Document: 08.03.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 08.03.2011   Fachinformation (deutsch)
• 07.04.2009   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Lamotrigin Heunet 25 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 25 mg Lamotrigin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette. Hellgelbe, runde, flache Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene und Jugendliche:

• partielle Epilepsie mit oder ohne Generalisation

• primäre generalisierte Epilepsie

Kinder von 2 bis 12 Jahren:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren:

Hinweis:

Die erstmalige Anwendung dieses Arzneimittels soll nur durch einen Neurologen oder einen pädiatrischen Neurologen, der mit der Behandlung von Epilepsien vertraut ist, oder in neurologischen Abteilungen und ähnlichen Einrichtungen erfolgen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Um therapeutische Lamotriginspiegel im Blut (Erhaltungsdosis) zu gewährleisten, muss das Gewicht des Kindes überwacht und die Dosis bei Gewichtsänderung gegebenenfalls angepasst werden. Wenn die berechnete Lamotrigin-Dosis nicht einer ganzen oder einer halben Tablette entspricht, sollte die nächst niedrigere Dosis, die in ganzen oder halben Tabletten gegeben werden kann, gegeben werden. Für Dosierungen, die mit diesem Arzneimittel nicht realisierbar/praktikabel sind, stehen weitere Stärken und Darreichungsformen dieses Arzneimittels und andere Produkte zur Verfügung.

Werden gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt, um Lamotrigin in der Monotherapie anzuwenden, oder werden bei bestehender Therapie mit Lamotrigin zusätzliche Antiepileptika angewendet, sollte berücksichtigt werden, welche Auswirkungen dies möglicherweise auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe, einschließlich Lamotrigin, hat (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die Antiepileptika einnehmen, deren pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Lamotrigin derzeit nicht bekannt sind, sollte die für die gleichzeitige Gabe mit Valproat empfohlene Dosissteigerung angewendet werden. Danach sollte die Dosis bis zum Erreichen des gewünschten Therapieeffekts erhöht werden.

Die für die Anfangsdosis und für die anschließende Dosissteigerung empfohlenen Dosen sollten nicht überschritten werden, um das Risiko von Hautausschlägen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene und Jugendliche

Monotherapie (siehe Tabelle 1)

Im Rahmen der Monotherapie beträgt die Anfangsdosis in den ersten 2 Wochen einmal täglich 25 mg Lamotrigin. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 50 mg Lamotrigin einmal täglich eingenommen. Danach sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 50 - 100 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis liegt bei 100 - 200 mg/Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen eingenommen wird. Bei einigen Patienten waren Dosen von 500 mg/Tag erforderlich, um den gewünschten Therapieeffekt zu erzielen.

Zusatzbehandlung mit anderen Antiepileptika (siehe Tabelle 1)

Patienten, die Valproat mit oder ohne andere Antiepileptika erhalten (siehe Abschnitt 4.5)

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 25 mg Lamotrigin jeden zweiten Tag. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 25 mg Lamotrigin einmal täglich eingenommen. Danach sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 25 - 50 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis liegt bei 100 - 200 mg/Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen eingenommen wird. Bei einigen Patienten waren Dosen von 500 mg/Tag erforderlich, um den gewünschten Therapieeffekt zu erzielen.

Patienten, die andere Antiepileptika oder andere Wirkstoffe erhalten, die den Metabolismus von Lamotrigin induzieren, mit oder ohne Antiepileptika außer Valproat (siehe Abschnitt 4.5)

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 50 mg Lamotrigin einmal täglich. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 100 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, eingenommen. Danach sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 100 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist.

Die übliche Erhaltungsdosis liegt bei 200 - 400 mg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Bei einigen Patienten waren Dosen von 500 – 700 mg Lamotrigin/Tag erforderlich, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Patienten, die Oxcarbazepin erhalten, ohne weitere Wirkstoffe, die den Metabolismus von Lamotrigin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5):

Die Anfangsdosis beträgt in den ersten 2 Wochen 25 mg Lamotrigin einmal täglich. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 50 mg Lamotrigin einmal täglich eingenommen. Danach sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 50 - 100 mg Lamotrigin erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis liegt bei 100 - 200 mg/Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen eingenommen wird.

Tabelle 1

Empfohlenes Aufdosierungsschema von Lamotrigin zur Behandlung der Epilepsie bei Erwachsenen und Jugendlichen (Tagesgesamtdosis in mg/Tag)

Behandlungsschema	Woche 1 + 2	Woche 3 + 4	Erhaltungsdosis
Monotherapie	25 mg (einmal täglich)	50 mg (einmal täglich)	100 - 200 mg (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollte die Tagesdosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 50 bis 100 mg erhöht werden.
Zusatzbehandlung mit Valproat mit oder ohne andere Antiepileptika	12,5 mg (25 mg jeden 2. Tag)	25 mg (einmal täglich)	100 bis 200 mg (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollte die Tagesdosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 25 - 50 mg erhöht werden.
Zusatzbehandlung mit enzymindu­zierenden Antiepileptika* mit oder ohne andere Antiepileptika (außer Valproat)	50 mg (einmal täglich)	100 mg (aufgeteilt in zwei Einzel-dosen)	200 bis 400 mg (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollte die Tagesdosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 100 mg erhöht werden.
Zusatzbehandlung mit Oxcarbazepin ohne wietere Enzym­induktoren oder -inhibitoren	25 mg (einmal täglich)	50 mg (einmal täglich)	100 - 200 mg (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 50 - 100 mg erhöht werden.
* z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder andere Enzyminduktoren (siehe Abschnitt 4.5)

