen von FSH und LH auf die ovulatorische Aktivität der Ovarien ist ungeklärt (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkungen anderer Dosen außer 300 mg Lamotrigin pro Tag wurden nicht untersucht, und es wurden keine Studien mit anderen Präparaten mit weiblichen Geschlechtshormonen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

In einer Studie mit 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin die Clearance von Lamotrigin und verringerte die Halbwertszeit von Lamotrigin durch Induktion der Leberenzyme, die für die Glucuronidierung verantwortlich sind. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie mit gesunden Probanden senkte Lopinavir/Ritonavir die Plasmakonzentrationen von Lamotrigin um etwa die Hälfte, was wahrscheinlich auf die Induktion der Glucuronidierung zurückzuführen ist. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Lopinavir/Ritonavir behandelt werden, sollte das entsprechende Behandlungsschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Studie an gesunden erwachsenen Freiwilligen reduzierte Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg), das für 9 Tage verabreicht wurde, die Plasma-AUC und C_max von Lamotrigin (100 mg Einzeldosis) durchschnittlich um 32 % bzw. 6 %. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir erhalten, sollte das geeignete Behandlungschema angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine Beratung durch den Facharzt erfolgen. Wenn eine Frau plant, schwanger zu werden, sollte die Notwendigkeit einer antiepileptischen Therapie überdacht werden. Bei Frauen, die wegen ihrer Epilepsie behandelt werden, ist ein plötzliches Absetzen der antiepileptischen Therapie zu vermeiden, da dies zu Durchbruchsanfällen mit schwerwiegenden Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen kann.

Das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen ist bei Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung von ungefähr 3 % um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine Therapie mit mehreren Antiepileptika ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Deshalb sollte, wann immer möglich, eine Monotherapie durchgeführt werden.

Risiko im Zusammenhang mit Lamotrigin

Schwangerschaft

Daten nach der Markteinführung aus mehreren prospektiven Schwangerschaftsregistern haben bei über 2.000 Frauen, die während des ersten Schwangerschaftsdrittels eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben, Schwangerschaftsausgänge dokumentiert. Insgesamt legen diese Daten keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für große kongenitale Fehlbildungen nahe. Die Daten sind jedoch immer noch zu begrenzt, um einen moderaten Anstieg des Risikos von oralen Spaltbildungen auszuschließen. Tierexperimentelle Studien haben Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine Lamotrigintherapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, wird die niedrigstmögliche therapeutische Dosis empfohlen.

Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase und könnte daher theoretisch durch Senkung der Folsäurespiegel zu einem erhöhten Risiko einer embryofetalen Schädigung führen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Planung einer Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft kann die Einnahme von Folsäure in Betracht gezogen werden.

Die physiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft können die Lamotriginspiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es gab Berichte über erniedrigte Lamotriginspiegel während der Schwangerschaft mit einem potentiellen Risiko des Verlusts der Anfallskontrolle. Nach der Entbindung können die Lamotriginspiegel rasch ansteigen mit dem Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen. Deshalb sollten die Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor, während und nach der Schwangerschaft sowie kurz nach der Entbindung überwacht werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden, um die Serumkonzentration von Lamotrigin auf der gleichen Höhe wie vor der Schwangerschaft zu halten, oder sie muss dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Darüber hinaus ist auf dosisabhängige Nebenwirkungen nach der Entbindung zu achten.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Lamotrigin in sehr unterschiedlichen Konzentrationen in die Muttermilch übergeht, was zu Gesamtspiegeln von Lamotrigin bei Kleinkindern führt, die bei bis zu 50 % des Spiegels der Mutter liegen. Daher können die Serumkonzentrationen von Lamotrigin bei einigen gestillten Säuglingen Werte erreichen, bei denen pharmakologische Wirkungen auftreten. In einer begrenzten Gruppe von Säuglingen, die Lamotrigin ausgesetzt waren, wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Der potentielle Nutzen des Stillens sollte gegen das potenzielle Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Sollte sich eine Frau während der Therapie mit Lamotrigin für das Stillen entscheiden, muss der Säugling auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Patienten auf alle antiepileptischen Therapien individuell unterschiedlich ansprechen, sollten sich Patienten, die zur Behandlung der Epilepsie Lamotrigin Heumann einnehmen, von ihrem Arzt zu dem spezifischen Thema der Verkehrstüchtigkeit und Epilepsie beraten lassen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Zwei Studien an Probanden haben gezeigt, dass sich Lamotrigin hinsichtlich der Wirkung auf die visuomotorische Koordination/Feinmotorik, die Augenbewegungen, die Körperschwankungen und auf subjektive sedierende Wirkungen nicht von Placebo unterscheidet.