Kinder von 2 bis 12 Jahren

Zusatzbehandlung mit anderen Antiepileptika (siehe Tabelle 2)

Kinder, die Valproat mit/ ohne andere Antiepileptika erhalten

Die Anfangsdosis von Lamotrigin beträgt in den ersten 2 Wochen
0,15 mg/kg/Tag einmal täglich. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 0,3 mg/kg/Tag einmal täglich gegeben. Danach sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 0,3 mg/kg erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis liegt bei
1 - 5 mg/kg/Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt in 2 Einzeldosen eingenommen wird.

Kinder, die andere Antiepileptika oder andere Wirkstoffe erhalten, die den Metabolismus von Lamotrigin induzieren mit oder ohne Antiepileptika außer Valproat

Die Anfangsdosis von Lamotrigin beträgt in den ersten 2 Wochen
0,6 mg/kg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 1,2 mg/kg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, gegeben. Danach sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 1,2 mg/kg erhöht werden, bis der gewünschte Therapieeffekt erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis liegt bei 5 - 15 mg/kg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen.

Kinder, die Oxcarbazepin erhalten, ohne weitere Enzyminduktoren oder - inhibitoren

Die Anfangsdosis von Lamotrigin beträgt in den ersten 2 Wochen
0,3 mg/kg/Tag, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen. Anschließend werden, ebenfalls über einen Zeitraum von 2 Wochen, 0,6 mg/kg/Tag, einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen, gegeben. Danach sollte die Dosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 0,6 mg/kg erhöht werden, bis der optimale Therapieeffekt erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis liegt bei 1 - 10 mg/kg/Tag, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, die maximale Dosis beträgt 200 mg/Tag.

Tabelle 2

Empfohlenes Aufdosierungsschema von Lamotrigin für die Zusatzbehandlung bei Kindern von 2 bis 12 Jahren (Tagesgesamtdosis in mg/kg Körpergewicht/Tag)

Behandlungsschema	Woche 1 + 2	Woche 3 + 4	Erhaltungsdosis
Zusatzbehandlung mit Valproat mit oder ohne andere Anti­epileptika	0,15 mg/kg ** (einmal täglich)	0,3 mg/kg (einmal täglich)	1 - 5 mg/kg (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollte die Tagesdosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 0,3 mg/kg bis auf maximal 200 mg/Tag erhöht werden.
Zusatzbehandlung mit enzyminduzierenden Antiepileptika* mit oder ohne andere Antiepileptika (außer Valproat)	0,6 mg/kg (aufgeteilt in zwei Einzel-dosen)	1,2 mg/kg (aufgeteilt in zwei Einzel-dosen)	5 - 15 mg/kg (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollte die Tagesdosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 1,2 mg/kg bis auf maximal 400 mg/Tag erhöht werden.
Zusatzbehandlung mit Oxcarbazepin ohne weitere Enzym­induktoren oder -inhibitoren	0,3 mg/kg (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzel-dosen)	0,6 mg/kg (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzel-dosen)	1 -10 mg/kg (einmal täglich oder aufgeteilt in zwei Einzeldosen) Bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollte die Tagesdosis alle 1 bis 2 Wochen um maximal 0,6 mg/kg bis auf maximal 200 mg/Tag erhöht werden.
* z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder andere Enzyminduktoren (siehe Abschnitt 4.5)
** Hinweis: Möglicherweise kann mit den verfügbaren Stärken des Arzneimittels – abhängig vom Körpergewicht des Kindes – die empfohlene Dosis nicht gegeben werden. Andere lamotriginhaltige Arzneimittel mit einem geringeren Wirkstoffgehalt stehen für diese Kinder zur Verfügung. Falls die errechnete Dosis weniger als 1 mg Lamotrigin beträgt, sollte Lamotrigin nicht angewendet werden.

Es ist davon auszugehen, dass bei Patienten im Alter von 2 bis 6 Jahren eine Erhaltungsdosis erforderlich ist, die sich im oberen Bereich der Dosierungsempfehlung bewegt.

Besondere Patientengruppen

Kinder unter 2 Jahre

Zur Anwendung von Lamotrigin bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Änderung der empfohlenen Dosierung ist nicht erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von der bei Erwachsenen, die jünger als 65 Jahre sind.

Eingeschränkte Leberfunktion

Generell sollte die Dosierung zu Behandlungsbeginn, die Dosissteigerung und die Erhaltungsdosis bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad B) um ca. 50 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) um ca. 75 % erniedrigt werden. Die Dosissteigerung und die Erhaltungsdosis sollten der klinischen Wirksamkeit (siehe Abschnitt 5.2) angepasst werden.

In Abhängigkeit von der Dosis kann es sein, dass die empfohlene Dosissteigerung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit den verfügbaren Stärken dieses Arzneimittels nicht möglich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wenn Lamotrigin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei Patienten im Endstadium einer Nierenfunktionsstörung sollen die Lamotrigin-Anfangsdosen der Begleitmedikation angepasst werden; bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung kann bereits eine herabgesetzte Erhaltungsdosis wirksam sein (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Frauen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen

Anwendung in Kombination mit oralen hormonalen Kontrazeptiva

Es wird empfohlen, dass Patientinnen, die bereits Lamotrigin einnehmen und die mit der Verwendung oraler hormonaler Kontrazeptiva beginnen wollen, ein hormonales Kontrazeptivum zur kontinuierlichen Einnehmen verwenden.

Die folgenden Fälle müssen unterschieden werden:

Die Aufdosierung sollte entsprechend dem empfohlenen Schema erfolgen (siehe Tabelle 1).

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen in Abhängigkeit vom individuellen klinischen Ansprechen möglicherweise bis auf das 2-fache erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).

Die Plasmakonzentration von Lamotrigin sollte vor und nach dem Beginn der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bestimmt werden, um die Anfangskonzentrationen beizubehalten und falls erforderlich die Dosierung anzupassen. Die Erhöhung der Lamotrigindosis sollte gemäß den Empfehlungen zur Dosiserhöhung erfolgen.

Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen in Abhängigkeit vom individuellen klinischen Ansprechen möglicherweise bis auf 50 % erniedrigt werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).

Die Dosisanpassung muss auf Grundlage der individuellen Plasmaspiegel und/oder des klinischen Ansprechens/Auftretens von dosisabhängigen Nebenwirkungen erfolgen. Die Plasmakonzentration von Lamotrigin sollte vor und nach dem Absetzen der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bestimmt werden, um die Anfangskonzentration beizubehalten und falls erforderlich die Dosierung anzupassen. Nach dem Absetzen der Einnahme hormonaler Kontrazeptiva wird empfohlen die tägliche Dosierung von Lamotrigin um 50 – 100mg/Woche über 3 Wochen zu reduzieren.

Schwangerschaft

Siehe Abschnitt 4.6

Wiederaufnahme der Therapie

Bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, muss die Notwendigkeit einer Aufdosierung bis zur Erhaltungsdosis sorgfältig abgewogen werden, da das Risiko eines schwerwiegenden Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen schrittweisen Dosissteigerungen von Lamotrigin in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 4.4). Je länger das Absetzen von Lamotrigin zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen mehr als fünf Halbwertszeiten (siehe Abschnitt 5.2) beträgt, sollte Lamotrigin generell schrittweise gemäß dem entsprechenden Schema bis zur Erreichen der Erhaltungsdosis aufdosiert werden.

Art der Anwendung

Lamotrigin Tabletten sollen mit etwas Wasser geschluckt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Lamotrigin oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hautreaktionen

Es liegen Berichte über das Auftreten von unerwünschten Hautreaktionen vor. Diese traten im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lamotrigin auf.

Die Mehrheit der Hautausschläge ist mild und vorübergehend. Selten wurde über schwere Hautausschläge einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) und der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Erwachsenen, die an Studien zur Anwendung bei Epilepsie unter Beachtung des derzeitigen Dosierungsschemas teilnahmen, betrug die Inzidenz schwerwiegender Hautausschläge ca. 1 zu 500 Patienten. Studien lassen aber bei Kindern unter 12 Jahren auf eine höhere Inzidenz stationär zu behandelnder Hautausschläge (1/300 bis 1/100) schließen. Bei Erwachsenen und Jugendlichen beträgt die ungefähre Häufigkeit schwerwiegender Hautausschläge, die als SJS berichtet wurden, 1 zu 1000.

Bei Kindern kann das erstmalige Auftreten eines Hautausschlages fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Besonders bei Kindern, die während der ersten 8 Behandlungswochen Anzeichen eines Hautausschlages und Fieber entwickeln, sollte der Arzt die Möglichkeit einer Reaktion auf das Arzneimittel in Betracht ziehen.

Zusätzlich scheint das Gesamtrisiko eines Hautausschlages in hohem Maß in Zusammenhang zu stehen mit:

• hohen Anfangsdosen Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen schrittweisen Dosissteigerungen von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.2);

• der gleichzeitigen Einnahme von Valproat (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5).

Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sofort untersucht werden und Lamotrigin sollte sofort abgesetzt und darf nicht erneut gegeben werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht Arzneimittel-induziert.

Hautausschlag wurde auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit verschiedenen systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödemen und Veränderungen der Blut- und Leberwerte berichtet. Das Syndrom zeigt ein weites Spektrum an klinischen Schweregraden und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravasaler Gerinnung und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass frühe Manifestationen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Fieber, Lymphadenopathie) ohne Anzeichen eines Hautausschlages auftreten können. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten dieser Anzeichen oder Symptome sofort ärztlichen Rat einzuholen. Bei Auftreten der oben genannten Anzeichen oder Symptome sollte der Patient sofort untersucht werden. Lamotrigin sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann.

Absetzen von Lamotrigin

Das plötzliche Absetzen von Lamotrigin kann zu einer Anfallszunahme (Rebound-Anfällen) führen. Daher sollte Lamotrigin über einen Zeitraum von 2 Wochen stufenweise abgesetzt werden, es sei denn, dass ein plötzlicher Abbruch aus Sicherheitsgründen (z. B. Hautreaktionen) erforderlich ist.

Die Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen sollte bei jeglicher Änderung der Behandlung berücksichtigt werden (z. B. Beginn oder Absetzen weiterer Antiepileptika, siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5). Lamotrigin kann bei manchen Patienten die Anfallshäufigkeit erhöhen.

Andere Organe

In der Literatur wird berichtet, dass schwere Krampfanfälle, einschließlich des Status epilepticus, zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und zu disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) mit teils tödlichem Ausgang führen können. Ähnliche Fälle traten im Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin auf.

Anwendung in Kombination mit oralen Kontrazeptiva

Auswirkungen von hormonalen Kontrazeptiva auf die Wirksamkeit von Lamotrigin:

Die Gabe eines Kombinationspräparates mit 30mg Ethinylestradiol und 150mg Levonorgestrel führte zu einem 2-fachen Anstieg der Gesamtclearance von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.5). Eine Verringerung der Lamotriginkonzentrationen wurde mit dem Auftreten von Anfällen in Verbindung gebracht. Konsequenterweise muss die Dosierung auf bis Doppelte erhöht werden, um die maximale Wirksamkeit zu erzielen. Beim Absetzen von hormonalen Kontrazeptiva kann die Gesamtclearance von Lamotrigin um 50% erniedrigt sein. Dies wurde mit dem Auftreten von dosisabhängigen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Unter Berücksichtigung dieser Gegebenheiten müssen diese Patienten sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen, die neben der Behandlung mit Lamotrigin keine Begleitmedikation mit enzyminduzierenden Wirkstoffen hatten und hormonale Kontrazeptiva mit einer Woche wirkstofffreier Medikation (z. B. Pillen-freie Woche) einnahmen, stiegen während der wirkstofffreien Woche die Serumkonzentrationen graduell an. Dieser Anstieg ist erhöht, falls eine Dosiserhöhung in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche erfolgt (siehe Abschnitt 4.2). Orale hormonale Kontrazeptiva, die eine wirkstofffreie Woche vorsehen, werden während der Lamotrigintherapie nicht empfohlen. Während der wirkstofffreien Woche steigen die Serumkonzentrationen von Lamotrigin bis auf das Doppelte an. Nach dem Beginn der neuen wirkstoffhaltigen Sequenz sinken die Lamotriginspiegel wieder.

Derartige große Änderungen der Blutspiegel von Antiepileptika werden nicht empfohlen.

Der Beginn oder die Beendigung der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva ohne gleichzeitige Anpassung der Dosierung von Lamotrigin ist mit dem Auftreten von Anfällen oder von dosisabhängigen Nebenwirkungen verbunden. Ob die durch die wirkstofffreie Woche induzierte Erhöhung der Lamotriginserumspiegel ebenso zu diesen Nebenwirkungen führt wurde nicht untersucht. Ob der schnelle Abfall der Serumspiegel in der Woche in der die kontrazeptive Behandlung wieder gestartet wird Anfälle auslöst ist nicht bekannt.

Es wird empfohlen, dass Patientinnen, die bereits mit Lamotrigin behandelt werden, eine hormonale Kontrazeption mit einem kontinuierlichen hormonalen Kontrazeptivum beginnen (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Schwangerschaft können sich die Plasmaspiegel von Lamotrigin signifikant ändern.

Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht, obgleich diese möglicherweise in ähnlicher Weise die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflussen.

Auswirkungen von Lamotrigin auf die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Lamotrigin und einem hormonalen Kontrazeptivum (Kombination aus 30mg Ethinylestradiol und 150mg Levonorgestrel) wurde ein mäßiger Anstieg der Clearance von Levonorgestrel beobachtet und Änderungen der FSH und LH Konzentrationen könnten auftreten. Die Auswirkungen dieser Änderungen auf die hormonelle Aktivität der Eierstöcke ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.5). Eine Verringerung der kontrazeptiven Wirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Deshalb sollten Patientinnen angehalten werden jede Veränderung ihrer Menstruation (z. B. Zwischenblutungen) zu berichten.

Folsäure-Metabolismus

Da Lamotrigin die Dihydrofolsäure-Reduktase geringfügig hemmt, ist während der Langzeittherapie die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit dem Folatstoffwechsel nicht auszuschließen (siehe Abschnitt 4.5).

Auch während längerer Anwendung beim Menschen zeigte Lamotrigin keinen signifikanten Einfluss auf die Hämoglobinkonzentration, die mittelbare Größe der roten Blutkörperchen oder auf die Serumkonzentration von Folsäure oder die Konzentration in roten Blutkörperchen über 1 Jahr bzw. 5 Jahren.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenversagen sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da die Halbwertszeit von Lamotrigin bei schweren Nierenfunktionsstörungen verlängert sein kann. Eine Anreicherung des Glukuronid-Metaboliten ist ebenfalls zu erwarten.

Leberfunktionsstörung

Der Haupteliminationsweg ist der hepatische Metabolismus. Aufgrund pharmakokinetischer Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von dem Schweregrad (Child-Pugh-Klassifikation) empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden und in der Schwangerschaft sollten möglichst immer Antiepileptika als Monotherapie anwenden, da das Risiko des Auftretens von Missbildungen bei einer Kombinationstherapie von Antiepileptika erhöht sein kann.

Lactose-Intoleranz

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Lamotrigin Heunet 25 mg nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

Antiepileptika

Bei Patienten, bei denen zusätzlich zu Carbamazepin Lamotrigin eindosiert wurde, traten zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit, verschwommenes Sehen, Schwindel, Doppeltsehen, und Ataxie auf. Diese Erscheinungen gingen gewöhnlich nach einer Verminderung der Carbamazepin-Dosis zurück.

Obgleich Änderungen der Konzentrationen anderer Antiepileptika im Plasma durch Lamotrigin beschrieben werden, konnte in kontrollierten klinischen Studien kein Einfluss von Lamotrigin auf die Plasmakonzentration anderer gleichzeitig angewendeter Antiepileptika festgestellt werden. In-vitro-Untersuchungen wiesen darauf hin, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängt.

Hormonale Kontrazeptiva

Eine steady state Dosierung von 300 mg Lamotrigin hatte keinen pharmakokinetisch bedeutsamen Einfluss auf die AUC (7%-ige Abnahme) oder Ethinylestradiolkomponente (30 mg). Ein mäßiger Anstieg der Gesamtclearance oder Levonorgestrelkomponente (150 mg Levonorgestrel) wurde beobachtet, der zu einer durchschnittlich 19%-igen bzw. 12%-igen Veränderung von AUC bzw. C_maxvon Levonorgestrel führte. Die Messungen von FSH, LH und Estradiol im Serum während der Studie zeigten bei einigen Frauen einen teilweisen Verlust der Unterdrückung der hormonellen Aktivität des Eierstocks. Die Messung der Progesteronserumspiegel ergab jedoch bei keiner der 16 in den Versuch eingeschlossenen Frauen einen Hinweis auf eine Ovulation. Der Einfluss des mäßigen Anstiegs der Clearance von Levonorgestrel und die Änderungen der Serumkonzentrationen von FSH und LH auf die ovulatorische Aktivität des Eierstocks ist unklar (siehe Abschnitt 4.4). Andere Dosen als 300 mg Lamotrigin/Tag wurden nicht untersucht und es wurden keine Studien mit anderen Hormonpräparaten für Frauen durchgeführt.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin

Antiepileptika, die Wirkstoff-abbauende Enzyme induzieren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Primidon), beschleunigen die Metabolisierung von Lamotrigin und können Dosiserhöhungen notwendig machen (siehe Abschnitt 4.2). Die Halbwertszeit von Lamotrigin wird auf etwa 14 Stunden und bei Kindern unter 12 Jahren auf etwa 7 Stunden reduziert.

Valproat hemmt die Metabolisierung von Lamotrigin und erhöht die mittlere Halbwertszeit von Lamotrigin um annähernd das 2-fache (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4). Die Halbwertszeit von Lamotrigin wird auf ca. 70 Stunden und bei Kindern unter 12 Jahren auf etwa 45 – 55 Stunden erhöht.

Wirkstoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant hemmen	Wirkstoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant induzieren	Wirkstoffe, die die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren
Valproat	Carbamazepin Phenytoin Primidon Phenobarbital Rifampicin*** Ethinylestradiol/ Levonorgestrel-Kombinationen*	Lithium Bupropion Olanzapin Oxcarbazepin**

*Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatz-Therapien wurden nicht untersucht, obgleich sie möglicherweise die Pharmakokinetik von Lamotrigin in ähnlicher Weise beeinflussen.

** In einer Studie mit gesunden Erwachsenen, die pro Tag 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin erhielten, zeigte sich, dass die mittleren Werte für die C_maxund die AUC_(0-24)von Lamotrigin im Steady state im Vergleich zu Plazebo um 2 % bzw. 8 % niedriger lagen. Das 90%-Konfidenzintervall zeigte, dass die Unterschiede für die AUC_(0-24) zwischen -22 % und + 8 % und für C_maxzwischen -15 % und + 15 % lagen. Nebenwirkungen wurden unter Oxcarbazepin und Lamotrigin häufiger berichtet als unter Lamotrigin oder Oxcarbazepin in der Monotherapie. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Schläfrigkeit.

***In einer Studie mit 10 gesunden männlichen erwachsenen Probanden erhöhte Rifampicin die Clearance und senkte die Halbwertszeit von Lamotrigin.

Hormonale Kontrazeptiva

In einer Studie mit 16 weiblichen Probandinnen führte die orale Gabe eines Kombinationspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel zu einem ca. 2fachen Anstieg der Gesamtclearance von Lamotrigin, wodurch AUC und C_maxvon Lamotrigin um durchschnittlich 52 % bzw.
39 % sanken. Die Serumkonzentrationen von Lamotrigin stiegen während der wirkstofffreien Woche eines Zyklus (z. B. ”Pillen-freie Woche”) graduell an, wobei die Lamotrigin-Konzentrationen vor der nächsten Lamotrigin-Dosis am Ende der Woche ohne Wirkstoff-Einnahme durchschnittlich um ca. 2fach höher lagen als während der gleichzeitigen Einnahme (siehe Abschnitt 4.4).

Antipsychotika

Bei 20 gesunden Probanden, die 6 Tage lang 100 mg/Tag Lamotrigin und zweimal täglich 2 g Lithiumgluconat (wasserfrei) erhielten, zeigte sich keine Veränderung der Pharmakokinetik von Lithium.

Die orale Anwendung mehrerer Dosen Bupropion an 12 Probanden zeigte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Lamotrigin und führte lediglich zu einem leichten Anstieg der AUC von Lamotrigin-Glucuronid.

In-vitro-Untersuchungen zur Enzymhemmung zeigten, dass die Bildung des Hauptmetaboliten von Lamotrigin, des 2-N-Glucuronids, durch die gleichzeitige Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam nur minimal beeinflusst wird. Daten zur Bufuralol-Metabolisierung von humanen Lebermikrosomen legen nahe, dass Lamotrigin die Clearance von Wirkstoffen, die hauptsächlich über das Enzym CYP2D6 metabolisiert werden, nicht herabsetzt. Die Ergebnisse von in-vitro-Untersuchungen lassen ebenfalls darauf schließen, dass die Clearance von Lamotrigin durch Clozapin, Fluoxetin, Phenelzin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon wahrscheinlich nicht beeinflusst wird. Es wurde jedoch berichtet, dass Sertralin die Toxizität von Lamotrigin durch eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Lamotrigin steigern kann.

Folsäure

Zu Wechselwirkungen mit dem Folsäure-Metabolismus siehe Abschritt 4.4. und Abschnitt 4.6.

Bei der Anwendung von Lamotrigin über einen Zeitraum bis zu 1 Jahr wurden keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hämoglobin-Konzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens sowie der Folsäurekonzentration im Serum oder in Erythrozyten beobachtet. Gleiches gilt für die Folsäurekonzentration in den Erythrozyten nach Anwendung von Lamotrigin über einen Zeitraum bis zu
5 Jahren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte eine Beratung durch den Facharzt erfolgen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, sollte die Notwendigkeit einer antiepileptischen Therapie überdacht werden. Ein plötzliches Absetzen einer antiepileptischen Therapie kann zu Durchbruchsanfällen mit schwerwiegenden Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen und sollte möglichst vermieden werden.

Das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen ist bei Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung von ungefähr 3 % um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte.

Eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Deshalb sollte wenn möglich eine Monotherapie durchgeführt werden.

Risiko im Zusammenhang mit Lamotrigin

Anhand von Daten aus epidemiologischen Studien mit insgesamt ca. 2000 Frauen, die Lamotrigin als Monotherapie während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen nicht ausgeschlossen werden. Ein Register berichtete eine erhöhte Inzidenz von Lippen-Gaumen-Spalten. Andere Daten haben diese Beobachtung nicht bestätigt. Tierexperimentelle Studien haben Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine Lamotrigin-Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, wird die niedrigstmögliche therapeutische Dosis empfohlen.

Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolsäure-Reduktase und könnte somit durch Senkung der Folatspiegel zu einem erhöhten Risiko für eine embryo-fetale Schädigung führen. Die Einnahme von Folsäure bei einer geplanten Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft sollte in Betracht gezogen werden.

Physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft können die Lamotriginspiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es liegen Berichte über erniedrigte Lamotriginspiegel während der Schwangerschaft vor. Schwangere Frauen sollten während der Behandlung mit Lamotrigin sorgfältig überwacht werden.

Nach der Geburt könnten die Spiegel rasch ansteigen mit der Gefahr von dosisabhängigen Nebenwirkungen. Falls erforderlich, muss die Dosis angepasst werden, um die vor der Schwangerschaft gefundenen Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten. Zusätzlich müssen nach der Geburt dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden.

Stillzeit

Lamotrigin tritt in die Muttermilch über und kann im gestillten Säugling Serumkonzentrationen erreichen, die zu pharmakologischen Wirkungen führen. Deshalb sollte der Nutzen des Stillens gegen das mögliche Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen bei dem Säugling abgewogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während einer Behandlung mit Lamotrigin kann die Reaktionsfähigkeit herabgesetzt sein. Dies muss berücksichtigt werden wenn erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich ist, z. B. beim Fahren eines Kraftfahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der Nebenwirkungen verwendet:

sehr häufig: > 1/10

häufig: > 1/100, < 1/10

gelegentlich: > 1/1000, < 1/100

selten: > 1/10000, < 1/1000

sehr selten: < 1/10000, einschließlich Einzelfälle.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegent-lich	Selten	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes	Hautaus-schlag 1)			Stevens-Johnson-Syndrom	Toxische epidermale Nekrolyse
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems					Blutbildver­änderungen2)
Erkrankungen des Immunsystems					Überempfindlich­keitssyndrom
Psychiatrische Erkrankungen		Reizbarkeit	Aggressi-vität		Tics, Halluzinationen, Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf-schmerzen, Schwindel	Schläfrigkeit, Schlaflosig-keit, Tremor, Nystagmus, Ataxie			Agitiertheit, Standunsicher­heit, Bewe­gungsstörun­gen, Ver­schlimme­rung eines Par­kin­son-Syndroms, extra­pyramida­le Stö­rungen, Choreo­atheose, Anstieg der Anfalls­häufig­keit3)
Augenerkran­kungen	Doppelt-sehen, verschwom­menes Sehen			Augen­binde­hautent­zündun­gen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Gastrointes­tinale Beschwerden, Übelkeit Erbrechen, Durchfall
Leber- und Gallen­erkrankun­gen					Erhöhung der Leberwerte, Leberfunktions­störungen, Leberversagen4)
Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen					Lupus-ähnliche Reaktionen
Allgemeine Erkrankungen		Müdigkeit

1) In doppel-blinden klinischen Zusatz-Studien traten bei bis zu 10 % der Patienten, die Lamotrigin einnahmen, und bei 5 %, die Plazebo erhielten, Hautausschläge auf. Die Hautausschläge führten bei 2 % der mit Lamotrigin behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie. Diese meist fleck- und knötchenförmigen Hautausschläge treten in der Regel innerhalb der ersten acht Behandlungswochen auf und bilden sich nach Absetzen von Lamotrigin zurück (siehe Abschnitt 4.4).

Ernste Hautausschläge treten bei Kindern häufig auf (1 %) und gelegentlich bei Erwachsenen (0,3 %). Hautauschläge treten häufiger auf, wenn Lamotrigin zusammen mit anderen Antiepileptika angewendet wird.
Selten wurde vom Auftreten schwerwiegender, potentiell lebensbedroh­licher Hautausschläge, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms sowie der toxischen epidermalen Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet.

Auch wenn diese Symptome bei den meisten Patienten nach Absetzen von Lamotrigin zurückgehen, bleiben bei einigen Patienten irreversible Vernarbungen zurück. Fälle mit tödlichem Ausgang traten selten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Das Gesamtrisiko eines Hautausschlages scheint in hohem Maß in Zusammenhang zu stehen mit:

- hohen Anfangsdosen von Lamotrigin und einem Überschreiten der empfohlenen schrittweisen Dosissteigerungen von Lamotrigin (siehe Abschnitt 4.2)

- der gleichzeitigen Einnahme von Valproat (siehe Abschnitt 4.2) Hautausschläge wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms mit verschiedenen systemischen Symptomen (Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut- und Leberwerte, disseminierte intravasaler Gerinnung [DIC], Multiorganversagen, siehe Abschnitt 4.4) beobachtet.

2) Blutbildveränderungen (einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose) können sowohl in Verbindung mit einem Überempfindlichkeitssyndrom als auch allein auftreten.

4) Leberfunktionsstörungen treten für gewöhnlich in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf, aber in Einzelfällen wurde auch über Fälle ohne offensichtliche Anzeichen von Überempfindlichkeit berichtet.

Zu möglichen Auswirkungen von Lamotrigin auf Wachstum, Entwicklung und kognitive Fähigkeiten von Kindern liegen nur unzureichende Daten vor.

4.9 Überdosierung

Symptome

Fälle von akuter Überdosierung mit 10- bis 20facher Überschreitung der maximalen therapeutischen Dosis wurden berichtet. Überdosierung führte zu Symptomen wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinsstörungen und Koma. Veränderungen des EKGs (leichte Verbreiterung des QRS-Komplexes und Ausdehnung des PR-Intervalls) können auftreten.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient ins Krankenhaus eingewiesen und einer geeigneten unterstützenden Therapie unterzogen werden. Bei Verdacht auf eine Intoxikation sollte eine Magenspülung und eine Behandlung mit Aktivkohle durchgeführt werden, wenn diese angezeigt sind. Es gibt keine Erfahrung zur Hämodialyse als Behandlungsmethode einer Überdosierung. Bei 6 Patienten mit Nierenversagen, die über 4 Stunden dialysiert wurden, wurden 20 % des im Körper vorhandenen Lamotrigins entfernt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika

ATC-Code: N03A X09.

Wirkmechanismus:

Die Ergebnisse pharmakodynamischer Untersuchungen lassen vermuten, dass Lamotrigin die spannungsabhängigen Natrium-Kanäle hemmt. An kultivierten Neuronen bewirkt es einen spannungsabhängigen Block von andauernden repetitiven Entladungen und hemmt sowohl die pathologische Freisetzung von Glutamat (Aminosäure, der eine Schlüsselrolle bei der Auslösung von epileptischen Anfällen zukommt) als auch glutamatevozierte Salven von Aktionspotentialen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lamotrigin wird schnell und vollständig aus dem Darm mit einem vernachlässigbaren First-pass-Effekt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel treten ca. 2 - 3 Stunden nach oraler Anwendung auf. Die interindividuellen Spitzenkonzentrationen im steady stateschwanken beträchtlich. Nach Mahlzeiten wird der maximale Plasmaspiegel geringfügig später erreicht, das Ausmaß der Resorption bleibt jedoch unverändert. Die Pharmakokinetik verläuft bis zu Dosen von 450 mg, der höchsten untersuchten Einzeldosis, linear.

Verteilung

55 % des Lamotrigins ist an Plasmaproteine gebunden. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung zu Toxizität führen kann. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 0,9 bis 1,2 l/kg.

Metabolismus

Lamotrigin induziert dosisabhängig seinen eigenen Metabolismus in mäßigem Ausmaß. Dies führt zu einer 25 %igen Abnahme der Halbwertszeit unter steady stateBedingungen bei einer Gabe von 150 mg Lamotrigin zweimal täglich. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Lamotrigin die Pharmakokinetik von anderen Antiepileptika beeinflusst und die Daten lassen darauf schließen, dass Wechselwirkungen zwischen Lamotrigin und Wirkstoffen, die über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich sind. Der Metabolismus von Lamotrigin erfolgt durch UDP-Glucuronyltransferasen. Der Hauptmetabolit im Urin ist das 2-N-Glukuronid, entsprechend 65 % der Dosis.

Elimination

Clearance und Halbwertszeit sind dosisunabhängig. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei gesunden Erwachsenen im Bereich 24 – 35 Stunden. Die mittlere Clearance im steady statebeträgt bei gesunden Probanden 39 ± 14 ml/min. Die Clearance erfolgt hauptsächlich durch Metabolisierung und anschließende Ausscheidung der Glukuronide im Urin. Weniger als 10 % werden unverändert in den Urin ausgeschieden und etwa
2 % werden über die Fäzes ausgeschieden.

In einer Studie mit Patienten mit Gilbert-Syndrom (Glucuronyltransferase-Defizit) war die mittlere scheinbare Clearance im Vergleich zur Kontrollgruppe um 32 % reduziert, jedoch lagen die Werte in dem Bereich, der für die Allgemeinbevölkerung ermittelt wurde.

Die Halbwertszeit von Lamotrigin wird nachhaltig von der Begleitmedikation beeinflusst. Bei Komedikation mit Enzyminduktoren, wie Carbamazepin und Phenytoin, sinkt die mittlere Halbwertszeit auf etwa 14 Stunden, wohingegen bei alleiniger Komedikation mit Valproat ein Anstieg der mittleren Halbwertszeit auf ca. 70 Stunden zu verzeichnen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Die Clearance ist bezogen auf das Körpergewicht bei Kindern höher als bei Erwachsenen, wobei die Werte bei Kindern unter 5 Jahren am höchsten sind. Die Halbwertszeit ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen und beträgt bei gleichzeitiger Gabe von Enzyminduktoren wie z. B. Carbamazepin oder Phenytoin ca. 7 Stunden und steigt auf 45 – 50 Stunden, wenn gleichzeitig Valproat als einzige Begleitmedikation gegeben wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Eine populationspharmakokinetische Analyse von jungen und älteren Epilepsie-Patienten, die in den selben klinischen Studien eingeschlossen waren, zeigte, dass sich die Clearance von Lamotrigin nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß veränderte. Nach Einzeldosen nahm die scheinbare Clearance bei Patienten im Alter von 20 Jahren (von 35 ml/min) und 70 Jahren (auf 31 ml/min) um 12 % ab. Nach 48 Behandlungswochen betrug der Unterschied 10 %: von 41 ml/min bei der jüngeren Patientengruppe auf 37 ml/min bei der älteren Patientengruppe. Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei
12 gesunden älteren Probanden mit Einzeldosen von 150 mg untersucht. Die mittlere Clearance liegt bei den Älteren (0,39 ml/min/kg) im Bereich der mittleren Clearance-Werte (0,31 bis 0,65 ml/min/kg), die in 9 Studien an jüngeren Patienten nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg erhalten wurden.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine Erfahrungen mit der Behandlung mit Lamotrigin bei Patienten mit Nierenversagen vor. Pharmakokinetische Studien mit Einzeldosen bei Patienten mit Nierenversagen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst wird, dass aber die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten aufgrund der reduzierten renalen Clearance um fast das 8fache ansteigt.

Leberfunktionsstörung

Es wurde eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie mit 24 Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfunktionsstörung und 12 gesunden Probanden als Kontrollgruppe durchgeführt. Die mediane scheinbare Clearance von Lamotrigin betrug 0,31, 0,24 bzw. 0,10 ml/min bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung von Grad A, B bzw. C (Child-Pugh-Klassifizierung) im Vergleich zu 0,34 ml/min in der gesunden Kontrollgruppe. Halbwertszeiten: 36,

60 oder 110 Stunden gegenüber 32 Stunden bei der Kontrollgruppe. Generell sollte die Dosierung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen von Grad B oder C erniedrigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Nagern und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen, aber ein vermindertes Körpergewicht von Feten und eine verzögerte skelettale Ossifikation bei einer Exposition beobachtet, die unterhalb der nahe bei der zu erwartenden klinischen Exposition lag. Da aufgrund der Maternaltoxizität keine höheren Dosen an Tieren getestet werden konnten, wurde das teratogene Potential von Lamotrigin oberhalb der klinischen Exposition nicht beschrieben.

Bei Ratten wurde eine erhöhte fetale und postnatale Mortalität beobachtet, wenn Lamotrigin zu einem späteren Zeitpunkt der Gestation (Tag 15 – 20) verabreicht wurde. Diese Effekte wurden bei der zu erwartenden klinischen Exposition beobachtet.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität durch Lamotrigin. Lamotrigin senkte bei Ratten die fetalen Folatspiegel. Folatmangel wird beim Tier wie beim Menschen mit einem erhöhten Risiko kongenitaler Fehlbildungen in Zusammenhang gebracht.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Povidon K30 (E1201)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b)

Talkum (E553b)

hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10, 28, 30, 50, 56, 90, 100 Tabletten in Aluminium/PVC-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der zulassung

Torrent Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Tel.: 0911 4302 970

Fax: 0911 4302 971

Email: mail@torrentpharma.de

8. Zulassungsnummer

64225.00.00

9. Datum der erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

29/03/2006

10. Stand der Information

04/2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.