In klinischen Studien mit Lamotrigin wurden Nebenwirkungen neurologischen Charakters wie Schwindel und Diplopie berichtet. Deshalb sollten Patienten darauf achten, wie die Lamotrigin Heumann-Therapie auf sie wirkt, bevor sie ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen wurden auf Grundlage der zurzeit verfügbaren Daten in separate Abschnitte für die Epilepsie und die bipolare Störung unterteilt. Zur Abwägung des gesamten Sicherheitsprofils von Lamotrigin wollten jedoch beide Abschnitte herangezogen werden.

Sehr häufig	1/10
Häufig	1/100 - < 1/10
Gelegentlich	1/1.000 - < 1/100
Selten	1/10.000 - < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Epilepsie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Blutbildveränderungen, einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose.

Nicht bekannt: Lymphadenopathie.

Blutbildveränderungen und Lymphadenopathie können sowohl in Verbindung mit einem Überempfindlichkeitssyndrom, als auch allein auftreten (siehe Erkrankungen des Immunsystems**).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitssyndrom** (einschließlich Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, abnormen Blut- und Leberwerten, disseminierter intravasaler Gerinnung, Multiorganversagen).

** Hautausschläge wurden auch als Teil von Überempfindlichkeitsreaktionen mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet, wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und abnormen Blut- und Leberwerten (siehe Abschnitt 4.8).Das Syndrom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Gerinnnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Fieber, Lymphadenopathie) ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Bei Auftreten derartiger Symptome sollte der Patient daher umgehend untersucht und Lamotrigin sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Aggressivität, Reizbarkeit.

Sehr selten: Verwirrtheit, Halluzinationen, Tics.

Erkrankungen des Nervensystems

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Monotherapie:

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Somnolenz, Schwindel, Tremor, Insomnie.

Gelegentlich: Ataxie.

Selten: Nystagmus.

Nebenwirkungen aus anderer klinischer Anwendung:

Sehr häufig: Somnolenz, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen.

Häufig: Nystagmus, Tremor, Insomnie.

Sehr selten: Agitiertheit, Standunsicherheit, Bewegungsstörungen, Verschlimmerung der Parkinson-Krankheit, extrapyramidale Nebenwirkungen, Choreoathetose, Zunahme der Anfallsfrequenz.

Nicht bekannt: aseptische Meningitis.

Es liegen Berichte vor, dass Lamotrigin Heumann dieParkinson-Symptome bei Patienten mit vorbestehender Parkinson-Krankheit verschlimmern, sowie in Einzelfällen auch bei Patienten ohne diese Grunderkrankung zu extrapyramidalen Wirkungen und Choreoathetose führen kann.

Augenerkrankungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Monotherapie:

Gelegentlich:Diplopie, Verschwommensehen.

Nebenwirkungen aus anderer klinischer Anwendung:

Sehr häufig: Diplopie, Verschwommensehen.

Selten: Konjunktivitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Monotherapie:

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.

Nebenwirkungen aus anderer klinischer Anwendung:

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.

Häufig: Diarrhö.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Leberversagen, Leberfunktionsstörungen, erhöhte Leberfunktionswerte.

Leberfunktionsstörungen treten im Allgemeinen in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf, es wurden aber auch Einzelfälle ohne offenkundige Zeichen von Überempfindlichkeit berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse.

In doppelblinden klinischen Studien mit Erwachsenen, in denen Lamotrigin als Zusatztherapie angewendet wurde, traten Hautausschläge bei bis zu 10 % der Patienten auf, die Lamotrigin einnahmen und bei 5 % der Patienten unter Placebo. Die Hautausschläge führten bei 2 % der mit Lamotrigin behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie. Die meist makulopapulären Hauterscheinungen treten in der Regel innerhalb der ersten acht Behandlungswochen auf, und klingen nach Absetzen von Lamotrigin Heumann wieder ab (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden schwere, potentiell lebensbedrohliche Hautausschläge, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet. Auch wenn sich die Mehrzahl nach Absetzen der Lamotrigintherapie zurückbildet, bleiben bei einigen Patienten irreversible Narben zurück. Selten traten dabei Fälle mit tödlichem Ausgang auf (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt scheint das Risiko eines Hautausschlages in engem Zusammenhang zu stehen mit:

- hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung (siehe Abschnitt 4.2)

- der gleichzeitigen Anwendung von Valproat (siehe Abschnitt 4.2).

Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit einem variablen Muster systemischer Symptome berichtet (siehe Erkrankungen des Immunsystems**).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Lupus-ähnliche Reaktionen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit.

Bipolare Störung

Zur Abwägung des gesamten Sicherheitsprofils von Lamotrigin sollten die folgenden Nebenwirkungen zusätzlich zu jenen herangezogen werden, die unter der Behandlung der Epilepsie auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems